凝血酶对丘脑组织血脑屏障及水电解质含量的影响
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南京医科大学学报 2000年第2期第20卷 论著
作者：王一芳 宫丽丽 刘开东 吴继明 杨建凤 郑卫
单位：解放军第四五四医院神经外科，南京 210002
关键词：凝血酶；丘脑；脑损伤；水蛭素
南京医科大学学报000215
摘 要 目的 探讨凝血酶对丘脑组织是否具有 毒性损伤作用以及损伤是否可逆。方法 在鼠脑室内注入凝血酶，于不同时间段测定丘脑组织的血脑屏障(BB B)通透性、BBB破坏体积、水电解质含量，并以脑室内注入生理盐水和注入凝血酶后再 注入水蛭素的动物为对照。结果 凝血酶注入后6 h丘脑组织的BBB即遭到破坏，组织发生水肿，同时N a+、Ca2+含量明显升高，K+含量明显降低；水蛭素可修复损伤的BBB，减 轻组织水肿，调整电解质紊乱。结论 凝血酶对丘脑组织具有毒性损伤作用，但这一损伤可被水蛭素逆转 。
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中图号 R651.1；R-33
Effects of Thrombin on Blood Brain Barrier, Water and Ion Contents of Tha lamic Tissue
Wang Yifang Gong Lili Liu Kadong
(Department of Neurosurgery, 454 Hospital of PLA, Nanjing 210002)
Abstract Objective To investigate the toxic damage in thalami c tissue caused by thrombin and whether can be reversed. Methods At different time following thrombin was infused into ventric ule, the permeability and the destroyed volume of blood brain barrier(BBB), wate r content and ion content were measured. The animals, which saline infusion and w hich hirudin infusion six hours later following thrombin injection, as the contr ol groups. Results Six hours later, BBB disruption, brain edema, Na+、Ca+ concentrations increase and K+ concentration decrease were induced by thrombi n. After hirudin infusion, BBB function was rehabilitated and the changes in bra in water and brain ion were inhibited. Conclusion Damage to the thalamic tissue might be caused by thrombin and reversed by hirudin.
, 百拇医药
Key words thrombin; thalamus; brain damage; hirudin
研究证明，脑内注入凝血酶可引起血脑屏障的破坏与脑组织水肿[1]，但脑室内注 入凝血酶，由于存在脑脊液-脑组织屏障(即脑-脑屏障)，脑室周围组织是否受损尚有待研 究。本实验通过测定丘脑组织的血脑屏障(BBB)、水电解质含量变化，探讨凝血酶注入脑室 后是否损伤丘脑组织以及损伤是否可逆，现将研究结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 动物准备
采用250～350 g SD鼠，雌雄不分，作为实验对象，以5%异氟烷吸入麻醉后，经口作气管插 管 ，用含有21%氧气、76%氮气及3%异氟烷的混合气体进行呼吸。鼠体温维持在37.5℃。将鼠头 固定 在立体定向框架上，沿中线切开头皮，根据鼠脑室立体定位数据[2]，在矢状缝左 侧1.5 mm的冠状缝后缘钻一直径1 mm的骨孔，将含有10 U凝血酶的10 μl生理盐水(凝血酶 组)或10 μl生理盐水(生理盐水组)注入左侧脑室(所有动物实验完毕经鼠脑解剖证实脑穿刺 定位于左侧脑室)。
, 百拇医药
本实验所用凝血酶的量，根据临床脑室内血肿的平均体积推算而得。我科治疗的34例重度脑 室内出血(IVH)病人，平均脑室内血肿量57.5 ml，在大鼠中则相当于50 μl的血肿量[ 3]。由于每1 000 μl血浆中含有260～360 U的凝血酶原[4]，50 μl血液凝 固后可产生30 μl血浆，因此，50 μl的血肿大约产生10U凝血酶。
1.2 BBB测定
于脑室内注入凝血酶或生理盐水后6、12、18 h分别测定BBB(每个时间段每组动物数均为18 只，其中10只用于BBB通透性测定，另8只用于BBB破坏体积测定)。另取15只SD鼠，于脑室内 注入凝血酶后6 h，再向脑室内注入凝血酶拮抗剂水蛭素10 U，12 h后测定BBB通透性(8只鼠 )及BBB破坏体积(7只鼠)。
BBB通透性测定：股动静脉插管后，将3.7×106Bq的14 C-氨基异丁酸(14C-AIB)注入静脉，同时由股动脉插管不断采取血样以获得血中 14C-AIB的浓度曲线 。14C-AIB注入后10 min，鼠被断头，切取左侧丘脑冷冻，切成20 μm薄片，置于 玻璃盖玻片上，于65℃热板上干燥，用X线胶片曝光14天。左侧丘脑区域的定量放射性由计 算机图像处理系统获得，参照Blasberg等[5]的方法计算血管通透性常数KI，单位 为ml/(g.min)。
, 百拇医药
BBB破坏体积测定：各组动物在实验结束前3 h，经静脉注入3%Evan蓝Krebs平衡液0.5 ml， 实验结束时，先用100 ml肝素盐水(肝素100 ml/L)心内灌注冲洗，再用4%多聚甲醛磷酸缓冲 液(pH7.4)灌注固定20 min，切取左侧丘脑作冠状切片，层厚1 mm，摄片留用。BBB破坏程度 以Evan蓝渗漏出血管壁而着色的脑组织体积表示，由计算机图像处理系统获得，单位为mm 3。
1.3 水电解质含量测定
上述进行BBB通透性测定的各鼠，在切取左侧丘脑的同时，切取部分右侧丘脑组织，立即放 入经去离子处理的小杯中称重，在1 min内置于110℃干燥箱内烘干至恒重，再称重。丘脑组 织的水含量用(湿重-干重)÷湿重×100%公式计算。烘干的丘脑组织加入4∶1(硝酸∶高氯酸 ) 溶液消化，取消化液用日立180-80原子吸收分光光度仪检测Na+、K+、Ca2+含量 ，结果以每克干重脑组织所含μmol数(μmol/g干脑)表示。
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1.4 统计学处理
所得数据以
±s表示，应用t检验比较各组间差异的显著性。
2 结果
2.1 BBB通透性
脑室内注入生理盐水后，少量的14C-AIB透过血管壁，但脑室内注入凝血酶后BBB通 透性即明显增大，应用水蛭素后BBB的通透性显著降低(表1)。
表1 各实验组的血管通透性常数KI值 [ml/(g.min)，±s] 组别
6h
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12h
18h
凝血酶组
1.235±0.194*
1.798±0.227*
2.150±0.272*
凝血酶+水蛭素组
-
-
0.423±0.166**
生理盐水组
, 百拇医药
0.141±0.036
0.144±0.124
0.138±0.025
与生理盐水组比较，*P<0.001；与凝血酶组比较，**P<0.001。
2.2 BBB破坏体积
生理盐水组，左侧丘脑组织在各个时间段均无蓝染。凝血酶组，左侧丘脑蓝染体积于6、12 、1 8 h时分别为(8.13±0.26)、(12.87±0.31)、(16.22±0.29) mm3，应用水蛭素的动物， 蓝染体积为(3.84±0.14) mm3，与凝血酶组各时间段的蓝染体积相比较，差异显著(P <0.001)。另外，在100×显微镜下观察各组脑组织切片，均未发现明显的神经元变性、裂 解，组织内微血管也未见明显的血栓形成。
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2.3 丘脑组织水含量变化
脑室内注入凝血酶后，丘脑组织发生明显水肿，但应用水蛭素后水肿程度明显降低(表2)。
表2 各实验组丘脑组织水含量变化 (%，±s) 组别
6h
12h
18h
凝血酶组
69.835±0.721*
72.269±0.540*
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74.515±0.814*
凝血酶+水蛭素组
-
-
68.012±0.426**
生理盐水组
63.791±0.384
64.043±0.472
63.685±0.318
与生理盐水组比较，*P<0.001；与凝血酶组比较，**P<0.001。
, 百拇医药
2.4 丘脑组织Na+、K+、Ca2+含量变化
脑室内注入凝血酶后6 h，Na+、Ca2+含量明显升高，K+含量显著降低；应 用水蛭素后12 h，Na+、K+、Ca2+的含量接近正常(表3)。
表3 各实验组丘脑组织水含量变化 (μmol/g干脑，±s) 组别
Na+
K+
Ca2+
, 百拇医药
6h
18h
6h
18h
6h
18h
凝血酶组
182.7±12.8*
209.2±11.3*
359.5±37.8*
321.8±43.7*
, 百拇医药 4.22±0.47*
4.83±0.51*
凝血酶+水蛭素组
-
150.6±10.6**
-
40 7.2±39.8**
-
3.88±0.46**
生理盐水组
144.1±12.5
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143.1±10.9
419.5±41.8
420.4±40.2
3.72± 0.44
3.69±0.33
与生理盐水组比较，*P<0.001；与凝血酶组比较，**P<0.001。
3 讨论
凝血酶为血液凝固锁链中的一种基本组成成分，脑室内出血后，血液在凝固过程中可产生大 量 的凝血酶，探讨凝血酶对脑室周围组织的毒性损伤作用，对于完善脑室内出血后脑损伤的病 理机制以及指导临床治疗具有一定意义。
, 百拇医药 本实验脑室内注入凝血酶后6 h，丘脑区域出现蓝染，BBB通透性显著增加，提示凝血酶可直 接导致BBB破坏。随着时间的延长，蓝染体积逐步增大，BBB通透性逐步增高，提示凝血酶破 坏BBB的作用不但持久，而且随着凝血酶不断透过脑-脑屏障进入丘脑组织，BBB受到进一步 的破坏。BBB破坏是血管内血清蛋白、水分及各种有害物质外渗、继发血管性脑水肿和脑实 质损伤的基础[6]，因此，如何防治BBB的破坏对于减轻丘脑组织的损伤具有重要 意义。本实验应用水蛭素使凝血酶完全失活后(1U 水蛭素结合1U凝血酶)，丘脑组织蓝染体 积明显变小，BBB通透性显著下降，提示凝血酶导致BBB的破坏是可逆的，早期应用凝血酶拮 抗剂水蛭素可使BBB破坏减至最低程度。
本实验结果，脑室内注入凝血酶后6 h，丘脑组织的水含量即明显增高，说明此时丘脑组织 已发生水肿，脑水肿是脑损伤的一个指标。凝血酶引起脑水肿的原因，可能由BBB损伤引起，即血管源性脑水肿；也可能是凝血酶对神经细胞的直接毒性损伤所致的细胞源性脑水肿。 Lee等[1]在C6胶质瘤细胞培养液中加入凝血酶，测定培养液中标志细胞损伤的LDH 浓度，发现凝血酶对培养的脑胶质瘤细胞具有毒性损伤作用。本实验在丘脑组织发生水肿的 同时，丘脑组织中的Na+、Ca2+含量明显增高，而K+含量显著降低，说明丘脑神 经元细胞的离子内环境、神经元细胞的代谢已发生紊乱[7]，提示脑室内注入凝 血酶，凝血酶在透过脑-脑屏障后对丘脑神经元也具有毒性损伤作用。本实验还发现，在凝 血酶注入脑室后6 h应用水蛭素，丘脑组织的水肿明显减轻，电解质含量也可恢复接近正常 ，提示凝血酶对丘脑神经元细胞的损伤是可逆的。
, 百拇医药
总之，本实验结果表明，脑室内注入凝血酶后6 h,丘脑组织的BBB已遭到了破坏，组织已发 生水肿，同时伴有丘脑神经元细胞离子内环境紊乱，但丘脑组织的这些损伤在6 h内是可 逆的，可被凝血酶拮抗剂水蛭素所修复。
参考文献
1，Lee KR, Kawai N, Kim S, et al.Mechanisms of edma formation after intracerebral hemorrhage:effects of thrombin on cerebral blood flow, blood brain barrier permeability, and cell survival in a rat model. J Neurosury, 1997,86:272
2，Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates.eds. Sydney:Aca demic Press, 1982.23～25
, 百拇医药
3，Volpin L, Cervellini P, Colombo F, et al. Spontaneous intracerebral hemat omas: a new proposal about the usefulness and limits of surgical treatment. Neur surgery, 1984,15:663
4，Seegers WH. Prothrombin.des. Cambridge: Harvard University Press, 1962. 417～ 433
5，Blasberg KG, Patlak CS, Jehle JW, et al. An autoradiographic technique to measure the permeability of normal and abnormal brain capillaries. Neurology, 1 978, 28:363
, 百拇医药
6，Ting P, Masaoka H, Kuroiwa T, et al. Influence of blood brain barrier ope ning to proteins on development of post-ischemic brain injury. Neurol Res, 1986 ,8:146
7，Siesjo BK. Pathophysiology and treatment of local cerabral ischemia. Part I: Pathophysiology. J Neurosurg, 1992, 77:169
(1999-06-11收稿), 百拇医药
单位：解放军第四五四医院神经外科，南京 210002
关键词：凝血酶；丘脑；脑损伤；水蛭素
南京医科大学学报000215
摘 要 目的 探讨凝血酶对丘脑组织是否具有 毒性损伤作用以及损伤是否可逆。方法 在鼠脑室内注入凝血酶，于不同时间段测定丘脑组织的血脑屏障(BB B)通透性、BBB破坏体积、水电解质含量，并以脑室内注入生理盐水和注入凝血酶后再 注入水蛭素的动物为对照。结果 凝血酶注入后6 h丘脑组织的BBB即遭到破坏，组织发生水肿，同时N a+、Ca2+含量明显升高，K+含量明显降低；水蛭素可修复损伤的BBB，减 轻组织水肿，调整电解质紊乱。结论 凝血酶对丘脑组织具有毒性损伤作用，但这一损伤可被水蛭素逆转 。
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中图号 R651.1；R-33
Effects of Thrombin on Blood Brain Barrier, Water and Ion Contents of Tha lamic Tissue
Wang Yifang Gong Lili Liu Kadong
(Department of Neurosurgery, 454 Hospital of PLA, Nanjing 210002)
Abstract Objective To investigate the toxic damage in thalami c tissue caused by thrombin and whether can be reversed. Methods At different time following thrombin was infused into ventric ule, the permeability and the destroyed volume of blood brain barrier(BBB), wate r content and ion content were measured. The animals, which saline infusion and w hich hirudin infusion six hours later following thrombin injection, as the contr ol groups. Results Six hours later, BBB disruption, brain edema, Na+、Ca+ concentrations increase and K+ concentration decrease were induced by thrombi n. After hirudin infusion, BBB function was rehabilitated and the changes in bra in water and brain ion were inhibited. Conclusion Damage to the thalamic tissue might be caused by thrombin and reversed by hirudin.
, 百拇医药
Key words thrombin; thalamus; brain damage; hirudin
研究证明，脑内注入凝血酶可引起血脑屏障的破坏与脑组织水肿[1]，但脑室内注 入凝血酶，由于存在脑脊液-脑组织屏障(即脑-脑屏障)，脑室周围组织是否受损尚有待研 究。本实验通过测定丘脑组织的血脑屏障(BBB)、水电解质含量变化，探讨凝血酶注入脑室 后是否损伤丘脑组织以及损伤是否可逆，现将研究结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 动物准备
采用250～350 g SD鼠，雌雄不分，作为实验对象，以5%异氟烷吸入麻醉后，经口作气管插 管 ，用含有21%氧气、76%氮气及3%异氟烷的混合气体进行呼吸。鼠体温维持在37.5℃。将鼠头 固定 在立体定向框架上，沿中线切开头皮，根据鼠脑室立体定位数据[2]，在矢状缝左 侧1.5 mm的冠状缝后缘钻一直径1 mm的骨孔，将含有10 U凝血酶的10 μl生理盐水(凝血酶 组)或10 μl生理盐水(生理盐水组)注入左侧脑室(所有动物实验完毕经鼠脑解剖证实脑穿刺 定位于左侧脑室)。
, 百拇医药
本实验所用凝血酶的量，根据临床脑室内血肿的平均体积推算而得。我科治疗的34例重度脑 室内出血(IVH)病人，平均脑室内血肿量57.5 ml，在大鼠中则相当于50 μl的血肿量[ 3]。由于每1 000 μl血浆中含有260～360 U的凝血酶原[4]，50 μl血液凝 固后可产生30 μl血浆，因此，50 μl的血肿大约产生10U凝血酶。
1.2 BBB测定
于脑室内注入凝血酶或生理盐水后6、12、18 h分别测定BBB(每个时间段每组动物数均为18 只，其中10只用于BBB通透性测定，另8只用于BBB破坏体积测定)。另取15只SD鼠，于脑室内 注入凝血酶后6 h，再向脑室内注入凝血酶拮抗剂水蛭素10 U，12 h后测定BBB通透性(8只鼠 )及BBB破坏体积(7只鼠)。
BBB通透性测定：股动静脉插管后，将3.7×106Bq的14 C-氨基异丁酸(14C-AIB)注入静脉，同时由股动脉插管不断采取血样以获得血中 14C-AIB的浓度曲线 。14C-AIB注入后10 min，鼠被断头，切取左侧丘脑冷冻，切成20 μm薄片，置于 玻璃盖玻片上，于65℃热板上干燥，用X线胶片曝光14天。左侧丘脑区域的定量放射性由计 算机图像处理系统获得，参照Blasberg等[5]的方法计算血管通透性常数KI，单位 为ml/(g.min)。
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BBB破坏体积测定：各组动物在实验结束前3 h，经静脉注入3%Evan蓝Krebs平衡液0.5 ml， 实验结束时，先用100 ml肝素盐水(肝素100 ml/L)心内灌注冲洗，再用4%多聚甲醛磷酸缓冲 液(pH7.4)灌注固定20 min，切取左侧丘脑作冠状切片，层厚1 mm，摄片留用。BBB破坏程度 以Evan蓝渗漏出血管壁而着色的脑组织体积表示，由计算机图像处理系统获得，单位为mm 3。
1.3 水电解质含量测定
上述进行BBB通透性测定的各鼠，在切取左侧丘脑的同时，切取部分右侧丘脑组织，立即放 入经去离子处理的小杯中称重，在1 min内置于110℃干燥箱内烘干至恒重，再称重。丘脑组 织的水含量用(湿重-干重)÷湿重×100%公式计算。烘干的丘脑组织加入4∶1(硝酸∶高氯酸 ) 溶液消化，取消化液用日立180-80原子吸收分光光度仪检测Na+、K+、Ca2+含量 ，结果以每克干重脑组织所含μmol数(μmol/g干脑)表示。
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1.4 统计学处理
所得数据以
±s表示，应用t检验比较各组间差异的显著性。2 结果
2.1 BBB通透性
脑室内注入生理盐水后，少量的14C-AIB透过血管壁，但脑室内注入凝血酶后BBB通 透性即明显增大，应用水蛭素后BBB的通透性显著降低(表1)。
表1 各实验组的血管通透性常数KI值 [ml/(g.min)，
±s] 组别6h
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12h
18h
凝血酶组
1.235±0.194*
1.798±0.227*
2.150±0.272*
凝血酶+水蛭素组
-
-
0.423±0.166**
生理盐水组
, 百拇医药
0.141±0.036
0.144±0.124
0.138±0.025
与生理盐水组比较，*P<0.001；与凝血酶组比较，**P<0.001。
2.2 BBB破坏体积
生理盐水组，左侧丘脑组织在各个时间段均无蓝染。凝血酶组，左侧丘脑蓝染体积于6、12 、1 8 h时分别为(8.13±0.26)、(12.87±0.31)、(16.22±0.29) mm3，应用水蛭素的动物， 蓝染体积为(3.84±0.14) mm3，与凝血酶组各时间段的蓝染体积相比较，差异显著(P <0.001)。另外，在100×显微镜下观察各组脑组织切片，均未发现明显的神经元变性、裂 解，组织内微血管也未见明显的血栓形成。
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2.3 丘脑组织水含量变化
脑室内注入凝血酶后，丘脑组织发生明显水肿，但应用水蛭素后水肿程度明显降低(表2)。
表2 各实验组丘脑组织水含量变化 (%，
±s) 组别6h
12h
18h
凝血酶组
69.835±0.721*
72.269±0.540*
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74.515±0.814*
凝血酶+水蛭素组
-
-
68.012±0.426**
生理盐水组
63.791±0.384
64.043±0.472
63.685±0.318
与生理盐水组比较，*P<0.001；与凝血酶组比较，**P<0.001。
, 百拇医药
2.4 丘脑组织Na+、K+、Ca2+含量变化
脑室内注入凝血酶后6 h，Na+、Ca2+含量明显升高，K+含量显著降低；应 用水蛭素后12 h，Na+、K+、Ca2+的含量接近正常(表3)。
表3 各实验组丘脑组织水含量变化 (μmol/g干脑，
±s) 组别Na+
K+
Ca2+
, 百拇医药
6h
18h
6h
18h
6h
18h
凝血酶组
182.7±12.8*
209.2±11.3*
359.5±37.8*
321.8±43.7*
, 百拇医药 4.22±0.47*
4.83±0.51*
凝血酶+水蛭素组
-
150.6±10.6**
-
40 7.2±39.8**
-
3.88±0.46**
生理盐水组
144.1±12.5
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143.1±10.9
419.5±41.8
420.4±40.2
3.72± 0.44
3.69±0.33
与生理盐水组比较，*P<0.001；与凝血酶组比较，**P<0.001。
3 讨论
凝血酶为血液凝固锁链中的一种基本组成成分，脑室内出血后，血液在凝固过程中可产生大 量 的凝血酶，探讨凝血酶对脑室周围组织的毒性损伤作用，对于完善脑室内出血后脑损伤的病 理机制以及指导临床治疗具有一定意义。
, 百拇医药 本实验脑室内注入凝血酶后6 h，丘脑区域出现蓝染，BBB通透性显著增加，提示凝血酶可直 接导致BBB破坏。随着时间的延长，蓝染体积逐步增大，BBB通透性逐步增高，提示凝血酶破 坏BBB的作用不但持久，而且随着凝血酶不断透过脑-脑屏障进入丘脑组织，BBB受到进一步 的破坏。BBB破坏是血管内血清蛋白、水分及各种有害物质外渗、继发血管性脑水肿和脑实 质损伤的基础[6]，因此，如何防治BBB的破坏对于减轻丘脑组织的损伤具有重要 意义。本实验应用水蛭素使凝血酶完全失活后(1U 水蛭素结合1U凝血酶)，丘脑组织蓝染体 积明显变小，BBB通透性显著下降，提示凝血酶导致BBB的破坏是可逆的，早期应用凝血酶拮 抗剂水蛭素可使BBB破坏减至最低程度。
本实验结果，脑室内注入凝血酶后6 h，丘脑组织的水含量即明显增高，说明此时丘脑组织 已发生水肿，脑水肿是脑损伤的一个指标。凝血酶引起脑水肿的原因，可能由BBB损伤引起，即血管源性脑水肿；也可能是凝血酶对神经细胞的直接毒性损伤所致的细胞源性脑水肿。 Lee等[1]在C6胶质瘤细胞培养液中加入凝血酶，测定培养液中标志细胞损伤的LDH 浓度，发现凝血酶对培养的脑胶质瘤细胞具有毒性损伤作用。本实验在丘脑组织发生水肿的 同时，丘脑组织中的Na+、Ca2+含量明显增高，而K+含量显著降低，说明丘脑神 经元细胞的离子内环境、神经元细胞的代谢已发生紊乱[7]，提示脑室内注入凝 血酶，凝血酶在透过脑-脑屏障后对丘脑神经元也具有毒性损伤作用。本实验还发现，在凝 血酶注入脑室后6 h应用水蛭素，丘脑组织的水肿明显减轻，电解质含量也可恢复接近正常 ，提示凝血酶对丘脑神经元细胞的损伤是可逆的。
, 百拇医药
总之，本实验结果表明，脑室内注入凝血酶后6 h,丘脑组织的BBB已遭到了破坏，组织已发 生水肿，同时伴有丘脑神经元细胞离子内环境紊乱，但丘脑组织的这些损伤在6 h内是可 逆的，可被凝血酶拮抗剂水蛭素所修复。
参考文献
1，Lee KR, Kawai N, Kim S, et al.Mechanisms of edma formation after intracerebral hemorrhage:effects of thrombin on cerebral blood flow, blood brain barrier permeability, and cell survival in a rat model. J Neurosury, 1997,86:272
2，Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates.eds. Sydney:Aca demic Press, 1982.23～25
, 百拇医药
3，Volpin L, Cervellini P, Colombo F, et al. Spontaneous intracerebral hemat omas: a new proposal about the usefulness and limits of surgical treatment. Neur surgery, 1984,15:663
4，Seegers WH. Prothrombin.des. Cambridge: Harvard University Press, 1962. 417～ 433
5，Blasberg KG, Patlak CS, Jehle JW, et al. An autoradiographic technique to measure the permeability of normal and abnormal brain capillaries. Neurology, 1 978, 28:363
, 百拇医药
6，Ting P, Masaoka H, Kuroiwa T, et al. Influence of blood brain barrier ope ning to proteins on development of post-ischemic brain injury. Neurol Res, 1986 ,8:146
7，Siesjo BK. Pathophysiology and treatment of local cerabral ischemia. Part I: Pathophysiology. J Neurosurg, 1992, 77:169
(1999-06-11收稿), 百拇医药