不稳定性心绞痛炎性细胞因子水平与冠状动脉狭窄的对比分析
作者：张嘉莹 张菲斐 黄克钧 王现青 沈玉祥 翟亚萍 商保军
单位：张嘉莹 张菲斐 黄克钧 王现青 沈玉祥(450003 河南省郑州市，河南省人民医院 心内科)；翟亚萍 商保军(血液病研究所)
关键词：不稳定性心绞痛；炎症；受体，白细胞介素6；α颗粒膜蛋白-140
中国循环杂志000208 摘要
目的：探讨炎症及冠状动脉狭窄在不稳定性心绞痛(UA)发生发展中的作用以及二者的相互关系。
方法：用酶联免疫双抗体夹心(ELISA)法测定20例UA患者(UA组)，22例稳定性劳累型心绞痛(SA)患者(SA组)，以及25例正常人(正常对照组)的血浆可溶性白细胞介素-6受体(sIL-6R)和血小板α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)水平。同时对UA及SA患者行冠状动脉造影，按积分法评定其冠状动脉狭窄程度，对结果进行统计学分析。
, http://www.100md.com
结果：①UA组患者血浆sIL-6R及GMP-140水平显著高于SA组(P<0.05)及正常对照组(P<0.001)，而后两组间差异不显著(P>0.05)。②SA组患者冠状动脉狭窄程度较UA组严重，差异具有显著性(P<0.05)。③UA组患者sIL-6R、GMP-140水平与其冠状动脉狭窄程度间无相关性。
结论：结果显示UA患者体内存在着炎性反应，可能与其冠状动脉病变的不稳定有关；在判断预后方面，炎性细胞因子水平的变化较之冠状动脉狭窄可能更为重要。
中图分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1000-614(2000)02-081-2
Comparison and Analysis of Inflammatory Cytokines and Coronary Stenosis
, 百拇医药
in Patients with Unstable Angina
Zhang Jiaying,Zhang Feifei,Zhai Yaping,et al.
Department of Cardiology,Henan Provincial People's Hospital,Zhengzhou(450003),Henan
Abstract
Objective:To explore the role of inflammation and coronary stenosis in the development of unstable angina(UA).
Methods:Plasma levels of soluble interleukin-6 receptor (sIL-6R) and P-selection were determined in 20 patients with UA and 22 patients with stable angina (SA) using enzyme liked immunosorbent assay.Data were compared with 25 normal controls.Coronary angiography was performed in all patients with UA and SA,and the severity of coronary stenosis was evaluated by a quantitative method.
, 百拇医药
Results:①Plasma levels of sIL-6R and P-selection are significantly higher in patients with UA than those in patients with SA(p<0.05) and normal controls (p<0.001),but no difference between the latter two groups(p>0.05).②Severe coronary stenosis occurred more common in patients with SA than those with UA(p<0.05).③There is no correlation between plasma levels of inflammatory cytokines and severity of coronary stenosis.
Conclusion:The results demonstrate that inflammation may play an important role in the pathogenesis of unstable angina,and the level of inflam-matory cytokines may have a higher prognostic value than the severity of coronary stenosis.
, 百拇医药
Key words Unstable angina;Inflammation;Receptors,Interleukin-6;α-grannle membrane protein 140
(Chinese Circulation Journal,2000,15:81.)
冠状动脉内的不稳定斑块破裂、继发血栓形成是引起急性冠状动脉综合征(不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、猝死)的主要原因。近年来有关斑块不稳定的发生机制和预防措施的研究日益受到重视。大量证据表明，炎性反应是引起斑块不稳定的主要因素，而单核/巨噬细胞的功能状况又在此过程中起着关键作用[1]。本文通过对某些炎性细胞因子的检测，并结合冠状动脉造影结果进行分析，旨在探讨炎性反应及冠状动脉狭窄程度在急性冠状动脉综合征发生发展中的作用以及二者的相互关系。
1 对象与方法
, http://www.100md.com
病例选择 病例源于1998年7月～1999年5月间，20例不稳定性心绞痛(UA)及22例稳定性劳累型心绞痛(SA)患者均为我院住院患者。①UA组：男17例，女3例，共20例，年龄56.2±10.3岁。诊断依据为：休息或睡眠状态下出现发作性胸痛，并伴有心电图至少相邻两个导联缺血型ST-T改变。胸痛时间≤30分，且疼痛缓解后心电图恢复至发作前状态。②SA组：男18例，女4例，共22例，年龄57.7±9.7岁。均有典型的活动诱发心绞痛，经休息可缓解。UA组除血脂水平略高外，两组间在年龄、性别、体重指数、高血压分期、抽烟比例及血糖水平等参数间无显著差异。两组患者的共同排除条件为：严重心功能不全、4周以内的急性心肌梗塞、恶性肿瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病。③正常对照组：男18例，女7例，共25例，年龄54.3±11.0岁，为门诊健康体检者，经检查均无高血压、糖尿病、高血脂及心、肝、肾疾病。
标本采集及检测方法 ①取血时间：UA组患者于心绞痛反复发作24小时内取血，SA组在运动诱发心绞痛终止后30分内取血，正常对照组为清晨空腹取血。②检测方法：顺利静脉取血5 ml，缓慢注入加有1/10体积的2%依地酸二钠(EDTA 2Na)的抗凝塑料试管中，小心混匀。采血后60分内离心(4℃，3 000 r/min,15分)，分离上层乏血小板血浆，置于-20℃冰箱于4周内测定。可溶性白细胞介素-6受体(sIL-6R)试剂盒购于法国国际免疫技术公司(Immunotech,French)，α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)试剂盒由福建太阳生物技术公司提供。
, http://www.100md.com
冠状动脉造影 采用Judkins法，造影结果由心脏介入医师阅读分析。冠状动脉狭窄程度采用累积计分法：4支血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)中每支每处病变均予以计分。狭窄程度<50%计1分、50%～74%计2分、75%～90%计3分、>90%计4分。以总积分≤2分为轻度，3～4分为中度，>4分为重度。
统计学分析 数据均为
±s表示，采用t检验、方差分析、q检验及直线相关分析，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有显著意义。
2 结果
UA组患者血浆sIL-6R及GMP-140水平显著高于SA组(P<0.05)和正常对照组(P<0.001)，而后两组间差异不显著(P>0.05，附表)。
, 百拇医药 附表 不稳定性心绞痛组、稳定性劳累型心绞痛组及
正常对照组血浆可溶性白细胞介素-6受体，血小板α-颗粒膜蛋白测值结果(ng/ml,±s) 组别
例数
可溶性白细胞
介素-6受体
血小板α-颗粒
膜蛋白
不稳定性心绞痛组
20
97.37
, http://www.100md.com
±42.05
19.81
±5.09
稳定性劳累型心绞痛组
22
71.75
±31.20*
15.28
±4.29**
正常对照组
25
55.08
, http://www.100md.com
±30.05***
13.04
±3.76***
注：与不稳定性心绞痛组比较*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
冠状动脉造影结果 冠状动脉狭窄程度积分UA组为3.7±1.8，SA组为5.6±2.4，差异具有显著性(P<0.05)。轻～中度病变在UA组中所占比例为45.0%，而在SA组中为9.1%(P＝0.02)。结果显示UA组患者冠状动脉狭窄多呈轻～中度，而SA组多呈重度且较弥漫。
对UA组患者血浆sIL-6R和GMP-140水平测值与其冠状动脉狭窄程度积分进行直线相关分析，相关系数(r)分别为-0.386和0.115，P均>0.05，结果显示无相关性。
, 百拇医药
3 讨论
白细胞介素-6(IL-6)主要源自活化的单核/巨噬细胞，可促使肝脏产生急性期反应蛋白(C-反应蛋白、纤维蛋白原等)，但IL-6只有与sIL-6R结合后才能完整发挥上述功能[2]，而sIL-6R也主要由活化的巨噬细胞产生[3]。因此，血浆sIL-6R水平升高可视为巨噬细胞功能亢进的标志之一。
本研究结果显示，UA患者血浆sIL-6R水平显著高于SA患者和正常人，表明其体内存在着由单核/巨噬细胞介导的炎性反应，可能预示其冠状动脉病变的不稳定，因而有较高的发生急性心肌梗塞的危险性。
GMP-140主要位于血小板α-颗粒膜上和内皮细胞的Weibel-Palade小体中[4]，当血小板活化及内皮细胞受损伤刺激时血浆GMP-140升高。已证明GMP-140可介导血小板、内皮细胞与中性粒细胞及单核细胞间的粘附和相互激活[5]，在炎症及血栓形成过程中均发挥作用。因此，本研究所显示的UA患者血浆GMP-140水平显著升高，不仅表明血小板活化和内皮损伤与UA的发生发展有关，也从另一角度证明其体内存在着炎性反应。
, 百拇医药
本文结果还显示，UA患者冠状动脉狭窄程度低于SA患者，而且其血浆sIL-6R和GMP-140水平与冠状动脉狭窄程度积分间无相关性，表明其心绞痛发作与炎性反应引起斑块表面溃疡或破裂、继发血栓形成；以及活化的血小板、内皮细胞释放缩血管物质增多密切相关。相反，SA患者冠状动脉狭窄多呈中～重度且较弥漫，但其血浆sIL-6R、GMP-140水平与正常人相比差异不显著，说明其心绞痛发作主要是稳定斑块引起冠状动脉腔长期慢性狭窄所致，而在此过程中有可能建立充分的侧支循环。
总之，UA患者血浆sIL-6R、GMP-140水平升高表示其体内存在炎性反应，可能与斑块的不稳定有关。测定某些炎性标识物有助于UA病情及预后的判定。但外周血中测定的炎性标识物是否具有一定的局限性都是值得进一步探讨的问题。
作者简介：张嘉莹(1955-)女,副主任医师 学士 主要从事心血管临床及实验室 工作
参考文献
, 百拇医药
1，Möreno PR,Falk E,Palacios IF,et al.Macrophage infiltration in acute coronary syndromes:Implications for plaque rupture.Circulation,1994,90:775—778.
2，Mackiewicz A,Schooltink H,Heinrich PC,et al.Complex of soluble human IL-6-receptor/IL-6 up-regulates expression of acute-phase proteins.J Immunol,1992,149:2021—2027.
3，Rose-John S,Ehlers M,Grotzfinger J,et al.The soluble interleukin-6 receptor.Ann N Y Acad Sci,1995,762:207—221.
, http://www.100md.com
4，Hatlori R,Hamilton KK,Fugata RD,et al.Stimulated secretion of endothelial von willebran factor is accompanied by rapid redistribution to the cell surface of the intracellular granule membrane protein GMP-140.J Biol Chem,1989,264:7768—7771.
5，Furie B,Furie BC.The molecular basis of platelet and endothelial cell interaction with neutrophils and monocytes:role of P-selection and the P-selection ligand.Thromb Haemost,1995,74:224—227.
收稿：1999-09-10
修回：1999-12-21, 百拇医药
单位：张嘉莹 张菲斐 黄克钧 王现青 沈玉祥(450003 河南省郑州市，河南省人民医院 心内科)；翟亚萍 商保军(血液病研究所)
关键词：不稳定性心绞痛；炎症；受体，白细胞介素6；α颗粒膜蛋白-140
中国循环杂志000208 摘要
目的：探讨炎症及冠状动脉狭窄在不稳定性心绞痛(UA)发生发展中的作用以及二者的相互关系。
方法：用酶联免疫双抗体夹心(ELISA)法测定20例UA患者(UA组)，22例稳定性劳累型心绞痛(SA)患者(SA组)，以及25例正常人(正常对照组)的血浆可溶性白细胞介素-6受体(sIL-6R)和血小板α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)水平。同时对UA及SA患者行冠状动脉造影，按积分法评定其冠状动脉狭窄程度，对结果进行统计学分析。
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结果：①UA组患者血浆sIL-6R及GMP-140水平显著高于SA组(P<0.05)及正常对照组(P<0.001)，而后两组间差异不显著(P>0.05)。②SA组患者冠状动脉狭窄程度较UA组严重，差异具有显著性(P<0.05)。③UA组患者sIL-6R、GMP-140水平与其冠状动脉狭窄程度间无相关性。
结论：结果显示UA患者体内存在着炎性反应，可能与其冠状动脉病变的不稳定有关；在判断预后方面，炎性细胞因子水平的变化较之冠状动脉狭窄可能更为重要。
中图分类号：R541.4 文献标识码：A
文章编号：1000-614(2000)02-081-2
Comparison and Analysis of Inflammatory Cytokines and Coronary Stenosis
, 百拇医药
in Patients with Unstable Angina
Zhang Jiaying,Zhang Feifei,Zhai Yaping,et al.
Department of Cardiology,Henan Provincial People's Hospital,Zhengzhou(450003),Henan
Abstract
Objective:To explore the role of inflammation and coronary stenosis in the development of unstable angina(UA).
Methods:Plasma levels of soluble interleukin-6 receptor (sIL-6R) and P-selection were determined in 20 patients with UA and 22 patients with stable angina (SA) using enzyme liked immunosorbent assay.Data were compared with 25 normal controls.Coronary angiography was performed in all patients with UA and SA,and the severity of coronary stenosis was evaluated by a quantitative method.
, 百拇医药
Results:①Plasma levels of sIL-6R and P-selection are significantly higher in patients with UA than those in patients with SA(p<0.05) and normal controls (p<0.001),but no difference between the latter two groups(p>0.05).②Severe coronary stenosis occurred more common in patients with SA than those with UA(p<0.05).③There is no correlation between plasma levels of inflammatory cytokines and severity of coronary stenosis.
Conclusion:The results demonstrate that inflammation may play an important role in the pathogenesis of unstable angina,and the level of inflam-matory cytokines may have a higher prognostic value than the severity of coronary stenosis.
, 百拇医药
Key words Unstable angina;Inflammation;Receptors,Interleukin-6;α-grannle membrane protein 140
(Chinese Circulation Journal,2000,15:81.)
冠状动脉内的不稳定斑块破裂、继发血栓形成是引起急性冠状动脉综合征(不稳定性心绞痛、急性心肌梗塞、猝死)的主要原因。近年来有关斑块不稳定的发生机制和预防措施的研究日益受到重视。大量证据表明，炎性反应是引起斑块不稳定的主要因素，而单核/巨噬细胞的功能状况又在此过程中起着关键作用[1]。本文通过对某些炎性细胞因子的检测，并结合冠状动脉造影结果进行分析，旨在探讨炎性反应及冠状动脉狭窄程度在急性冠状动脉综合征发生发展中的作用以及二者的相互关系。
1 对象与方法
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病例选择 病例源于1998年7月～1999年5月间，20例不稳定性心绞痛(UA)及22例稳定性劳累型心绞痛(SA)患者均为我院住院患者。①UA组：男17例，女3例，共20例，年龄56.2±10.3岁。诊断依据为：休息或睡眠状态下出现发作性胸痛，并伴有心电图至少相邻两个导联缺血型ST-T改变。胸痛时间≤30分，且疼痛缓解后心电图恢复至发作前状态。②SA组：男18例，女4例，共22例，年龄57.7±9.7岁。均有典型的活动诱发心绞痛，经休息可缓解。UA组除血脂水平略高外，两组间在年龄、性别、体重指数、高血压分期、抽烟比例及血糖水平等参数间无显著差异。两组患者的共同排除条件为：严重心功能不全、4周以内的急性心肌梗塞、恶性肿瘤、急慢性感染、自身免疫性疾病。③正常对照组：男18例，女7例，共25例，年龄54.3±11.0岁，为门诊健康体检者，经检查均无高血压、糖尿病、高血脂及心、肝、肾疾病。
标本采集及检测方法 ①取血时间：UA组患者于心绞痛反复发作24小时内取血，SA组在运动诱发心绞痛终止后30分内取血，正常对照组为清晨空腹取血。②检测方法：顺利静脉取血5 ml，缓慢注入加有1/10体积的2%依地酸二钠(EDTA 2Na)的抗凝塑料试管中，小心混匀。采血后60分内离心(4℃，3 000 r/min,15分)，分离上层乏血小板血浆，置于-20℃冰箱于4周内测定。可溶性白细胞介素-6受体(sIL-6R)试剂盒购于法国国际免疫技术公司(Immunotech,French)，α颗粒膜蛋白-140(GMP-140)试剂盒由福建太阳生物技术公司提供。
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冠状动脉造影 采用Judkins法，造影结果由心脏介入医师阅读分析。冠状动脉狭窄程度采用累积计分法：4支血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠状动脉)中每支每处病变均予以计分。狭窄程度<50%计1分、50%～74%计2分、75%～90%计3分、>90%计4分。以总积分≤2分为轻度，3～4分为中度，>4分为重度。
统计学分析 数据均为
±s表示，采用t检验、方差分析、q检验及直线相关分析，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有显著意义。2 结果
UA组患者血浆sIL-6R及GMP-140水平显著高于SA组(P<0.05)和正常对照组(P<0.001)，而后两组间差异不显著(P>0.05，附表)。
, 百拇医药 附表 不稳定性心绞痛组、稳定性劳累型心绞痛组及
正常对照组血浆可溶性白细胞介素-6受体，血小板α-颗粒膜蛋白测值结果(ng/ml,
±s) 组别例数
可溶性白细胞
介素-6受体
血小板α-颗粒
膜蛋白
不稳定性心绞痛组
20
97.37
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±42.05
19.81
±5.09
稳定性劳累型心绞痛组
22
71.75
±31.20*
15.28
±4.29**
正常对照组
25
55.08
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±30.05***
13.04
±3.76***
注：与不稳定性心绞痛组比较*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001
冠状动脉造影结果 冠状动脉狭窄程度积分UA组为3.7±1.8，SA组为5.6±2.4，差异具有显著性(P<0.05)。轻～中度病变在UA组中所占比例为45.0%，而在SA组中为9.1%(P＝0.02)。结果显示UA组患者冠状动脉狭窄多呈轻～中度，而SA组多呈重度且较弥漫。
对UA组患者血浆sIL-6R和GMP-140水平测值与其冠状动脉狭窄程度积分进行直线相关分析，相关系数(r)分别为-0.386和0.115，P均>0.05，结果显示无相关性。
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3 讨论
白细胞介素-6(IL-6)主要源自活化的单核/巨噬细胞，可促使肝脏产生急性期反应蛋白(C-反应蛋白、纤维蛋白原等)，但IL-6只有与sIL-6R结合后才能完整发挥上述功能[2]，而sIL-6R也主要由活化的巨噬细胞产生[3]。因此，血浆sIL-6R水平升高可视为巨噬细胞功能亢进的标志之一。
本研究结果显示，UA患者血浆sIL-6R水平显著高于SA患者和正常人，表明其体内存在着由单核/巨噬细胞介导的炎性反应，可能预示其冠状动脉病变的不稳定，因而有较高的发生急性心肌梗塞的危险性。
GMP-140主要位于血小板α-颗粒膜上和内皮细胞的Weibel-Palade小体中[4]，当血小板活化及内皮细胞受损伤刺激时血浆GMP-140升高。已证明GMP-140可介导血小板、内皮细胞与中性粒细胞及单核细胞间的粘附和相互激活[5]，在炎症及血栓形成过程中均发挥作用。因此，本研究所显示的UA患者血浆GMP-140水平显著升高，不仅表明血小板活化和内皮损伤与UA的发生发展有关，也从另一角度证明其体内存在着炎性反应。
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本文结果还显示，UA患者冠状动脉狭窄程度低于SA患者，而且其血浆sIL-6R和GMP-140水平与冠状动脉狭窄程度积分间无相关性，表明其心绞痛发作与炎性反应引起斑块表面溃疡或破裂、继发血栓形成；以及活化的血小板、内皮细胞释放缩血管物质增多密切相关。相反，SA患者冠状动脉狭窄多呈中～重度且较弥漫，但其血浆sIL-6R、GMP-140水平与正常人相比差异不显著，说明其心绞痛发作主要是稳定斑块引起冠状动脉腔长期慢性狭窄所致，而在此过程中有可能建立充分的侧支循环。
总之，UA患者血浆sIL-6R、GMP-140水平升高表示其体内存在炎性反应，可能与斑块的不稳定有关。测定某些炎性标识物有助于UA病情及预后的判定。但外周血中测定的炎性标识物是否具有一定的局限性都是值得进一步探讨的问题。
作者简介：张嘉莹(1955-)女,副主任医师 学士 主要从事心血管临床及实验室 工作
参考文献
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1，Möreno PR,Falk E,Palacios IF,et al.Macrophage infiltration in acute coronary syndromes:Implications for plaque rupture.Circulation,1994,90:775—778.
2，Mackiewicz A,Schooltink H,Heinrich PC,et al.Complex of soluble human IL-6-receptor/IL-6 up-regulates expression of acute-phase proteins.J Immunol,1992,149:2021—2027.
3，Rose-John S,Ehlers M,Grotzfinger J,et al.The soluble interleukin-6 receptor.Ann N Y Acad Sci,1995,762:207—221.
, http://www.100md.com
4，Hatlori R,Hamilton KK,Fugata RD,et al.Stimulated secretion of endothelial von willebran factor is accompanied by rapid redistribution to the cell surface of the intracellular granule membrane protein GMP-140.J Biol Chem,1989,264:7768—7771.
5，Furie B,Furie BC.The molecular basis of platelet and endothelial cell interaction with neutrophils and monocytes:role of P-selection and the P-selection ligand.Thromb Haemost,1995,74:224—227.
收稿：1999-09-10
修回：1999-12-21, 百拇医药