头颈部肿瘤的基因表达及意义
作者：凌天鸿
单位：凌天鸿(广东省中山市横栏医院，广东中山528478)
关键词：癌；肿瘤；头；颈；癌基因；抑癌基因
右江民族医学院学报0005123 中图分类号：R739.91 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0812-02
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一种世界性常见病和多发病，病死率较高。我国每年平均约出现新病人100万人。死于癌症者约80万人。待治疗者150万人。在我国病死率高的九种恶性肿瘤占全部癌症死亡病人的89%[1]。头颈部恶性肿瘤的发生率约为14/10万，占全身恶性肿瘤的16%～40%，5年生存率大约为35%～60%[2]。人们在对肿瘤的诊断及治疗过程中认识到早期诊断及早期治疗是提高病人的5年生存率及生存质量的关键。目前，治疗肿瘤的方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗。肿瘤治疗的进一步解决可能依赖于肿瘤分子生物学的研究，依赖于新兴的基因治疗。癌基因在人类肿瘤的发生，发展都已得到证实。许多肿瘤如乳腺癌、肠癌、肝癌等均有癌基因和抑癌基因的表达。笔者通过复习有关文献就癌基因及抑癌基因在头颈部恶性肿瘤的表达综述如下。
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1 癌基因
1.1 细胞周期蛋白D1基因(Cyclin D1) Cyclin D1基因是一个定位在染色体11q13上的原癌基因，编码一种分子量为295U的Cyclin D1，该蛋白在控制细胞周期G1/S调控点上发挥作用。它的过度表达缩短G1期间隔，降低细胞对促细胞分裂剂的依赖性。显然，Cyclin D1与调控细胞周期进程明显有关，在肿瘤的发生，发展中起着较主要的作用。近年来，国外研究也报道细胞周期蛋白的过度表达与肿瘤的发生、发展有密切的关系，与肿瘤的分化程度，淋巴结转移，复发率密切相关[3～6]。Naiton[3,7]等分别在食管癌、头颈部鳞癌、喉鳞癌的研究中发现，Cyclin D1 mRNA的表达与TNM分期以及颈淋巴结转移有明显的正相关关系。陈洁等[8]利用反转录多聚酶链反应(RT-PCR)、光密度半定量法检测喉鳞癌的Cyclin D1表达程度也得到相同的结论。Rob等[9]证实在头颈部肿瘤中，Cyclin D1基因表达强阳性者5年生存率为7%，而中度阳性者则为59%。而且肿瘤的复发率过度表达是阴性表达的5倍。因此Cyclin D1表达程度可以作为头颈部肿瘤患者治疗效果及预后估计的新依据。
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1.2 Bcl-2基因 Bcl-2定位于第18号染色体，编码26000U的蛋白质。其蛋白产物Bcl-2具有抑制细胞凋亡而致癌的作用。Bcl-2蛋白的过度表达可以抑制细胞凋亡，导致肿瘤发生。研究发现Bcl-2不仅广泛存在于造血系肿瘤，而且在许多上皮来源的肿瘤如乳腺癌，胃肠道癌均可检测到Bcl-2阳性率达50%～70%。雷正秀等[10]采用免疫组化链霉菌素生物素技术对90例头颈恶性肿瘤中Bcl-2蛋白进行检查，结果48.9%的头颈恶性肿瘤中有Bcl-2的表达。而且鳞癌的阳性率明显高于腺癌，未分化癌和恶性淋巴瘤。并且Bcl-2在P53阳性肿瘤中表达率较高。提示Bcl-2与P53在头颈肿瘤中的发生中可能存在协同作用。郭琳琅等[11]采用分子原位杂交和免疫组化技术检测41例鼻咽癌组织中Bcl-2基因的两个断裂热点和蛋白表达，结果鼻咽癌中Bcl-2蛋白出现异常表达阳性率为82.9%，而鼻咽良性病变为阴性。表明Bcl-2蛋白的异常表达可能与鼻咽上皮的癌变有关。
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1.3 C-myc基因 C-myc基因定位于人染色8q24上，编码60～64U的核磷蛋白，具有DNA的结合能力，能诱导细胞的不死性。研究表明在肝癌，结肠癌、肺癌等均有C-myc基因的扩增。在肿瘤的发生过程中起主要的始动和促进作用，C-myc普遍存在于成人和胚胎的正常组织中，也同样存在于许多类型的肿瘤中，对细胞转化起一定的作用。彭解人等[12]利用免疫组织化学的方法检测47例喉鳞癌中C-myc蛋白阳性表达率为57.4%，并发现其阳性表达率与肿瘤TNM分期，组织分化程度差异有显著性和正相关，即临床分期越晚，肿瘤分化程度越差，有颈淋巴结转移的C-myc蛋白阳性表达率越高。Porter等也认为在头颈鳞癌中C-myc蛋白过量表达与预后差有关。万保罗等[13]用枸橼酸LSAB微波免疫组化方法检测喉癌组织中的C-myc蛋白的阳性表达率为96.7%。C-myc表达依正常粘膜→癌旁组织→癌组织呈逐步递增趋势，在癌旁2.0cm处与1.5cm以内组织的表达存在差异有显著性。因此认为C-myc癌基因过度表达与喉癌的发生相关，在喉癌发生中可能为一早期事件，距肿瘤一定范围的癌周组织可能具有潜在恶性。这与临床上行喉癌手术治疗时要求切除的范围应具有足够安全边缘的观点相符。
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2 抑癌基因
2.1 P53基因 P53基因是抑癌基因突变研究中最具有代表性的基因，也是目前研究最多的抑癌期因之。P53基因定位于人第17号染色体短臂17P13.1上，编码一个分子量为53KB的核酸蛋白。P53基因有野生型和突变型2种，正常细胞内的P53基因为野生型，能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和诱导细胞分化而具有抑癌功能。但其表达的蛋白在细胞内含量很少，半衰期短(约20～30min)，一般免疫组织化学染色方法很难检测到。当P53基因发生突变时即为突变型，其产物P53蛋白构象发生改变后稳定性明显增高，能与一些癌蛋白形成稳定的复合物，半衰期长达20～40h，可在细胞内聚集比正常细胞多一百多倍，免疫组织化学方法可以检测到。突变型P53基因不但丧失抑癌活性，而且具有恶性的转化功能。有文献报道在各种的类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)组织中可检测到P53蛋白，阳性率在25%～50%左右，P53蛋白表达还与NHL的组织学类型及预后有关。在低分化的NHL中P53阳性检出率高，P53蛋白的高表达在低分化B-NHL常是预后不良的标志。周英琼等[14]对125例鼻咽癌患者中的P53蛋白测定阳性率为90.4%，P53蛋白在鼻咽癌组织及癌旁不典型增生的上皮有表达，而在鼻咽正常组织中无表达，因而认为P53蛋白的过度表达可能与鼻咽癌的发生有密切关系。因此P53蛋白阳性可作为鼻咽癌诊断的参考指标。杨卫平[15]采用聚合酶链反应-单链构象多态分析方法(PCR-SSCP)检测21例鼻腔鼻窦恶性肿瘤组织中的P53，突变率为67%。说明P53基因与肿瘤的发生发展密切相关，还发现鼻腔鼻窦恶性肿瘤P53基因突变率有随临床分期的增加，肿瘤分化程度的降低及淋巴结转移而呈升高趋势。所以说P53基因突变与头颈部肿瘤的恶性程度与预后关系密切。即癌分化越差，P53基因阳性率越高，阳性细胞越多，染色越强，潜在危险越大，预后越差。
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2.2 P21和P16基因 P21抑癌基因定位于人染色体6P21-2上，P16抑癌基因定位于人染色体9P21上，两者所表达的蛋白均为细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶的抑制因子。属细胞周期调节因子，在细胞周期的许多关键点起调节作用。当其发生突变或缺失时可导致细胞癌变发生。任重等[16]发现喉癌中低度恶性病例的原发性P16蛋白表达率显著高于恶性高的病例。彭解人等[12]对47例喉鳞癌检测P16蛋白阳性率为48.9%。雷迅等[17]对鼻咽癌的P16和P21检测P16阳性率为64.7%；P21为45.7%。他们均发现P21和P16蛋白表达与肿瘤TNM分期，组织分化程度差异有显著性和负相关。即分化好的肿瘤高于分化差的肿瘤。表明P16和P21蛋白表达与头颈部肿瘤的发生有关，并与肿瘤分期、组织分化程度有关，与淋巴结转移无明显相关。总的来说，肿瘤与抑癌基因P53的关系为正相关，与P16及P21基因为负相关。
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3 CD44和nm23-H1基因
CD44和nm23-H1是一对发现较早的公认的肿瘤转移基因和转移抑制基因。CD44位于人11号染色体短臂基因组织中。分为标准型(CD44s)和变异型(CD44v)，正常组织中只表达CD44s，组织恶化后CD44v表达明显增加，CD44与肿瘤转移的相关性起初只是一种推测，直到1991年才由德国Peter和Margot实验室的研究人员论证。研究表明CD44与肺癌，结肠癌、肾癌的发生、发展和转移密切相关。nm23-H1基因定位于人17号染色体长臂17q21～22上。分为H1和H2两个亚型，而以H1与nm23基因的转移抑制功能更密切。李俊等[18]发现nm23-H1基因表达与喉癌颈淋巴结转移呈负相关。nm23-H1基因可能有抑制喉癌颈淋巴结转移的作用。胡俊兰等[19]研究也有类似结果，他们发现CD44和nm23-H1蛋白在喉癌中高表达。CD44在淋巴结转移组明显高于非转移组。而nm23-H1蛋白表达量和阳性表达率在淋巴结转移组均显著低于非转移组。说明CD44和nm23-H1与喉癌的发生和转移有关。两者的定量表达在淋巴结转移中呈负相关。两者可能是共同参与了喉癌转移过程中的调控，分别起着正负调控作用。
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总而言之，肿瘤的发生、发展、浸润和转移是一个多基因，多步骤共同作用的过程，是机体癌基因与抑癌基因平衡失调的结果。任何肿瘤均表现为某一癌基因或几个癌基因表达增加，抑癌基因表达下降。这表明了恶性肿瘤与基因间的关系。随着分子生物学技术的不断发展，肿瘤的基因诊断及基因治疗的研究在医学领域越来越活跃。人类腺病毒5型早期区域1A(Ads.E1A)是近年来发现具有抑癌作用的基因。它可以通过多种途径抑制肿瘤的形成和转移。因此，E1A基因治疗于1996年获得FDA(Food and Drug Administration)的批准，用于Ⅰ期临床。并通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验，取得肯定的疗效。Yoo等[20]和Kim等[21]利用E1A基因治疗不可切除和复发性、化疗困难的头颈癌的研究更证明了E1A基因对晚期头颈肿瘤的有效性。为头颈部肿瘤的综合治疗增加了新的方法。相信对肿瘤的基因表达的研究和基因治疗的临床应用将会推动肿瘤的综合治疗，进一步改善患者的生存质量，提高患者的生存率。
参考文献：
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收稿日期：2000-05-22，修订日期：2000-05-28
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单位：凌天鸿(广东省中山市横栏医院，广东中山528478)
关键词：癌；肿瘤；头；颈；癌基因；抑癌基因
右江民族医学院学报0005123 中图分类号：R739.91 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)05-0812-02
恶性肿瘤是严重危害人类健康的一种世界性常见病和多发病，病死率较高。我国每年平均约出现新病人100万人。死于癌症者约80万人。待治疗者150万人。在我国病死率高的九种恶性肿瘤占全部癌症死亡病人的89%[1]。头颈部恶性肿瘤的发生率约为14/10万，占全身恶性肿瘤的16%～40%，5年生存率大约为35%～60%[2]。人们在对肿瘤的诊断及治疗过程中认识到早期诊断及早期治疗是提高病人的5年生存率及生存质量的关键。目前，治疗肿瘤的方法主要是手术治疗、放射治疗和化学治疗。肿瘤治疗的进一步解决可能依赖于肿瘤分子生物学的研究，依赖于新兴的基因治疗。癌基因在人类肿瘤的发生，发展都已得到证实。许多肿瘤如乳腺癌、肠癌、肝癌等均有癌基因和抑癌基因的表达。笔者通过复习有关文献就癌基因及抑癌基因在头颈部恶性肿瘤的表达综述如下。
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1 癌基因
1.1 细胞周期蛋白D1基因(Cyclin D1) Cyclin D1基因是一个定位在染色体11q13上的原癌基因，编码一种分子量为295U的Cyclin D1，该蛋白在控制细胞周期G1/S调控点上发挥作用。它的过度表达缩短G1期间隔，降低细胞对促细胞分裂剂的依赖性。显然，Cyclin D1与调控细胞周期进程明显有关，在肿瘤的发生，发展中起着较主要的作用。近年来，国外研究也报道细胞周期蛋白的过度表达与肿瘤的发生、发展有密切的关系，与肿瘤的分化程度，淋巴结转移，复发率密切相关[3～6]。Naiton[3,7]等分别在食管癌、头颈部鳞癌、喉鳞癌的研究中发现，Cyclin D1 mRNA的表达与TNM分期以及颈淋巴结转移有明显的正相关关系。陈洁等[8]利用反转录多聚酶链反应(RT-PCR)、光密度半定量法检测喉鳞癌的Cyclin D1表达程度也得到相同的结论。Rob等[9]证实在头颈部肿瘤中，Cyclin D1基因表达强阳性者5年生存率为7%，而中度阳性者则为59%。而且肿瘤的复发率过度表达是阴性表达的5倍。因此Cyclin D1表达程度可以作为头颈部肿瘤患者治疗效果及预后估计的新依据。
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1.2 Bcl-2基因 Bcl-2定位于第18号染色体，编码26000U的蛋白质。其蛋白产物Bcl-2具有抑制细胞凋亡而致癌的作用。Bcl-2蛋白的过度表达可以抑制细胞凋亡，导致肿瘤发生。研究发现Bcl-2不仅广泛存在于造血系肿瘤，而且在许多上皮来源的肿瘤如乳腺癌，胃肠道癌均可检测到Bcl-2阳性率达50%～70%。雷正秀等[10]采用免疫组化链霉菌素生物素技术对90例头颈恶性肿瘤中Bcl-2蛋白进行检查，结果48.9%的头颈恶性肿瘤中有Bcl-2的表达。而且鳞癌的阳性率明显高于腺癌，未分化癌和恶性淋巴瘤。并且Bcl-2在P53阳性肿瘤中表达率较高。提示Bcl-2与P53在头颈肿瘤中的发生中可能存在协同作用。郭琳琅等[11]采用分子原位杂交和免疫组化技术检测41例鼻咽癌组织中Bcl-2基因的两个断裂热点和蛋白表达，结果鼻咽癌中Bcl-2蛋白出现异常表达阳性率为82.9%，而鼻咽良性病变为阴性。表明Bcl-2蛋白的异常表达可能与鼻咽上皮的癌变有关。
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1.3 C-myc基因 C-myc基因定位于人染色8q24上，编码60～64U的核磷蛋白，具有DNA的结合能力，能诱导细胞的不死性。研究表明在肝癌，结肠癌、肺癌等均有C-myc基因的扩增。在肿瘤的发生过程中起主要的始动和促进作用，C-myc普遍存在于成人和胚胎的正常组织中，也同样存在于许多类型的肿瘤中，对细胞转化起一定的作用。彭解人等[12]利用免疫组织化学的方法检测47例喉鳞癌中C-myc蛋白阳性表达率为57.4%，并发现其阳性表达率与肿瘤TNM分期，组织分化程度差异有显著性和正相关，即临床分期越晚，肿瘤分化程度越差，有颈淋巴结转移的C-myc蛋白阳性表达率越高。Porter等也认为在头颈鳞癌中C-myc蛋白过量表达与预后差有关。万保罗等[13]用枸橼酸LSAB微波免疫组化方法检测喉癌组织中的C-myc蛋白的阳性表达率为96.7%。C-myc表达依正常粘膜→癌旁组织→癌组织呈逐步递增趋势，在癌旁2.0cm处与1.5cm以内组织的表达存在差异有显著性。因此认为C-myc癌基因过度表达与喉癌的发生相关，在喉癌发生中可能为一早期事件，距肿瘤一定范围的癌周组织可能具有潜在恶性。这与临床上行喉癌手术治疗时要求切除的范围应具有足够安全边缘的观点相符。
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2 抑癌基因
2.1 P53基因 P53基因是抑癌基因突变研究中最具有代表性的基因，也是目前研究最多的抑癌期因之。P53基因定位于人第17号染色体短臂17P13.1上，编码一个分子量为53KB的核酸蛋白。P53基因有野生型和突变型2种，正常细胞内的P53基因为野生型，能抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡和诱导细胞分化而具有抑癌功能。但其表达的蛋白在细胞内含量很少，半衰期短(约20～30min)，一般免疫组织化学染色方法很难检测到。当P53基因发生突变时即为突变型，其产物P53蛋白构象发生改变后稳定性明显增高，能与一些癌蛋白形成稳定的复合物，半衰期长达20～40h，可在细胞内聚集比正常细胞多一百多倍，免疫组织化学方法可以检测到。突变型P53基因不但丧失抑癌活性，而且具有恶性的转化功能。有文献报道在各种的类型的非霍奇金淋巴瘤(NHL)组织中可检测到P53蛋白，阳性率在25%～50%左右，P53蛋白表达还与NHL的组织学类型及预后有关。在低分化的NHL中P53阳性检出率高，P53蛋白的高表达在低分化B-NHL常是预后不良的标志。周英琼等[14]对125例鼻咽癌患者中的P53蛋白测定阳性率为90.4%，P53蛋白在鼻咽癌组织及癌旁不典型增生的上皮有表达，而在鼻咽正常组织中无表达，因而认为P53蛋白的过度表达可能与鼻咽癌的发生有密切关系。因此P53蛋白阳性可作为鼻咽癌诊断的参考指标。杨卫平[15]采用聚合酶链反应-单链构象多态分析方法(PCR-SSCP)检测21例鼻腔鼻窦恶性肿瘤组织中的P53，突变率为67%。说明P53基因与肿瘤的发生发展密切相关，还发现鼻腔鼻窦恶性肿瘤P53基因突变率有随临床分期的增加，肿瘤分化程度的降低及淋巴结转移而呈升高趋势。所以说P53基因突变与头颈部肿瘤的恶性程度与预后关系密切。即癌分化越差，P53基因阳性率越高，阳性细胞越多，染色越强，潜在危险越大，预后越差。
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2.2 P21和P16基因 P21抑癌基因定位于人染色体6P21-2上，P16抑癌基因定位于人染色体9P21上，两者所表达的蛋白均为细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖激酶的抑制因子。属细胞周期调节因子，在细胞周期的许多关键点起调节作用。当其发生突变或缺失时可导致细胞癌变发生。任重等[16]发现喉癌中低度恶性病例的原发性P16蛋白表达率显著高于恶性高的病例。彭解人等[12]对47例喉鳞癌检测P16蛋白阳性率为48.9%。雷迅等[17]对鼻咽癌的P16和P21检测P16阳性率为64.7%；P21为45.7%。他们均发现P21和P16蛋白表达与肿瘤TNM分期，组织分化程度差异有显著性和负相关。即分化好的肿瘤高于分化差的肿瘤。表明P16和P21蛋白表达与头颈部肿瘤的发生有关，并与肿瘤分期、组织分化程度有关，与淋巴结转移无明显相关。总的来说，肿瘤与抑癌基因P53的关系为正相关，与P16及P21基因为负相关。
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3 CD44和nm23-H1基因
CD44和nm23-H1是一对发现较早的公认的肿瘤转移基因和转移抑制基因。CD44位于人11号染色体短臂基因组织中。分为标准型(CD44s)和变异型(CD44v)，正常组织中只表达CD44s，组织恶化后CD44v表达明显增加，CD44与肿瘤转移的相关性起初只是一种推测，直到1991年才由德国Peter和Margot实验室的研究人员论证。研究表明CD44与肺癌，结肠癌、肾癌的发生、发展和转移密切相关。nm23-H1基因定位于人17号染色体长臂17q21～22上。分为H1和H2两个亚型，而以H1与nm23基因的转移抑制功能更密切。李俊等[18]发现nm23-H1基因表达与喉癌颈淋巴结转移呈负相关。nm23-H1基因可能有抑制喉癌颈淋巴结转移的作用。胡俊兰等[19]研究也有类似结果，他们发现CD44和nm23-H1蛋白在喉癌中高表达。CD44在淋巴结转移组明显高于非转移组。而nm23-H1蛋白表达量和阳性表达率在淋巴结转移组均显著低于非转移组。说明CD44和nm23-H1与喉癌的发生和转移有关。两者的定量表达在淋巴结转移中呈负相关。两者可能是共同参与了喉癌转移过程中的调控，分别起着正负调控作用。
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总而言之，肿瘤的发生、发展、浸润和转移是一个多基因，多步骤共同作用的过程，是机体癌基因与抑癌基因平衡失调的结果。任何肿瘤均表现为某一癌基因或几个癌基因表达增加，抑癌基因表达下降。这表明了恶性肿瘤与基因间的关系。随着分子生物学技术的不断发展，肿瘤的基因诊断及基因治疗的研究在医学领域越来越活跃。人类腺病毒5型早期区域1A(Ads.E1A)是近年来发现具有抑癌作用的基因。它可以通过多种途径抑制肿瘤的形成和转移。因此，E1A基因治疗于1996年获得FDA(Food and Drug Administration)的批准，用于Ⅰ期临床。并通过Ⅰ、Ⅱ期临床试验，取得肯定的疗效。Yoo等[20]和Kim等[21]利用E1A基因治疗不可切除和复发性、化疗困难的头颈癌的研究更证明了E1A基因对晚期头颈肿瘤的有效性。为头颈部肿瘤的综合治疗增加了新的方法。相信对肿瘤的基因表达的研究和基因治疗的临床应用将会推动肿瘤的综合治疗，进一步改善患者的生存质量，提高患者的生存率。
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收稿日期：2000-05-22，修订日期：2000-05-28
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