苯妥英钠的治疗药物监测
作者：杨 凌 胡敏燕 陈志良
单位：第一军医大学南方医院药学部，广州，510515
关键词：苯妥英钠；治疗药物监测
第一军医大学学报990219摘要：本文探讨了苯妥英钠血药浓度监测过程中的干扰因素，以及不同制剂、合并用药等对浓度的影响，浓度与疗效、不良反应间的关系等。
中图法分类号：R971
我国于70年代后期开始从事治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)，目前已进入深化和推广阶段。由于苯妥英钠的非线性药代动力学特点，加之治疗窗狭窄(10~20 mg/L)，个体差异大，为了提高临床用药的安全性和有效性，苯妥英钠被列入常规治疗药物监测项目。现将我院采用荧光偏振免疫法(Fluorescence polarization immunoassay，TDx)监测苯妥英钠血药浓度多年来的经验总结如下。
, http://www.100md.com
1 标本收集时间
苯妥英钠的生物半衰期(t 1/2)为25 h，对于长期服药的病人，血药浓度已达稳态，可在下一次服药前抽血，作为谷浓度值进行监测，但对始服药或调整剂量的患者一般5~7 d后再抽血，以使血药浓度达稳态；在紧急条件或特殊情况下，也可以采用非稳态浓度的标本，利用Baysian反馈法和Beal提出的非稳态下苯妥英钠浓度计算法进行浓度预测和剂量设计[1]。
2 药物干扰监测
采用荧光偏振免疫法测定苯妥英钠血药浓度,具有快速、准确、精密度高的特点，最低检测限为0.5 mg/L，但有些药物会干扰其测定，使监测失败。如苯妥英钠的前体药物fosphenytoin，由于化学结构与苯妥英钠十分相似，会使测定浓度异常增高，因此应在静脉滴注fosphenytoin 2 h后或肌肉注射4 h后再进行监测[2]。
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3 监测游离浓度
苯妥英钠与血浆蛋白结合率高达90%。一般情况下，血浆总浓度与游离浓度间有良好的相关性，但对于特殊的病人，如老年人、新生儿、娠妊期、严重烧伤、肝硬化、肾病时，血浆白蛋白低，苯妥英钠的蛋白结合率下降，游离浓度增加，血浆浓度与游离浓度间的关系不复存在。此时，需监测血浆中的游离浓度。国内外均有资料表明唾液作为监测游离血药浓度的标本，具有无痛、简易、成本低廉的特点，可被采用的[3~5]。
4 不同制剂对血药浓度的影响
我们通过苯妥英钠片剂体外溶出度实验研究发现，不同厂家生产的苯妥英钠片剂的溶出速率及溶出程度均有较大差异，往往导致患者在换药期间血药浓度波动较大，如浓度降低、症状不能控制，或出现头疼、共济失调、肌肉震颤、精神症状等中毒反应，需重新调整剂量。因此，我们建议患者在医生和药师指导下，坚持服用同一厂家的制剂。
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5 合并用药对血药浓度的影响
苯妥英钠主要通过肝脏代谢，因此影响细胞色素P450酶(CYP450)及尿嘧啶糖苷二磷酸转移酶(UGT)的药物均能影响其代谢。我们发现苯妥英钠与丙戊酸合用时，两者血药浓度均降低；与卡马西平联用时，苯妥英钠出现假稳态浓度，即浓度可以降低、不变或升高，与文献报道基本一致[6]。因此联合用药应增加监测次数，以防剂量不足或中毒。
6 浓度与疗效、不良反应间的关系
一般认为苯妥英钠血药浓度在10～20 mg/L疗效佳、毒性小，但由于年龄、食物、肝肾功能、遗传因素、乃至烟、酒、患者面临的环境因素(如化学气体)等均会使药物在体内的药代动力学(pharmacokinetics，PK)或药物效应(pharmaco-dynamics，PD)发生改变，从而使苯妥英钠的血药浓度产生波动，因此不可一概而论。据我院97例监测资料表明，血药浓度为3～10 mg/L的61 例患者中，无效32例(52.5%)，有效29例(47.5%)，无中毒病例；血药浓度为10～20 mg/L的21例患者中， 9例(42.8%)无效，11例(52.4%)疗效佳，1例出现中毒症状(4.8%)；而血药浓度20～30 mg/L的6例患者中，2例(33.3%)有效，4例(66.7%)中毒；>30 mg/L的9例中，有效1例，(11.1%)，中毒8例(88.9%)；可见随着浓度增高，不良反应发生率明显增加，我们本着结合临床、疗效佳、毒性小的原则为病人调整剂量，对于几例浓度高于25 mg/L，但未见明显副反应的患者，我们也通过计算找出最小有效剂量，以防长期用药不良反应增加，而对于浓度为3～10 mg/L但疗效较好的患者可不必再增加剂量。
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7 扩大监测范围
目前，我们除监测癫痫病人苯妥英钠的血药浓度外，还准备开展早产新生儿及妊娠期苯妥英钠在体内的药代动力学研究，以及探寻孕妇的血药浓度对后代的神经系统、智力等方面的影响，以获得更多的群体药代动力学参数，掌握特殊人群的药代动力学特点，提供安全、有效的给药方案，更好地实现个体化合理用药。
参考文献
1卢建丰,周永刚,杨友春等. 应用Baysian反馈法预测非稳态下苯妥英钠浓度. 中国医院药学杂志,1995,30(12):738
2 Kugler AR, Annesley TM, Nordblom GD et al. Cross-reactivity of fosphenytoin in two human plasma phenytoin immunoassay.Clin Chem, 1998, 44 (7): 1474
, 百拇医药
3 汪逸平,蒋永培,李 敏等.癫痫患者血清、血清超滤液、唾液、脑脊液中苯妥英钠浓度的相关性和动力学研究. 中国医院药学杂志, 1993,13(1):5
4曹国颖,孙春华,傅得兴等. 癫痫患者血清和血清超滤液及唾液中苯妥英钠和卡马西平的浓度测定. 中国药学杂志,1996,31(2):93
5 Gorodischer R, Burtin P, Verjee Z et al. Is saliva sutible for therapeutic monitoring of anticonvulsants in children:an evaluation in the routin clinical setting. Ther Drug Moint,1997,19(6):637
6 王宏毅，阮旭中，宋丙鹏等.苯妥英钠与丙戊酸钠药物动力学的相互影响及其临床意义.临床神经病学杂志, 1993,6(2):70
(收稿日期：1998-11-01), http://www.100md.com
单位：第一军医大学南方医院药学部，广州，510515
关键词：苯妥英钠；治疗药物监测
第一军医大学学报990219摘要：本文探讨了苯妥英钠血药浓度监测过程中的干扰因素，以及不同制剂、合并用药等对浓度的影响，浓度与疗效、不良反应间的关系等。
中图法分类号：R971
我国于70年代后期开始从事治疗药物监测(Therapeutic drug monitoring,TDM)，目前已进入深化和推广阶段。由于苯妥英钠的非线性药代动力学特点，加之治疗窗狭窄(10~20 mg/L)，个体差异大，为了提高临床用药的安全性和有效性，苯妥英钠被列入常规治疗药物监测项目。现将我院采用荧光偏振免疫法(Fluorescence polarization immunoassay，TDx)监测苯妥英钠血药浓度多年来的经验总结如下。
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1 标本收集时间
苯妥英钠的生物半衰期(t 1/2)为25 h，对于长期服药的病人，血药浓度已达稳态，可在下一次服药前抽血，作为谷浓度值进行监测，但对始服药或调整剂量的患者一般5~7 d后再抽血，以使血药浓度达稳态；在紧急条件或特殊情况下，也可以采用非稳态浓度的标本，利用Baysian反馈法和Beal提出的非稳态下苯妥英钠浓度计算法进行浓度预测和剂量设计[1]。
2 药物干扰监测
采用荧光偏振免疫法测定苯妥英钠血药浓度,具有快速、准确、精密度高的特点，最低检测限为0.5 mg/L，但有些药物会干扰其测定，使监测失败。如苯妥英钠的前体药物fosphenytoin，由于化学结构与苯妥英钠十分相似，会使测定浓度异常增高，因此应在静脉滴注fosphenytoin 2 h后或肌肉注射4 h后再进行监测[2]。
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3 监测游离浓度
苯妥英钠与血浆蛋白结合率高达90%。一般情况下，血浆总浓度与游离浓度间有良好的相关性，但对于特殊的病人，如老年人、新生儿、娠妊期、严重烧伤、肝硬化、肾病时，血浆白蛋白低，苯妥英钠的蛋白结合率下降，游离浓度增加，血浆浓度与游离浓度间的关系不复存在。此时，需监测血浆中的游离浓度。国内外均有资料表明唾液作为监测游离血药浓度的标本，具有无痛、简易、成本低廉的特点，可被采用的[3~5]。
4 不同制剂对血药浓度的影响
我们通过苯妥英钠片剂体外溶出度实验研究发现，不同厂家生产的苯妥英钠片剂的溶出速率及溶出程度均有较大差异，往往导致患者在换药期间血药浓度波动较大，如浓度降低、症状不能控制，或出现头疼、共济失调、肌肉震颤、精神症状等中毒反应，需重新调整剂量。因此，我们建议患者在医生和药师指导下，坚持服用同一厂家的制剂。
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5 合并用药对血药浓度的影响
苯妥英钠主要通过肝脏代谢，因此影响细胞色素P450酶(CYP450)及尿嘧啶糖苷二磷酸转移酶(UGT)的药物均能影响其代谢。我们发现苯妥英钠与丙戊酸合用时，两者血药浓度均降低；与卡马西平联用时，苯妥英钠出现假稳态浓度，即浓度可以降低、不变或升高，与文献报道基本一致[6]。因此联合用药应增加监测次数，以防剂量不足或中毒。
6 浓度与疗效、不良反应间的关系
一般认为苯妥英钠血药浓度在10～20 mg/L疗效佳、毒性小，但由于年龄、食物、肝肾功能、遗传因素、乃至烟、酒、患者面临的环境因素(如化学气体)等均会使药物在体内的药代动力学(pharmacokinetics，PK)或药物效应(pharmaco-dynamics，PD)发生改变，从而使苯妥英钠的血药浓度产生波动，因此不可一概而论。据我院97例监测资料表明，血药浓度为3～10 mg/L的61 例患者中，无效32例(52.5%)，有效29例(47.5%)，无中毒病例；血药浓度为10～20 mg/L的21例患者中， 9例(42.8%)无效，11例(52.4%)疗效佳，1例出现中毒症状(4.8%)；而血药浓度20～30 mg/L的6例患者中，2例(33.3%)有效，4例(66.7%)中毒；>30 mg/L的9例中，有效1例，(11.1%)，中毒8例(88.9%)；可见随着浓度增高，不良反应发生率明显增加，我们本着结合临床、疗效佳、毒性小的原则为病人调整剂量，对于几例浓度高于25 mg/L，但未见明显副反应的患者，我们也通过计算找出最小有效剂量，以防长期用药不良反应增加，而对于浓度为3～10 mg/L但疗效较好的患者可不必再增加剂量。
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7 扩大监测范围
目前，我们除监测癫痫病人苯妥英钠的血药浓度外，还准备开展早产新生儿及妊娠期苯妥英钠在体内的药代动力学研究，以及探寻孕妇的血药浓度对后代的神经系统、智力等方面的影响，以获得更多的群体药代动力学参数，掌握特殊人群的药代动力学特点，提供安全、有效的给药方案，更好地实现个体化合理用药。
参考文献
1卢建丰,周永刚,杨友春等. 应用Baysian反馈法预测非稳态下苯妥英钠浓度. 中国医院药学杂志,1995,30(12):738
2 Kugler AR, Annesley TM, Nordblom GD et al. Cross-reactivity of fosphenytoin in two human plasma phenytoin immunoassay.Clin Chem, 1998, 44 (7): 1474
, 百拇医药
3 汪逸平,蒋永培,李 敏等.癫痫患者血清、血清超滤液、唾液、脑脊液中苯妥英钠浓度的相关性和动力学研究. 中国医院药学杂志, 1993,13(1):5
4曹国颖,孙春华,傅得兴等. 癫痫患者血清和血清超滤液及唾液中苯妥英钠和卡马西平的浓度测定. 中国药学杂志,1996,31(2):93
5 Gorodischer R, Burtin P, Verjee Z et al. Is saliva sutible for therapeutic monitoring of anticonvulsants in children:an evaluation in the routin clinical setting. Ther Drug Moint,1997,19(6):637
6 王宏毅，阮旭中，宋丙鹏等.苯妥英钠与丙戊酸钠药物动力学的相互影响及其临床意义.临床神经病学杂志, 1993,6(2):70
(收稿日期：1998-11-01), http://www.100md.com