奥沙普秦肠溶片治疗类风湿关节炎的III期临床试验
作者：陈邦银 李咏明 王贤龙
单位：同济医科大学药学院，湖北武汉.
关键词：奥沙普秦；非甾体抗炎药；多中心研究；类风湿关节炎；肠溶片
中国新药与临床杂志990101 摘要 目的：评价奥沙普秦肠溶片治疗类风湿关节炎的疗效和安全性 。方法：多中心开放性临床试验812例类风湿关节炎病人(男性313例，女性499例，年龄46a±s 17a), 每日口服奥沙普秦肠溶片2片(400mg), 4wk为一个疗程，连用2 ～4个疗程。结果：总有效率为77.1%，不良反应发生率为9.0%, 主要 出现在胃肠道，程度轻 微。结论：奥沙普秦肠溶片治疗类风湿关节炎，不良反应少且轻微，为长效的抗炎、镇痛药 。
Phase III trials of oxaprozin enteric coated tablet in treatment of rheumatoidarthritis
, 百拇医药
CHEN Bang-Yin, LI Yong-Ming,wANG Xian-Long
(School of Pharmacy, Tongjimedical University,wuhan HUBEI 430030)
ABSTRACT AIM: To evaluate the therapeutic effectand safety of oxaprozin in the treatment of rheumatoidarthritis.mETHODS: Inamulticenter open trial, 812 patients (M 313, F 499;age 46a±s 17a)with rheumato idarthritisweregiven oxaprozin enteric-coated tablets 400mg, po, qd, for 4wkasa course,and continued for 2-4 courses. RESULTS: The total eff ective ratewas 77.1%. The rate ofadverse reactionwas 9.0%,mainlyassociatedwithgastrointestinal tract system, butwasmild. CONCLUSION: xaprozin enteric- coated tablet is effective for rheumatoidarthritis.
, 百拇医药
KEYwORDS oxaprozin; non-steroidalanti-inflammatoryagents;mul ticenter studies; rheumatoidarthritis; enteric-coated tablets
奥沙普秦(oxaprozin)是一种新的芳基丙酸类非甾体抗炎药[1]，1993年美 国FDA批准上市，国内也已批准奥沙普秦肠溶片正式生产和上市。该药在试生产期间，根据 卫生部的要求，在中华医学会领导下，委托全国23家医院进行了III期临床试验，进一步考 察其疗效和安全性。
材料与方法
病例选择 按美国风湿病协会1987年诊断标准，选择诊断明确患有类风湿 关节炎活动期病人812例，男性313人，女性499人，年龄46a±s 17a(16～70a), 病程5a±5a。X线分期：I期187人，II期419人，III期188人，IV期18人。所有受试 者无活动性或复发性溃疡病史，无严重心、肝、肾等器官疾病，无药物过敏史。试验前3wk 内使用过免疫抑制剂、青霉胺、氯喹、金制剂、肾上腺皮质激素，以及孕妇、哺乳期妇女不 纳入试验。
, 百拇医药
用药方法 病人给予奥沙普秦肠溶片(湖北中天亨迪药业有限公司生产，批 号960405，规格0.2H/片)2片，po, qd, 根据年龄和症状可适当增减。试验过 程中不得加用其他镇痛药、抗炎药、免疫调节剂、肌松剂等影响疗效的药物。4wk为一个疗 程，根据症状可连用2～4个疗程。
临床和实验室指标 治疗前后临床指标：晨僵(min)、左手和右手握力(kPa )、关节肿胀数和指数、关节压痛数和指数、关节功能等；治疗前后实验室指标：C-反应蛋 白，血沉，类风湿因子，血、尿常规，肝、肾功能，大便潜血等。
疗效评价标准 各项指标改善率相加求均值后评价疗效级别。疗效评价分级：无效—各项指标改善不到30%；有效—各项指标改善50%左右；显效—各项指标改善75%以上。
安全性评价 用药后每次就诊或随诊时应评估病人的一般情况，同时用置 疑法对可能出现的不良反应逐项询问病人。若出现不良反应时，应补充询问该不良反应发 生 时间、程度、频度、持续时间、采取措施及结局，并作出评估和记录。主管医师对每种不良 反应应分析与受试药物的关系，即无关、可能有关、有关。试验过程中一旦出现其他疾 病应 按无关记录。不良反应分级：(1)轻度不适—未明显影响日常生活和活动；(2)中度不适—影响日常生活和活动；(3)重度不适—明显影响生活和活动。治疗结束后，主管医师按下列标准对受试者的耐受性进行综合考核：0=不良反应需停药；1=耐受性中等，不良反应需处理；2=较好，不良反应轻，不必处理；3=好，无不良反应。
, http://www.100md.com
结果
疗效 总的统计结果，病人治疗后各项临床指标与治疗前比较均有显著性 改善，血沉、C-反应蛋白、类风湿因子降低，医生和病人对目前疾病状况的评价均有提高(表1，2)，其中显效226例(占27.8%), 有效400例(占49.3%), 无效186例(占22.9%), 总有效 率为77.1%。
表1 临床指标变化及比较(
±s)(n=812) 临床指标
治疗前值
治疗后值
差值
晨僵(min)
79±38
, 百拇医药
36±12
-43±25c
关节肿胀数
7±4
4.2±2.0
-3.2±2.0b
肿胀指数
12±4
6.4±2.3
-5.8±1.4b
关节压痛数
9±7
, 百拇医药
5±3
-4±3c
压痛指数
15±8
8±3
-7±5b
握力(左)
8.4±2.1
13±4
4±3b
(kPa柱)(右)
9.3±2.5
, 百拇医药
14±4
4.3±2.9b
关节功能
2.6±0.2
1.5±0.3
-1.1±0.1c
医生评价
2.6±0.3
1.6±0.3
-1.0±0.1c
病人评价
2.4±0.3
, 百拇医药
1.5±0.2
-0.8±0.1c
治疗前后配对t检验：bP<0.05;cP<0.01。表2 实验室指标变化及比较(
±s)(n=812) 实验室指标
治疗前值
治疗后值
差值
血红蛋白(g/L)
115±7
115±7
, 百拇医药
0
白细胞(109/L)
6.6±0.5
6.5±0.5
-0.1±0.5a
血小板(109/L)
151±21
150±16
-1.0±0.1a
C-反应蛋白(μg/mL)
33±7
, 百拇医药
23±4
-10±4b
血肌酐(μmol/L)
81±12
83±11
2.0±0.3a
尿素氮(mmol/L)
5.3±0.5
5.3±0.8
0
血沉(mm/h)
39±16
, http://www.100md.com
22±9
-17±8c
碱性磷酸酶(IU/L)
60±9
64±8
4.0±0.4a
丙氨酸转氨酶(IU/L)
19±4
19±5
0
尿常规
正常
, http://www.100md.com
正常
大便隐血试验
正常
正常
类风湿因子(滴度)
2.0±0.5
1.6±0.5
-0.4±0.5a
治疗前后配对t检验：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
疗效与治疗时间关系：812例病人治疗时间分为4，8，12，16wk，有效率分别为66.4%, 78.9 %, 74.3 %, 82.6 %, 随着治疗时间延长有效率提高，用药8wk以上各组病人的有效率明 显高于用药4wk组的有效率(P<0.05)(表3)。
, 百拇医药
表3 治疗时间和有效率的关系[例，(%)] 用药时间(wk)
显效
有效
无效
总有效率
4
31(21.2)
66(45.2)
49(33.6)
(66.4)
8
68(26.6)
, 百拇医药
134(52.3)
54(21.1)
(78.9b)
12
37(26.4)
67(47.9)
36(25.7)
(74.3b)
16
90(33.3)
133(49.3)
47(17.4)
, 百拇医药
(82.6b)
合计
226(27.8)
400(49.3)
186(22.9)
(77.1)
与4wk比较的χ2检验：bP<0.05。 不良反应 总病例819例中，有7例并非因为不良反应而中断试验，故不纳 入统计，纳入统计812例，其中发生不良反应为73例，不良反应发生率为9.0%, 不良反应例 次为82人次。大多数是胃肠道系统的不良反应，表现为恶心、胃痛、胃不适、腹胀、纳差、 口渴等；少数是神经系统，表现为头晕、眩晕、困倦等。72例为轻度，1例为中度，无重度 不良反应。所有病人治疗前后的各项血液学指标和肝、肾功能未见明显变化，尿常规和大便 潜血检查正常。812例对该药的耐受性：807例为3级，5例为2级，无1级和0级病例。本次试 验 的治疗时间分为4，8，12，16wk, 未发现随治疗时间延长不良反应发生率明显增大、程度 加重的趋向。
, 百拇医药
讨论
本次经过812例临床试验，国产奥沙普秦肠溶片用于治疗类风湿性关节炎的总有 效率为77.1%, 其疗效不受年龄、性别、症状等因素的影响，与国外文献报道结果[2， 3]一致。不良反应发生率为9.0%, 主要出现在胃肠道系统，不良反应较少，程度轻微， 大多数情况下能够自行消失，未见严重不良反应，而且长期用药时未发现不良反应发生率明 显增大、程度加重的现象。另外，该药为长效抗炎、镇痛药，体内的T (1)/(2)为50～60 h[4]，可每天口服1次。本次试验的不足之处 ：(1)未设对照组；(2)还有少数病人治疗时间在16wk以上，未进一步统计
参考文献
[1]Todd PA, Brogden RN. Oxaprozin:a preliminary review of pharma codynamicand pharmacokinetic propertiesand therapeutic efficacy. Drugs 1986; 3 2: 291-312.
, 百拇医药
[2]george RF, Robert SN, DianeaH, Barry RW. Hepatic safety of twoanalgesics use d over the counter: ibuprofenandaspirin. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 473-9.
[3]尚雪原(Shang XY), 张世玲(Zhang SL), 程艳娜(Cheng YN), 赵彦伟(Zhao YW), 吉爱国(JiaG). ?丙秦抗炎作用的实验研究. 山东医科大学学报(J Shandongmed Univ ) 1993; 31: 68-70.
[4]Ritam, David JG. Rapid high-performance liquid chromatographicanalysis of oxaprozin,a non-steroidalantiinflammatoryagent. J Chromatogr 1984; 310: 445-9.
1997年12月18日收稿 1998年4月7日接受, http://www.100md.com
单位：同济医科大学药学院，湖北武汉.
关键词：奥沙普秦；非甾体抗炎药；多中心研究；类风湿关节炎；肠溶片
中国新药与临床杂志990101 摘要 目的：评价奥沙普秦肠溶片治疗类风湿关节炎的疗效和安全性 。方法：多中心开放性临床试验812例类风湿关节炎病人(男性313例，女性499例，年龄46a±s 17a), 每日口服奥沙普秦肠溶片2片(400mg), 4wk为一个疗程，连用2 ～4个疗程。结果：总有效率为77.1%，不良反应发生率为9.0%, 主要 出现在胃肠道，程度轻 微。结论：奥沙普秦肠溶片治疗类风湿关节炎，不良反应少且轻微，为长效的抗炎、镇痛药 。
Phase III trials of oxaprozin enteric coated tablet in treatment of rheumatoidarthritis
, 百拇医药
CHEN Bang-Yin, LI Yong-Ming,wANG Xian-Long
(School of Pharmacy, Tongjimedical University,wuhan HUBEI 430030)
ABSTRACT AIM: To evaluate the therapeutic effectand safety of oxaprozin in the treatment of rheumatoidarthritis.mETHODS: Inamulticenter open trial, 812 patients (M 313, F 499;age 46a±s 17a)with rheumato idarthritisweregiven oxaprozin enteric-coated tablets 400mg, po, qd, for 4wkasa course,and continued for 2-4 courses. RESULTS: The total eff ective ratewas 77.1%. The rate ofadverse reactionwas 9.0%,mainlyassociatedwithgastrointestinal tract system, butwasmild. CONCLUSION: xaprozin enteric- coated tablet is effective for rheumatoidarthritis.
, 百拇医药
KEYwORDS oxaprozin; non-steroidalanti-inflammatoryagents;mul ticenter studies; rheumatoidarthritis; enteric-coated tablets
奥沙普秦(oxaprozin)是一种新的芳基丙酸类非甾体抗炎药[1]，1993年美 国FDA批准上市，国内也已批准奥沙普秦肠溶片正式生产和上市。该药在试生产期间，根据 卫生部的要求，在中华医学会领导下，委托全国23家医院进行了III期临床试验，进一步考 察其疗效和安全性。
材料与方法
病例选择 按美国风湿病协会1987年诊断标准，选择诊断明确患有类风湿 关节炎活动期病人812例，男性313人，女性499人，年龄46a±s 17a(16～70a), 病程5a±5a。X线分期：I期187人，II期419人，III期188人，IV期18人。所有受试 者无活动性或复发性溃疡病史，无严重心、肝、肾等器官疾病，无药物过敏史。试验前3wk 内使用过免疫抑制剂、青霉胺、氯喹、金制剂、肾上腺皮质激素，以及孕妇、哺乳期妇女不 纳入试验。
, 百拇医药
用药方法 病人给予奥沙普秦肠溶片(湖北中天亨迪药业有限公司生产，批 号960405，规格0.2H/片)2片，po, qd, 根据年龄和症状可适当增减。试验过 程中不得加用其他镇痛药、抗炎药、免疫调节剂、肌松剂等影响疗效的药物。4wk为一个疗 程，根据症状可连用2～4个疗程。
临床和实验室指标 治疗前后临床指标：晨僵(min)、左手和右手握力(kPa )、关节肿胀数和指数、关节压痛数和指数、关节功能等；治疗前后实验室指标：C-反应蛋 白，血沉，类风湿因子，血、尿常规，肝、肾功能，大便潜血等。
疗效评价标准 各项指标改善率相加求均值后评价疗效级别。疗效评价分级：无效—各项指标改善不到30%；有效—各项指标改善50%左右；显效—各项指标改善75%以上。
安全性评价 用药后每次就诊或随诊时应评估病人的一般情况，同时用置 疑法对可能出现的不良反应逐项询问病人。若出现不良反应时，应补充询问该不良反应发 生 时间、程度、频度、持续时间、采取措施及结局，并作出评估和记录。主管医师对每种不良 反应应分析与受试药物的关系，即无关、可能有关、有关。试验过程中一旦出现其他疾 病应 按无关记录。不良反应分级：(1)轻度不适—未明显影响日常生活和活动；(2)中度不适—影响日常生活和活动；(3)重度不适—明显影响生活和活动。治疗结束后，主管医师按下列标准对受试者的耐受性进行综合考核：0=不良反应需停药；1=耐受性中等，不良反应需处理；2=较好，不良反应轻，不必处理；3=好，无不良反应。
, http://www.100md.com
结果
疗效 总的统计结果，病人治疗后各项临床指标与治疗前比较均有显著性 改善，血沉、C-反应蛋白、类风湿因子降低，医生和病人对目前疾病状况的评价均有提高(表1，2)，其中显效226例(占27.8%), 有效400例(占49.3%), 无效186例(占22.9%), 总有效 率为77.1%。
表1 临床指标变化及比较(
±s)(n=812) 临床指标治疗前值
治疗后值
差值
晨僵(min)
79±38
, 百拇医药
36±12
-43±25c
关节肿胀数
7±4
4.2±2.0
-3.2±2.0b
肿胀指数
12±4
6.4±2.3
-5.8±1.4b
关节压痛数
9±7
, 百拇医药
5±3
-4±3c
压痛指数
15±8
8±3
-7±5b
握力(左)
8.4±2.1
13±4
4±3b
(kPa柱)(右)
9.3±2.5
, 百拇医药
14±4
4.3±2.9b
关节功能
2.6±0.2
1.5±0.3
-1.1±0.1c
医生评价
2.6±0.3
1.6±0.3
-1.0±0.1c
病人评价
2.4±0.3
, 百拇医药
1.5±0.2
-0.8±0.1c
治疗前后配对t检验：bP<0.05;cP<0.01。表2 实验室指标变化及比较(
±s)(n=812) 实验室指标治疗前值
治疗后值
差值
血红蛋白(g/L)
115±7
115±7
, 百拇医药
0
白细胞(109/L)
6.6±0.5
6.5±0.5
-0.1±0.5a
血小板(109/L)
151±21
150±16
-1.0±0.1a
C-反应蛋白(μg/mL)
33±7
, 百拇医药
23±4
-10±4b
血肌酐(μmol/L)
81±12
83±11
2.0±0.3a
尿素氮(mmol/L)
5.3±0.5
5.3±0.8
0
血沉(mm/h)
39±16
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22±9
-17±8c
碱性磷酸酶(IU/L)
60±9
64±8
4.0±0.4a
丙氨酸转氨酶(IU/L)
19±4
19±5
0
尿常规
正常
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正常
大便隐血试验
正常
正常
类风湿因子(滴度)
2.0±0.5
1.6±0.5
-0.4±0.5a
治疗前后配对t检验：aP>0.05,bP<0.05,cP<0.01。
疗效与治疗时间关系：812例病人治疗时间分为4，8，12，16wk，有效率分别为66.4%, 78.9 %, 74.3 %, 82.6 %, 随着治疗时间延长有效率提高，用药8wk以上各组病人的有效率明 显高于用药4wk组的有效率(P<0.05)(表3)。
, 百拇医药
表3 治疗时间和有效率的关系[例，(%)] 用药时间(wk)
显效
有效
无效
总有效率
4
31(21.2)
66(45.2)
49(33.6)
(66.4)
8
68(26.6)
, 百拇医药
134(52.3)
54(21.1)
(78.9b)
12
37(26.4)
67(47.9)
36(25.7)
(74.3b)
16
90(33.3)
133(49.3)
47(17.4)
, 百拇医药
(82.6b)
合计
226(27.8)
400(49.3)
186(22.9)
(77.1)
与4wk比较的χ2检验：bP<0.05。 不良反应 总病例819例中，有7例并非因为不良反应而中断试验，故不纳 入统计，纳入统计812例，其中发生不良反应为73例，不良反应发生率为9.0%, 不良反应例 次为82人次。大多数是胃肠道系统的不良反应，表现为恶心、胃痛、胃不适、腹胀、纳差、 口渴等；少数是神经系统，表现为头晕、眩晕、困倦等。72例为轻度，1例为中度，无重度 不良反应。所有病人治疗前后的各项血液学指标和肝、肾功能未见明显变化，尿常规和大便 潜血检查正常。812例对该药的耐受性：807例为3级，5例为2级，无1级和0级病例。本次试 验 的治疗时间分为4，8，12，16wk, 未发现随治疗时间延长不良反应发生率明显增大、程度 加重的趋向。
, 百拇医药
讨论
本次经过812例临床试验，国产奥沙普秦肠溶片用于治疗类风湿性关节炎的总有 效率为77.1%, 其疗效不受年龄、性别、症状等因素的影响，与国外文献报道结果[2， 3]一致。不良反应发生率为9.0%, 主要出现在胃肠道系统，不良反应较少，程度轻微， 大多数情况下能够自行消失，未见严重不良反应，而且长期用药时未发现不良反应发生率明 显增大、程度加重的现象。另外，该药为长效抗炎、镇痛药，体内的T (1)/(2)为50～60 h[4]，可每天口服1次。本次试验的不足之处 ：(1)未设对照组；(2)还有少数病人治疗时间在16wk以上，未进一步统计
参考文献
[1]Todd PA, Brogden RN. Oxaprozin:a preliminary review of pharma codynamicand pharmacokinetic propertiesand therapeutic efficacy. Drugs 1986; 3 2: 291-312.
, 百拇医药
[2]george RF, Robert SN, DianeaH, Barry RW. Hepatic safety of twoanalgesics use d over the counter: ibuprofenandaspirin. Clin Pharmacol Ther 1988; 43: 473-9.
[3]尚雪原(Shang XY), 张世玲(Zhang SL), 程艳娜(Cheng YN), 赵彦伟(Zhao YW), 吉爱国(JiaG). ?丙秦抗炎作用的实验研究. 山东医科大学学报(J Shandongmed Univ ) 1993; 31: 68-70.
[4]Ritam, David JG. Rapid high-performance liquid chromatographicanalysis of oxaprozin,a non-steroidalantiinflammatoryagent. J Chromatogr 1984; 310: 445-9.
1997年12月18日收稿 1998年4月7日接受, http://www.100md.com