1%盐酸特比萘芬乳膏治疗皮肤浅部真菌病随机对照双盲研究
作者：黄怀球 赖维 张玉清 万苗坚 陆春 朱国兴
单位：510630 广州市，中山医科大学附属第三医院皮肤性病科
关键词：皮肤真菌病；丙烯胺类▲
实用医学杂志000129摘 要：目的：评价1%盐酸特比萘芬乳膏治疗皮肤浅部真菌病的临床疗效和安全性。方法：采用随机双盲、有效对照、平行分组试验，与进口的同类药物疗霉舒霜进行疗效和安全性比较。观察了可供疗效评价的70例体股癣和花斑癣患者，其中试验组35例，对照组35例。结果：总治愈率97.14%(对照组97.14%)，总有效率100.0%(对照组97.14%)，总真菌清除率100.0%(对照组97.14%)。不良反应发生率0(对照组2.78%)。两者的临床治愈率、有效率和真菌清除率及不良反应发生率差异均无显著性。结论：1%盐酸特比萘芬乳膏治疗皮肤浅部真菌病疗效确切，安全性好。
, http://www.100md.com 盐酸特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，为评价其治疗皮肤浅部真菌病的临床疗效和安全性，我们于1998年3月～1998年8月对其进行了临床验证，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床试验设计 随机双盲，有效对照，平行分组。
1.2 病例选择
1.2.1 入选标准 18～65岁男女患者；经临床及真菌镜检阳性和(或)真菌培养阳性确诊的皮肤浅部真菌感染患者(包括体股癣和花斑癣)；征得患者书面知情同意后方可入选。
1.2.2 不入选标准 对盐酸特比萘芬及其软膏基质过敏者；本研究前8周内使用过全身抗真菌药物治疗或2周内使用过局部抗真菌药物治疗者；妊娠和哺乳期妇女；严重肝病、肾病或血液系统异常者；预期不能合作或不能服从要求(顺从性差)的患者；在药物的5个半衰期或30d内使用过其它研究药物者。
, 百拇医药
1.2.3 剔除标准 自动终止治疗者；不按时复诊者；治疗期间合并使用其它抗真菌药物者；发生不良反应终止治疗者等未遵守研究方案者。若因不良反应停药者，计入安全性评价病例，不统计疗效。
1.3 药品、用药方法及疗程 入选的每位患者按序号随机分配进入试验，1%特比萘芬乳膏与1%疗霉舒霜按区组随机表为1∶1分配，由中美天津史克制药有限公司分配编号，在试验结束后进行揭盲。
1.3.1 药品 试验药：1%特比萘芬乳膏，由中美天津史克制药有限公司生产，批号D9503。对照药：1%疗霉舒霜，由瑞士山德士药厂生产，批号071MFD 0995。试验药和对照药经中美天津史克制药有限公司处理后包装完全一样，规格每支10g，在低于30℃的室温贮藏，为每位患者提供4支药品，每次复诊回收所有使用过或未使用过的药袋，在第4周时将全部4支药袋收齐(未交回者应记录原因)，交给中美天津史克制药有限公司。
1.3.2 用药方法及疗程 用药前先将患处清洁、干燥，然后将药物薄薄涂于患处及周围，并加以轻揉，使之充分渗透进皮损内，早晚各1次。体癣、股癣及花斑癣患者连续外用2周。治疗结束后，患者应再随访2周，总研究时间体股癣和花斑癣为4周。
, http://www.100md.com
1.4 临床和实验室观察
1.4.1 临床症状和体征的观察 选择损害最重的部位为靶部位，记录瘙痒、红斑、丘疹、水疱、渗出、鳞屑、角化和皲裂，用0～3级评分法评分，既0=无，1=轻，2=中，3=重。对体股癣和花斑癣患者在0，1，2，4周分别对靶部位进行临床观察评分。
1.4.2 真菌学观察 对体股癣和花斑癣患者在0，2，4周分别对靶部位进行真菌镜检。用药前和停药时进行真菌培养，如停药时培养结果为阳性或真菌镜检为阳性，在研究结束时均需进行真菌培养。
1.5 疗效评估
1.5.1 临床疗效标准 根据临床症状和体征消退情况按照痊愈、显效、进步、无效四级标准评价。痊愈：临床症状和体征完全消失；显效：临床症状和体征明显改善或缓解≥60%；好转：临床症状和体征改善20%～59%；无效：临床症状和体征改善<20%或恶化。作疗效评价时，将痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计算出有效率。
, 百拇医药
1.5.2 真菌学疗效标准 根据真菌镜检和(或)培养采用清除、未清除二级标准评价。清除：真菌镜检和培养均阴性；未清除：真菌镜检和(或)培养阳性。
1.5.3 总疗效评估标准 根据临床症状和体征、真菌镜检和(或)培养结果进行综合评价。痊愈：临床症状和体征全部消退，真菌镜检和培养均阴性；显效：临床症状和体征消退≥60%，真菌镜检和培养均阴性；好转：临床症状和体征消退20%～59%，真菌镜检和(或)培养阳性；无效：临床症状和体征消退<20%，真菌镜检和(或)培养阳性。作总疗效评价时，将痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计算出有效率。
1.6 不良反应观察 观察每位入选患者在受试期间所发生的所有不良反应。如果有不良反应发生，应详细记录其发生的时间、发生的频率、严重性(轻、中、重、死亡)、原因评估、与药物相关性(无关、可能不相关、可能相关、相关)、是否影响药物研究、是否特殊处理。
2 结果
, http://www.100md.com
本试验共纳入临床试验患者74例，为我科门诊病人，最终可进行安全性评价病例71例，可进行疗效评价的病例70例。其中试验组共纳入试验36例(体股癣患者19例，因未按时复诊剔除1例；花斑癣患者17例)，最后可供安全性评价的病例35例，可供疗效分析的病例35例。对照组共纳入试验38例(体股癣患者20例，因不良反应而退出试验1例；花斑癣患者18例，因未按时复诊剔除2例)，最后可供安全性评价的病例36例，可供疗效分析的病例35例。两组病人的性别、年龄、病期、疗前病情评分及病原菌分布经统计学处理，差异无显著性。
2.1 疗效评价
2.1.1 临床疗效评价 见表1。
表1 两组皮肤真菌病临床疗效比较(例) 病种
分组
病
, http://www.100md.com
例数
痊
愈
显
效
好
转
无
效
治愈率
(%)
有效率
(%)
体股癣
, http://www.100md.com
试验组
18
17
1
0
0
94.44△
100.0
对照组
19
19
0
0
, 百拇医药
0
100.0
100.0
花斑癣
试验组
17
17
0
0
0
100.0
100.0
对照组
, http://www.100md.com
16
16
0
0
0
100.0
100.0
合计
试验组
35
34
1
0
0
, 百拇医药
97.14△
100.0
对照组
35
35
0
0
0
100.0
100.0
与对照组比较，确切计算概率法△P>0.05
2.1.2 真菌学疗效评价 见表2。
, http://www.100md.com
表2 两组皮肤真菌病真菌学疗效比较(例) 病种
分组
病例数
清除
未清除
清除率(%)
体股癣
试验组
18
18
0
100.0△
对照组
, http://www.100md.com
19*
18
1
94.74
花斑癣
试验组
17
17
0
100.0
对照组
16
16
, 百拇医药
0
100.0
合计
试验组
35
35
0
100.0△
对照组
35
34
1
97.14
, 百拇医药
注：*1例患者真菌镜检阳性，但培养结果阴性。与对照组比较，确切计算概率法△P>0.05
2.1.3 总疗效评价 见表3。
表3 两组皮肤真菌病总疗效比较(例) 病种
分组
例
数
痊
愈
显
效
好
转
, 百拇医药
无
效
总治愈
率(%)
总有效
率(%)
体股癣
试验组
18
17
1
0
0
94.44
, 百拇医药
100.0
对照组
19
18
0
1
0
94.74
94.74
花斑癣
试验组
17
17
, http://www.100md.com 0
0
0
100.0
100.0
对照组
16
16
0
0
0
100.0
100.0
合计
, 百拇医药
试验组
35
34
1
0
0
97.14
100.0
对照组
35
34
0
1
0
, 百拇医药
97.14
97.14
与对照组比较，确切计算概率法△P>0.05
2.2 安全性评价 试验组可供安全性评价病例为35例，无一例在用药过程中发生不良反应。对照组可供安全性评价的病例为36例，有1例发生不良反应，占2.78%。该例患者表现为用药后局部烧灼感、瘙痒加剧、红斑扩大，停药并给予抗过敏治疗后不良反应于1周后逐渐消失。
3 讨论
特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，通过作用于真菌的角鲨烯环氧化酶而特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，从而导致麦角甾醇的缺乏及细胞内角鲨烯积蓄，造成真菌细胞死亡。低浓度的特比萘芬对皮肤癣菌、霉菌、双相真菌具有杀灭作用，对不同种属的酵母菌有杀灭或抑制作用。该药与细胞色素P450酶无相关作用，故不影响内分泌、激素或其它药物的代谢[1]。临床上既可口服又可外用，特比萘芬制剂治疗甲真菌病、皮肤癣菌感染的有效性已得到证实[2]。
, http://www.100md.com
中美史克制药有限公司生产的四类新药1%盐酸特比萘芬乳膏是一种外用抗真菌药物，其成分与瑞士山德士药厂生产的疗霉舒霜相同。我们用该药治疗体股癣18例，花斑癣17例，结果显示，与对照组药物疗霉舒霜相比较差异无显著性(P>0.05)，且未发现有明显不良反应，说明该药疗效确切、安全性好，达到了国外同类产品的质量。■
参考文献：
[1]Birnbaum JE. Pharmacology of the allylamines. J Am Acad Dermatol,19 90,23:782～785.
[2]Evans EGV. A comparison of terbinafine(Lamisil)1% cream given f or one week with clotrimazole(Canesten)1% cream given for four weeks,in the trea tment oftinea pedis. Br J Dermatol,1994,130(Suppl. 43):12～14., 百拇医药
单位：510630 广州市，中山医科大学附属第三医院皮肤性病科
关键词：皮肤真菌病；丙烯胺类▲
实用医学杂志000129摘 要：目的：评价1%盐酸特比萘芬乳膏治疗皮肤浅部真菌病的临床疗效和安全性。方法：采用随机双盲、有效对照、平行分组试验，与进口的同类药物疗霉舒霜进行疗效和安全性比较。观察了可供疗效评价的70例体股癣和花斑癣患者，其中试验组35例，对照组35例。结果：总治愈率97.14%(对照组97.14%)，总有效率100.0%(对照组97.14%)，总真菌清除率100.0%(对照组97.14%)。不良反应发生率0(对照组2.78%)。两者的临床治愈率、有效率和真菌清除率及不良反应发生率差异均无显著性。结论：1%盐酸特比萘芬乳膏治疗皮肤浅部真菌病疗效确切，安全性好。
, http://www.100md.com 盐酸特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，为评价其治疗皮肤浅部真菌病的临床疗效和安全性，我们于1998年3月～1998年8月对其进行了临床验证，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床试验设计 随机双盲，有效对照，平行分组。
1.2 病例选择
1.2.1 入选标准 18～65岁男女患者；经临床及真菌镜检阳性和(或)真菌培养阳性确诊的皮肤浅部真菌感染患者(包括体股癣和花斑癣)；征得患者书面知情同意后方可入选。
1.2.2 不入选标准 对盐酸特比萘芬及其软膏基质过敏者；本研究前8周内使用过全身抗真菌药物治疗或2周内使用过局部抗真菌药物治疗者；妊娠和哺乳期妇女；严重肝病、肾病或血液系统异常者；预期不能合作或不能服从要求(顺从性差)的患者；在药物的5个半衰期或30d内使用过其它研究药物者。
, 百拇医药
1.2.3 剔除标准 自动终止治疗者；不按时复诊者；治疗期间合并使用其它抗真菌药物者；发生不良反应终止治疗者等未遵守研究方案者。若因不良反应停药者，计入安全性评价病例，不统计疗效。
1.3 药品、用药方法及疗程 入选的每位患者按序号随机分配进入试验，1%特比萘芬乳膏与1%疗霉舒霜按区组随机表为1∶1分配，由中美天津史克制药有限公司分配编号，在试验结束后进行揭盲。
1.3.1 药品 试验药：1%特比萘芬乳膏，由中美天津史克制药有限公司生产，批号D9503。对照药：1%疗霉舒霜，由瑞士山德士药厂生产，批号071MFD 0995。试验药和对照药经中美天津史克制药有限公司处理后包装完全一样，规格每支10g，在低于30℃的室温贮藏，为每位患者提供4支药品，每次复诊回收所有使用过或未使用过的药袋，在第4周时将全部4支药袋收齐(未交回者应记录原因)，交给中美天津史克制药有限公司。
1.3.2 用药方法及疗程 用药前先将患处清洁、干燥，然后将药物薄薄涂于患处及周围，并加以轻揉，使之充分渗透进皮损内，早晚各1次。体癣、股癣及花斑癣患者连续外用2周。治疗结束后，患者应再随访2周，总研究时间体股癣和花斑癣为4周。
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1.4 临床和实验室观察
1.4.1 临床症状和体征的观察 选择损害最重的部位为靶部位，记录瘙痒、红斑、丘疹、水疱、渗出、鳞屑、角化和皲裂，用0～3级评分法评分，既0=无，1=轻，2=中，3=重。对体股癣和花斑癣患者在0，1，2，4周分别对靶部位进行临床观察评分。
1.4.2 真菌学观察 对体股癣和花斑癣患者在0，2，4周分别对靶部位进行真菌镜检。用药前和停药时进行真菌培养，如停药时培养结果为阳性或真菌镜检为阳性，在研究结束时均需进行真菌培养。
1.5 疗效评估
1.5.1 临床疗效标准 根据临床症状和体征消退情况按照痊愈、显效、进步、无效四级标准评价。痊愈：临床症状和体征完全消失；显效：临床症状和体征明显改善或缓解≥60%；好转：临床症状和体征改善20%～59%；无效：临床症状和体征改善<20%或恶化。作疗效评价时，将痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计算出有效率。
, 百拇医药
1.5.2 真菌学疗效标准 根据真菌镜检和(或)培养采用清除、未清除二级标准评价。清除：真菌镜检和培养均阴性；未清除：真菌镜检和(或)培养阳性。
1.5.3 总疗效评估标准 根据临床症状和体征、真菌镜检和(或)培养结果进行综合评价。痊愈：临床症状和体征全部消退，真菌镜检和培养均阴性；显效：临床症状和体征消退≥60%，真菌镜检和培养均阴性；好转：临床症状和体征消退20%～59%，真菌镜检和(或)培养阳性；无效：临床症状和体征消退<20%，真菌镜检和(或)培养阳性。作总疗效评价时，将痊愈病例与显效病例合计为有效病例，计算出有效率。
1.6 不良反应观察 观察每位入选患者在受试期间所发生的所有不良反应。如果有不良反应发生，应详细记录其发生的时间、发生的频率、严重性(轻、中、重、死亡)、原因评估、与药物相关性(无关、可能不相关、可能相关、相关)、是否影响药物研究、是否特殊处理。
2 结果
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本试验共纳入临床试验患者74例，为我科门诊病人，最终可进行安全性评价病例71例，可进行疗效评价的病例70例。其中试验组共纳入试验36例(体股癣患者19例，因未按时复诊剔除1例；花斑癣患者17例)，最后可供安全性评价的病例35例，可供疗效分析的病例35例。对照组共纳入试验38例(体股癣患者20例，因不良反应而退出试验1例；花斑癣患者18例，因未按时复诊剔除2例)，最后可供安全性评价的病例36例，可供疗效分析的病例35例。两组病人的性别、年龄、病期、疗前病情评分及病原菌分布经统计学处理，差异无显著性。
2.1 疗效评价
2.1.1 临床疗效评价 见表1。
表1 两组皮肤真菌病临床疗效比较(例) 病种
分组
病
, http://www.100md.com
例数
痊
愈
显
效
好
转
无
效
治愈率
(%)
有效率
(%)
体股癣
, http://www.100md.com
试验组
18
17
1
0
0
94.44△
100.0
对照组
19
19
0
0
, 百拇医药
0
100.0
100.0
花斑癣
试验组
17
17
0
0
0
100.0
100.0
对照组
, http://www.100md.com
16
16
0
0
0
100.0
100.0
合计
试验组
35
34
1
0
0
, 百拇医药
97.14△
100.0
对照组
35
35
0
0
0
100.0
100.0
与对照组比较，确切计算概率法△P>0.05
2.1.2 真菌学疗效评价 见表2。
, http://www.100md.com
表2 两组皮肤真菌病真菌学疗效比较(例) 病种
分组
病例数
清除
未清除
清除率(%)
体股癣
试验组
18
18
0
100.0△
对照组
, http://www.100md.com
19*
18
1
94.74
花斑癣
试验组
17
17
0
100.0
对照组
16
16
, 百拇医药
0
100.0
合计
试验组
35
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0
100.0△
对照组
35
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1
97.14
, 百拇医药
注：*1例患者真菌镜检阳性，但培养结果阴性。与对照组比较，确切计算概率法△P>0.05
2.1.3 总疗效评价 见表3。
表3 两组皮肤真菌病总疗效比较(例) 病种
分组
例
数
痊
愈
显
效
好
转
, 百拇医药
无
效
总治愈
率(%)
总有效
率(%)
体股癣
试验组
18
17
1
0
0
94.44
, 百拇医药
100.0
对照组
19
18
0
1
0
94.74
94.74
花斑癣
试验组
17
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, http://www.100md.com 0
0
0
100.0
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对照组
16
16
0
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0
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100.0
合计
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试验组
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0
0
97.14
100.0
对照组
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1
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97.14
97.14
与对照组比较，确切计算概率法△P>0.05
2.2 安全性评价 试验组可供安全性评价病例为35例，无一例在用药过程中发生不良反应。对照组可供安全性评价的病例为36例，有1例发生不良反应，占2.78%。该例患者表现为用药后局部烧灼感、瘙痒加剧、红斑扩大，停药并给予抗过敏治疗后不良反应于1周后逐渐消失。
3 讨论
特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，通过作用于真菌的角鲨烯环氧化酶而特异地干扰真菌固醇的早期生物合成，从而导致麦角甾醇的缺乏及细胞内角鲨烯积蓄，造成真菌细胞死亡。低浓度的特比萘芬对皮肤癣菌、霉菌、双相真菌具有杀灭作用，对不同种属的酵母菌有杀灭或抑制作用。该药与细胞色素P450酶无相关作用，故不影响内分泌、激素或其它药物的代谢[1]。临床上既可口服又可外用，特比萘芬制剂治疗甲真菌病、皮肤癣菌感染的有效性已得到证实[2]。
, http://www.100md.com
中美史克制药有限公司生产的四类新药1%盐酸特比萘芬乳膏是一种外用抗真菌药物，其成分与瑞士山德士药厂生产的疗霉舒霜相同。我们用该药治疗体股癣18例，花斑癣17例，结果显示，与对照组药物疗霉舒霜相比较差异无显著性(P>0.05)，且未发现有明显不良反应，说明该药疗效确切、安全性好，达到了国外同类产品的质量。■
参考文献：
[1]Birnbaum JE. Pharmacology of the allylamines. J Am Acad Dermatol,19 90,23:782～785.
[2]Evans EGV. A comparison of terbinafine(Lamisil)1% cream given f or one week with clotrimazole(Canesten)1% cream given for four weeks,in the trea tment oftinea pedis. Br J Dermatol,1994,130(Suppl. 43):12～14., 百拇医药