腹腔化疗在腹腔消化系恶性肿瘤的治疗作用
作者：李晓平 卜双龙 综述，李朝龙 审校
单位：李晓平(第一军医大学南方医院肝胆外科，广东 广州 510515)；卜双龙(衡阳415医院肝胆外科， 湖南 衡阳 421002)；李朝龙(第一军医大学南方医院肝胆外科，广东 广州 510515)
关键词：腹腔化疗；消化系统肿瘤
第一军医大学学报000447 摘要：本文介绍了肿瘤的复发与转移机制，腹腔给药的可行性，腹腔化疗的常用药物、药理作用、给药方法及疗效，腹腔化疗的并发症及防治等，认为腹腔化疗对提高腹腔消化系恶性肿瘤患者的生存率有明显效果。
中图分类号：R453; R735 文献标志码：A
文章编号：1000-2588(2000)04-0375-02
, 百拇医药
腹腔消化系恶性肿瘤的治疗分早、中期手术切除及术后配合化疗与晚期化疗。根治性手术后约半数在5年内出现局部复发和远处转移。化疗及术后联合化疗在防治复发与转移及提高患者生存率方面取得了一定效果，但过去临床上多采用静脉全身化疗，由于有较明显的毒副作用，病人较难接受或不能完成全部疗程的化疗。如何避免静脉化疗的缺点，而又能提高患者的生存率，一直是国内外学者研究的课题。腹腔化疗(IPC)的开展，为其找到了一条较满意的途径。
1 肿瘤的复发与转移机制
恶性肿瘤的复发与转移有血液播散、淋巴结转移及直接蔓延与种植三条途径。Sugarbaker[1]提出了肿瘤细胞诱陷假说理论，阐明复发与转移的机制分“肿瘤转移”与“肿瘤扩散”两种。术前肿瘤细胞已侵犯到远处组织及播散入血液，虽然进行了无瘤手术，实际上仍不能真正彻底切除所有的肿瘤细胞。而且，创伤后炎性渗出的纤维素在切除部位及受损的腹膜表面形成一种基质，捕获游离的肿瘤细胞，使之逃避宿主防御机制的攻击和全身化疗的作用，加之大量炎性细胞的浸润、成纤维细胞的长入及毛细血管的形成，肿瘤细胞能获得足够营养而迅速增殖，很快长成新的瘤体。按照Sugarbaker的理论，恶性肿瘤术后存在潜在复发与转移的可能，有必要在术后进一步治疗。
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2 腹腔给药的可行性
抗癌药物的给药方式是口服、区域性注射和行全身化疗时的静脉注射。前二者最终经吸收后亦进入血液循环。IPC最初用于卵巢癌的术后治疗[2]，现已广泛用于腹腔消化系恶性肿瘤的治疗。腹腔给药后，通过表面弥漫直接进入肿瘤结节，并且通过腹膜-血浆屏障使药液在腹腔中维持高浓度、长时间的作用。其后，药液经脏层腹膜吸收，经淋巴管及小静脉进入门静脉后入肝[3～5]。韩晓燕等[6]利用5-氟脲嘧啶(5-Fu)对兔进行了三种方式给药后药物浓度的测定，发现大剂量腹腔给药能使腹腔、门静脉及肝脏存在高浓度药物，而且维持较长时间，以其它两种方式给药则有不同程度差异。腹腔给药后，肝脏药物浓度最高，肾脏浓度最低，静脉给药则肾脏浓度最高。因而腹腔给药能有效治疗肝癌及肿瘤的肝转移。
3 IPC常用药物及药理作用
IPC用药可单种或多种联合。常用药物有：5-Fu，它在细胞内转变为5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，能影响DNA的合成，主要作用于细胞分裂的S期；丝裂霉素，能与DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制；卡铂，主要引起DNA键间及键内交联，干扰DNA合成；顺铂，先将所含氯离子解离后与DNA形成单链内两点或链间的交叉联结，破坏DNA结构与功能；环磷酰胺，通过与肿瘤细胞DNA双螺旋形成交叉联结，破坏DNA结构；博莱霉素，通过与肿瘤细胞DNA链结合，使DNA链断裂。在常用药物中，以5-Fu应用最多。
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4 IPC的给药方法
自Jenkin[7]提出腹腔导管技术后，目前国内外较多采用经导管或普通穿刺给药，但都存在一定并发症。IPC可在术前、术中及术后进行。对于术后化疗，由于腹腔内粘连关系，常需取多部位注射给药，否则药液仅局限于注射部位处腹腔而非整个腹腔。IPC需要大容量，每次注射量为1.5～2.5 L，药液能均匀分布于整个腹腔，药液保留24 h后，多能自行吸收[8]。目前较常用的方法是，每周五次给予5-Fu，每2周一次给予丝裂霉素及卡铂，1月为1个疗程。为了增强药物的作用，同时抑制肿瘤细胞的损伤修复，破坏肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管，将药液加温至42～43 ℃后进行灌注，这一方法已被证明是有效的[9]。
5 IPC的疗效
由于腹腔给药的高选择性及区域化疗的药代动力学特点，IPC及其配合细胞减负荷手术在治疗腹腔消化系恶性肿瘤上取得了较好的效果。国内有报道采用IPC治疗进展期胃癌28例，总有效率为46.6%[10]，中晚期大肠癌32例，近斯有效率达87.5%[11]。李伟华[12]治疗40例晚期腹腔癌，效果显著。古彩哲[13]证明了IPC治疗癌性腹水的有效性。江拥军[14]比较120例大肠癌患者IPC与静脉化疗的1、3、5年生存率，发现IPC后的生存率较静脉化疗分别增加23%、27%、20%。Funami[15]对257例腹腔消化道肿瘤患者进行术后腹腔灌注顺铂，发现经治疗后无肉眼转移灶而细胞学阳性患者的5年生存率达33.3%，生活质量明显改善。Scheithauer[16]对121例直肠癌术后早期化疗，其复发率与肝转移率明显低于对照组。Verbach[17]报道43例腹腔内恶性肿瘤，应用减负荷手术配合IPC治疗后，43.6%的病人生活质量改善。
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6 IPC的并发症及防治
腹腔给药后，药物主要经门静脉入肝，在肝内代谢后再进入体循环，故毒副作用大为减低，但由于药物的药理作用及给药方法，仍会出现一定并发症。黎丽婵[18]报道了博莱霉素引起剧烈腹痛，认为腹痛的严重程度与给药顺序及药物稀释有关，指出使用博莱霉素时，浓度宜偏低，腹痛的防治可给予2%利多卡因5～10 ml，静脉滴注。5-Fu能抑制机体的体液免疫与细胞免疫[19、23]，而且以细胞免疫抑制较重[20]。可联合左旋咪唑来提高机体细胞免疫功能。有资料[20]表明卡铂能引起急性肾功能衰竭。因此，使用该药后应观测病人尿量，及时复查肾功能，一旦发生，应立即停药，并严格按急性肾功能衰竭处理。IPC的并发症也可能与导管及穿刺有关。魏丽惠[21]报道ICP时可发生导管堵塞、脱出、继发性感染、消化道并发症等，Esquivel[22]报道并发有出血、肠瘘、吻合口裂开、胆瘘等。这些并发症与IPC的时机、方式及护理有关，发生率一般较低。
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作者简介：李晓平(1972-)，男，福建诏安人，1994年毕业于第一军医大学，在读博士研究生，电话：85141114-87180
参考文献：
[1] Sugarbaker PH, Cunliffe WJ, Belliveau J, et al. Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer[J]. Semin Oncol, 1989, 16(1): 83-97.
[2] Ozols RF, Young RC. Ovarian cancer: where to next?[J]. Semin Oncol, 1991, 18
, http://www.100md.com
(3):222-32.
[3] Sugarbaker PH, Graves T, deBruijn EA, et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharma cological studies[J]. Cancer Res, 1990, 50:5790-4.
[4] Sugarbaker PH. Mechanisms of relapse for colorectal cancer: implications for intraperitoneal chemotherapy[J]. J Surg Oncol, 1991, 2(Suppl):36-41.
, 百拇医药
[5] Sugarbaker PH. Intraperitoneal chemotherapy for treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis[J]. Dis Colon Rectum, 1994, 37(Suppl):s115-22.
[6] 韩晓燕.卫洪波.连学军，等.5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用[J]. 中国新药杂志, 1999, 8(1):20-3.
[7] Jenkin S, Sugarbaker PH, Gianola FJ, et al. Technical considerations in the use of intrapcritoncal chemotherapy administered by Tenchboff catheter[J]. Surg Gynecol Obstet, 1982, 154:358-9.
, 百拇医药
[8] 陆耀良. 腹腔化疗在结直肠癌中的应用[J]. 国外医学× 肿瘤学分册, 1998, 25(2):112-4.
[9] 郭东立，张新玲. 早期间断温热腹腔化疗治疗胃肠道癌4例报告[J]. 山东医药, 1999, 39(11):49-50.
[10] 费 昶，秦丽静，王学杰. 氟脲嘧啶+顺铂腹腔注射治疗进展期胃癌28例疗效观察[J]. 山西临床医药, 1999, 8(3):203-4.
[11] 詹春姣，杨传勇. 大肠癌术后腹腔化疗病人的护理[J]. 护理学杂志, 1999, 14(3):139-40.
[12] 李伟华，李凤池. 腹腔化疗治疗晚期腹腔癌40例效果分析[J]. 青岛医学院学报, 1999, 35(1):67-8.
[13] 左彩哲，于月华. 参辅助腹腔化疗治疗癌性腹水32例分析[J]. 河北中西医结合杂志, 1998, 7(12):1910-2.
, 百拇医药
[14] 江拥军，段群欢. 腹腔化疗在大肠癌术后的应用[J]. 中国普通外科杂志, 1999, 8(1):17-19.
[15] Funami Y, Tokumo HM, Yauchi H, et al. Prognostic value of peritoreal lavage cgtology and chemotherapy daring snrgery for advanced gastric cancer[J]. Int Surg 1999, 84(3):220-4.
[16] Scheithauer W, Kornek G, Rosen H, et al. Combined intraperitoneal plus intravenous chemotherapy after curative resection for colonic adenocarcinoma[J]. Eur J Cancer, 1995, 31A(12):1981-6.
, 百拇医药
[17] Verbach AM, Sugarbaker PH. Recurrent intraabdominal cancer with intestinal obstruction[J]. Int Surg, 1995, 80(2):141-6.
[18] 黎丽婵，李振英，周菊梅. 卵巢腹腔给药方式的临床探讨[J]. 实用护理杂志, 1999, 15(8):36-7.
[19] 池 畔，林愿铭，林舜国，等. 5氟脲嘧啶腹腔化疗对胃肠肿瘤术后免疫系统的影响[J]. 中华实验外科杂志, 1998, 15(1):30-1.
[20] 郭秀朱，黄丽源，吴剑辉，等. 卡铂腹腔化疗致急性肾功能衰竭的观察及护理[J]. 护士进修杂志, 1999, 14(7):18-9.
[21] 魏丽惠，钱和年，李蔚范. 卵巢癌腹腔化疗应用导管的并发症分析[J]. 中华妇产科杂志, 1994, 29:733-5.
[22] Esquivel J, Vidal-Jore, Steves MA, et al. Morbidity and mortality of cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy[J]. Surgery, 1993, 113(6):631-6.
[23] 李力波，家 兴，杨力军. 大肠癌术后腹腔及静脉化疗对细胞免疫的影响[J]. 中国现代医学杂志, 1999, 9(2):8-9.
收稿日期：1999-12-29, 百拇医药
单位：李晓平(第一军医大学南方医院肝胆外科，广东 广州 510515)；卜双龙(衡阳415医院肝胆外科， 湖南 衡阳 421002)；李朝龙(第一军医大学南方医院肝胆外科，广东 广州 510515)
关键词：腹腔化疗；消化系统肿瘤
第一军医大学学报000447 摘要：本文介绍了肿瘤的复发与转移机制，腹腔给药的可行性，腹腔化疗的常用药物、药理作用、给药方法及疗效，腹腔化疗的并发症及防治等，认为腹腔化疗对提高腹腔消化系恶性肿瘤患者的生存率有明显效果。
中图分类号：R453; R735 文献标志码：A
文章编号：1000-2588(2000)04-0375-02
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腹腔消化系恶性肿瘤的治疗分早、中期手术切除及术后配合化疗与晚期化疗。根治性手术后约半数在5年内出现局部复发和远处转移。化疗及术后联合化疗在防治复发与转移及提高患者生存率方面取得了一定效果，但过去临床上多采用静脉全身化疗，由于有较明显的毒副作用，病人较难接受或不能完成全部疗程的化疗。如何避免静脉化疗的缺点，而又能提高患者的生存率，一直是国内外学者研究的课题。腹腔化疗(IPC)的开展，为其找到了一条较满意的途径。
1 肿瘤的复发与转移机制
恶性肿瘤的复发与转移有血液播散、淋巴结转移及直接蔓延与种植三条途径。Sugarbaker[1]提出了肿瘤细胞诱陷假说理论，阐明复发与转移的机制分“肿瘤转移”与“肿瘤扩散”两种。术前肿瘤细胞已侵犯到远处组织及播散入血液，虽然进行了无瘤手术，实际上仍不能真正彻底切除所有的肿瘤细胞。而且，创伤后炎性渗出的纤维素在切除部位及受损的腹膜表面形成一种基质，捕获游离的肿瘤细胞，使之逃避宿主防御机制的攻击和全身化疗的作用，加之大量炎性细胞的浸润、成纤维细胞的长入及毛细血管的形成，肿瘤细胞能获得足够营养而迅速增殖，很快长成新的瘤体。按照Sugarbaker的理论，恶性肿瘤术后存在潜在复发与转移的可能，有必要在术后进一步治疗。
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2 腹腔给药的可行性
抗癌药物的给药方式是口服、区域性注射和行全身化疗时的静脉注射。前二者最终经吸收后亦进入血液循环。IPC最初用于卵巢癌的术后治疗[2]，现已广泛用于腹腔消化系恶性肿瘤的治疗。腹腔给药后，通过表面弥漫直接进入肿瘤结节，并且通过腹膜-血浆屏障使药液在腹腔中维持高浓度、长时间的作用。其后，药液经脏层腹膜吸收，经淋巴管及小静脉进入门静脉后入肝[3～5]。韩晓燕等[6]利用5-氟脲嘧啶(5-Fu)对兔进行了三种方式给药后药物浓度的测定，发现大剂量腹腔给药能使腹腔、门静脉及肝脏存在高浓度药物，而且维持较长时间，以其它两种方式给药则有不同程度差异。腹腔给药后，肝脏药物浓度最高，肾脏浓度最低，静脉给药则肾脏浓度最高。因而腹腔给药能有效治疗肝癌及肿瘤的肝转移。
3 IPC常用药物及药理作用
IPC用药可单种或多种联合。常用药物有：5-Fu，它在细胞内转变为5-氟脲嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP)，能影响DNA的合成，主要作用于细胞分裂的S期；丝裂霉素，能与DNA的双链交叉联结，抑制DNA复制；卡铂，主要引起DNA键间及键内交联，干扰DNA合成；顺铂，先将所含氯离子解离后与DNA形成单链内两点或链间的交叉联结，破坏DNA结构与功能；环磷酰胺，通过与肿瘤细胞DNA双螺旋形成交叉联结，破坏DNA结构；博莱霉素，通过与肿瘤细胞DNA链结合，使DNA链断裂。在常用药物中，以5-Fu应用最多。
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4 IPC的给药方法
自Jenkin[7]提出腹腔导管技术后，目前国内外较多采用经导管或普通穿刺给药，但都存在一定并发症。IPC可在术前、术中及术后进行。对于术后化疗，由于腹腔内粘连关系，常需取多部位注射给药，否则药液仅局限于注射部位处腹腔而非整个腹腔。IPC需要大容量，每次注射量为1.5～2.5 L，药液能均匀分布于整个腹腔，药液保留24 h后，多能自行吸收[8]。目前较常用的方法是，每周五次给予5-Fu，每2周一次给予丝裂霉素及卡铂，1月为1个疗程。为了增强药物的作用，同时抑制肿瘤细胞的损伤修复，破坏肿瘤细胞的增殖及肿瘤血管，将药液加温至42～43 ℃后进行灌注，这一方法已被证明是有效的[9]。
5 IPC的疗效
由于腹腔给药的高选择性及区域化疗的药代动力学特点，IPC及其配合细胞减负荷手术在治疗腹腔消化系恶性肿瘤上取得了较好的效果。国内有报道采用IPC治疗进展期胃癌28例，总有效率为46.6%[10]，中晚期大肠癌32例，近斯有效率达87.5%[11]。李伟华[12]治疗40例晚期腹腔癌，效果显著。古彩哲[13]证明了IPC治疗癌性腹水的有效性。江拥军[14]比较120例大肠癌患者IPC与静脉化疗的1、3、5年生存率，发现IPC后的生存率较静脉化疗分别增加23%、27%、20%。Funami[15]对257例腹腔消化道肿瘤患者进行术后腹腔灌注顺铂，发现经治疗后无肉眼转移灶而细胞学阳性患者的5年生存率达33.3%，生活质量明显改善。Scheithauer[16]对121例直肠癌术后早期化疗，其复发率与肝转移率明显低于对照组。Verbach[17]报道43例腹腔内恶性肿瘤，应用减负荷手术配合IPC治疗后，43.6%的病人生活质量改善。
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6 IPC的并发症及防治
腹腔给药后，药物主要经门静脉入肝，在肝内代谢后再进入体循环，故毒副作用大为减低，但由于药物的药理作用及给药方法，仍会出现一定并发症。黎丽婵[18]报道了博莱霉素引起剧烈腹痛，认为腹痛的严重程度与给药顺序及药物稀释有关，指出使用博莱霉素时，浓度宜偏低，腹痛的防治可给予2%利多卡因5～10 ml，静脉滴注。5-Fu能抑制机体的体液免疫与细胞免疫[19、23]，而且以细胞免疫抑制较重[20]。可联合左旋咪唑来提高机体细胞免疫功能。有资料[20]表明卡铂能引起急性肾功能衰竭。因此，使用该药后应观测病人尿量，及时复查肾功能，一旦发生，应立即停药，并严格按急性肾功能衰竭处理。IPC的并发症也可能与导管及穿刺有关。魏丽惠[21]报道ICP时可发生导管堵塞、脱出、继发性感染、消化道并发症等，Esquivel[22]报道并发有出血、肠瘘、吻合口裂开、胆瘘等。这些并发症与IPC的时机、方式及护理有关，发生率一般较低。
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作者简介：李晓平(1972-)，男，福建诏安人，1994年毕业于第一军医大学，在读博士研究生，电话：85141114-87180
参考文献：
[1] Sugarbaker PH, Cunliffe WJ, Belliveau J, et al. Rationale for integrating early postoperative intraperitoneal chemotherapy into the surgical treatment of gastrointestinal cancer[J]. Semin Oncol, 1989, 16(1): 83-97.
[2] Ozols RF, Young RC. Ovarian cancer: where to next?[J]. Semin Oncol, 1991, 18
, http://www.100md.com
(3):222-32.
[3] Sugarbaker PH, Graves T, deBruijn EA, et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy to surgery for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer: pharma cological studies[J]. Cancer Res, 1990, 50:5790-4.
[4] Sugarbaker PH. Mechanisms of relapse for colorectal cancer: implications for intraperitoneal chemotherapy[J]. J Surg Oncol, 1991, 2(Suppl):36-41.
, 百拇医药
[5] Sugarbaker PH. Intraperitoneal chemotherapy for treatment and prevention of peritoneal carcinomatosis and sarcomatosis[J]. Dis Colon Rectum, 1994, 37(Suppl):s115-22.
[6] 韩晓燕.卫洪波.连学军，等.5-氟尿嘧啶不同给药途径的药代动力学研究和临床应用[J]. 中国新药杂志, 1999, 8(1):20-3.
[7] Jenkin S, Sugarbaker PH, Gianola FJ, et al. Technical considerations in the use of intrapcritoncal chemotherapy administered by Tenchboff catheter[J]. Surg Gynecol Obstet, 1982, 154:358-9.
, 百拇医药
[8] 陆耀良. 腹腔化疗在结直肠癌中的应用[J]. 国外医学× 肿瘤学分册, 1998, 25(2):112-4.
[9] 郭东立，张新玲. 早期间断温热腹腔化疗治疗胃肠道癌4例报告[J]. 山东医药, 1999, 39(11):49-50.
[10] 费 昶，秦丽静，王学杰. 氟脲嘧啶+顺铂腹腔注射治疗进展期胃癌28例疗效观察[J]. 山西临床医药, 1999, 8(3):203-4.
[11] 詹春姣，杨传勇. 大肠癌术后腹腔化疗病人的护理[J]. 护理学杂志, 1999, 14(3):139-40.
[12] 李伟华，李凤池. 腹腔化疗治疗晚期腹腔癌40例效果分析[J]. 青岛医学院学报, 1999, 35(1):67-8.
[13] 左彩哲，于月华. 参辅助腹腔化疗治疗癌性腹水32例分析[J]. 河北中西医结合杂志, 1998, 7(12):1910-2.
, 百拇医药
[14] 江拥军，段群欢. 腹腔化疗在大肠癌术后的应用[J]. 中国普通外科杂志, 1999, 8(1):17-19.
[15] Funami Y, Tokumo HM, Yauchi H, et al. Prognostic value of peritoreal lavage cgtology and chemotherapy daring snrgery for advanced gastric cancer[J]. Int Surg 1999, 84(3):220-4.
[16] Scheithauer W, Kornek G, Rosen H, et al. Combined intraperitoneal plus intravenous chemotherapy after curative resection for colonic adenocarcinoma[J]. Eur J Cancer, 1995, 31A(12):1981-6.
, 百拇医药
[17] Verbach AM, Sugarbaker PH. Recurrent intraabdominal cancer with intestinal obstruction[J]. Int Surg, 1995, 80(2):141-6.
[18] 黎丽婵，李振英，周菊梅. 卵巢腹腔给药方式的临床探讨[J]. 实用护理杂志, 1999, 15(8):36-7.
[19] 池 畔，林愿铭，林舜国，等. 5氟脲嘧啶腹腔化疗对胃肠肿瘤术后免疫系统的影响[J]. 中华实验外科杂志, 1998, 15(1):30-1.
[20] 郭秀朱，黄丽源，吴剑辉，等. 卡铂腹腔化疗致急性肾功能衰竭的观察及护理[J]. 护士进修杂志, 1999, 14(7):18-9.
[21] 魏丽惠，钱和年，李蔚范. 卵巢癌腹腔化疗应用导管的并发症分析[J]. 中华妇产科杂志, 1994, 29:733-5.
[22] Esquivel J, Vidal-Jore, Steves MA, et al. Morbidity and mortality of cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy[J]. Surgery, 1993, 113(6):631-6.
[23] 李力波，家 兴，杨力军. 大肠癌术后腹腔及静脉化疗对细胞免疫的影响[J]. 中国现代医学杂志, 1999, 9(2):8-9.
收稿日期：1999-12-29, 百拇医药