MGBR结合多肽生长因子修复颅面骨缺损
作者：葛成 何黎升
单位：西安第四军医大学口腔医学院颌面外科 710032
关键词：
口腔颌面外科杂志000418 中图分类号：R782.2 文献标识码：A
文章编号：1005-4979(2000)04-0342-03
MGBR AND POLYPEPTIDE GROWTH FACTOR USED IN CRANIOFACIAL BONE DEFECT CONSTRUCTION
膜引导性骨再生(membrane guided bone regeneration,MGBR)是近10年出现的一个新的生物学概念，是生物材料学与临床治疗学有机结合的产物。MGBR利用生物相容性良好的膜材料植入骨缺损周围，隔绝、保护骨缺损，引导、调动组织自身的愈合能力，通过骨组织再生来修复缺损，属于一种再生性治疗技术，克服了传统的因游离或血管化植骨而致供区人为创伤的缺点，为骨缺损修复开辟出一条全新途径。目前，各国学者相继开展MGBR研究，尤其是在颅面部扁平骨缺损修复方面[1～5]。现对此作一综述，着重讨论MGBR机制及结合多肽生长因子的应用。
, 百拇医药
1 MGBR的机制
Nyman[6]首先在牙周组织瓣下与牙根之间放置半透膜，在膜与牙根、牙槽骨间形成一个间隙，以重建牙周附着。这一组织再生过程被称为引导性组织再生(guided tissue regeneration,GTR)。Minabe[7]发现在几乎所有GTR实验中，实验侧新骨形成明显多于对照侧。虽然GTR伴随了骨再生现象，但与MGBR有明显不同：GTR中牙周韧带细胞及结缔组织、牙槽骨及牙骨质均参与再生修复过程，而MGBR仅为缺损处骨创面组织再生。
Dahlin[1]认为，在骨缺损周围建立机械性屏障，阻隔骨组织周围的纤维结缔组织向骨缺损区生长，可使生长速度较慢的有成骨潜能的细胞获得充分空间和时间来形成骨性连接。在鼠下颌骨造成一直径5mm圆形穿透性骨缺损，用聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene,PTFE)置于缺损内、外侧的骨膜下。术后3周，实验组缺损区已有骨再生现象，6周时出现骨性愈合，而对照组至术后22周仍仅有少量骨再生。Becker[2]用胶原膜修复猪上颌窦壁骨缺损，两层膜间衬一小块有一定厚度(分别为0.5cm×0.05cm×0.5cm,1cm×1cm×0.5cm)的羟磷灰石(HA)块，结果发现新生骨厚度与所植入的HA块厚度呈正相关，小HA块组为6.0mm，大HA块组为9.8mm，而对侧正常窦壁仅厚0.7mm，说明MGBR可人为控制新生骨的形和量。Dahlin[3]的另一组实验也证明骨内膜及骨髓来源的有成骨潜能的细胞可满足骨缺损的修复。Piattelli[8]发现膨化聚四氟乙烯膜(expanded polytetrafluoroethylene，e-PTFE)植入3周后，膜上爬满细胞和骨样组织，成骨细胞碱性磷酸酶(ALP)反应呈阳性，9周时见较多骨组织自膜周边向中心部排列。此现象表明e-PTFE膜有骨传导作用。张永刚等[9]在胶原膜管治疗兔桡骨10mm缺损实验中观察到实验组BMP、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)组化染色深度显著高于对照组，证明MGBR能收集、浓缩成骨诱导因子，防止其扩散、丢失，同时发现胶原膜降解后仍有骨痂形成及骨重建现象。
, 百拇医药
Lemperle[4]实验发现有骨膜的下颌骨缺损模型，MGBR组骨再生量最大，但去骨膜的颅骨缺损模型MGBR组却不如自体松质骨移植组成骨显著。Schliephake[5]也观察到单用PLA膜组并没有明显促进骨再生。
以上实验结论的不一致提示MGBR修复骨临界大小缺损[10](critical size defect,CSD)的机理有待深入研究。有的实验中[11]发现从小型猪下颌骨4cm2骨创面再生出1.2cm新骨，故指出骨再生的长度可能依赖于骨创面的面积。一般认为，骨再生最大值取决于骨形成时的代谢平衡。MGBR在保护骨缺损同时，也阻隔了邻近软组织向创区生长的毛细血管。尤其在较大的缺损区，膜中央区血管化最晚[5]，而且，血管周围存在较多有成骨潜能的细胞，故长期局部缺血对新骨形成不利。据此分析，MGBR在促骨再生同时，又存在一定的负面作用。Lemperle[4]观察到毛细血管穿过钛网的现象，并提出应用大孔膜以容许周围软组织中未分化间充质细胞和毛细血管渗透过诱导再生膜而进入缺损区。另外，因骨膜有软骨及骨母细胞，在适当条件下可形成软骨及骨[12]，因此，MGBR实验研究及临床应用中亦应考虑骨膜的缺损情况。
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2 促骨生成膜
目前，常用的MGBR膜均由无毒、无免疫原性、有一定强度和韧性的生物相容性高分子聚合材料制备，依是否能在体内降解分为非降解膜和可降解膜两大类。
非降解膜主要有聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚乙烯醇缩醛膜(PVAD)、硅酮膜(silicone)、微孔滤膜(millipore filters)等。其中，PTFE是最常用的组织诱导再生膜，多被用来比较评价其他膜的MGBR作用。采用不同工艺可制备出普通的PTFE膜和膨化聚四氟乙烯膜(e-PTFE)。e-PTFE膜在电镜下可见到0.45mm[1，3，7]的微孔结构，可以阻隔组织细胞但允许体液及其中的生物因子渗透，故在实验及临床研究中用得最多。
可降解膜主要是乳酸、羟基乙酸的聚合物(聚乳酸polylactic acid,PLA；聚羟基乙酸polyglycolic acid,PGA；及PLA、PGA复合物PLA/PGA)或两者的共聚物(poly (glycolic acid-colactic acid,PGLA)，以及胶原膜等，均可在体内逐渐缓慢降解为对受体无损害的CO2、水或少量含氮化合物。可降解膜的机械强度、降解期因所用的材料、工艺不同而存在一定程度的差异。
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总的来说，非降解膜在机械强度方面优于可降解膜，后者中有的膜降解过快，尚不符合骨愈合的临床要求，而非降解膜则存在需二次手术取出的不足。常用MGBR膜见附表。有学者探讨了以脱钙板层骨制备的骨诱导再生膜的应用。但是，目前尚无一种膜既阻隔骨缺损区周围的软组织长入缺损区，又对软组织中有成骨潜能的未分化间充质细胞及可促进成骨的毛细血管具有选择性通透作用。
附表 常用MGBR膜一鉴表 非降解膜
可降解膜
化学名
商品名
化学名
商品名
降解期
聚四氟乙烯(PTFE)
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Core-Tex
聚乳酸
(PLA)
约12个月
聚乙烯醇缩醛
(PVAD)
Millipore
聚羟基乙酸
(PGA)
Dexon
8～12周
硅酮(Silicone)
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Biobrane
胶原
6～8周
3 MGBR结合多肽生长因子
成骨前体细胞长入缺损区并形成新骨组织的过程，受一些促形态发生或促有丝分裂的细胞因子或生长因子的内分泌或旁分泌的调节。许多因子已经被鉴定，并已从组织中提取或重组而用于临床及实验研究。
骨形成蛋白(BMP)可作用于间充质细胞表面受体，诱导血管周围未分化间充质细胞或骨髓基质细胞转化为软骨和骨细胞，具有诱导成骨活性，且广泛存在于骨基质中。Hedner[13]将e-PTFE膜与bBMP复合，实验结果未显示bBMP与膜作用相加的效果。而将e-PTFE膜与PLA/PGA-rhBMP-2复合物联合应用，却见有很强的成骨能力[14]。两次实验的不同结果似乎说明将BMP复合到载体上再联合应用MGBR技术比直接复合到膜上更利于成骨。但Miki[15]用羟基乙酸乳酸共聚体(PGLA)复合BMP修复大鼠颅骨缺损，4周后骨缺损完全被新骨充填，而无BMP组缺损区被结缔组织充填。
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bFGF在有丝分裂、血管形成和成骨细胞基因表达方面的重要作用，说明其在骨组织再生修复中的重要地位。Wang[16]以透明质酸盐为载体的bFGF处理植骨块后，加速了骨缺损区修复的爬行替代过程。有人[5]观察了聚乳酸(polylactic acid,PLA)膜与bFGF联合作用修复下颌骨缺损，却未得到预期中成骨增强的结果。
Hedner[17]用e-PTFE膜覆盖兔下颌骨缺损，并全身或局部给予生长激素(growth hormone,GH)，发现均能提高新骨形成量，且成骨量与局部给予GH有明显量效关系。有人发现骨再生时胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的量显著增加[18]，应用IGF-1能加速修复鼠颅骨或颧骨的缺损[19，20]。
目前，对MGBR与多肽生长因子联合应用的研究多是将生长因子复合到载体上植入骨缺损区，再于其外侧覆盖膜，较少直接复合到膜上。理论上讲，两者联合应用后，成骨作用将协同增强，但既往的实验结果却不一致[13～20]。可能是由于缺损区被载体占据，影响了新生骨组织向该区的生长。另外，生长因子与载体复合时，其活性受到很大影响[5]。实验[21]显示将bFGF复合到高热处理的牛骨并置入人血清中37℃保存3h后，其活性仅为原来的15%。这可能是载体吸附缓释、局部体液稀释及溶解后迅速流失造成的。
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结语 骨缺损是颅面外科常见病，已有许多治疗方法，而对MGBR及多肽生长因子的研究正成为热点之一。Sailer[22]、Mustfafaev[23]分别用bBMP和诱导骨再生膜修复颅面骨缺损取得成功。但常用的PTFE膜不能降解，需二次手术取出，而可降解膜大多强度不够，且降解较快，不足以维持缺损区空间。因此，进一步研究开发理想的膜材料及载体材料，根据优势互补的原则联合应用MGBR及多肽生长因子以促进骨再生，将在颅面骨缺损修复治疗中有十分广阔的应用前景。
参考文献：
[1]Dahlin C,Linde A,Gottlow J，et al.Healing of bone defects by guided tissue regeneration[J].Plast and Reconstr Surg,1988;81(5)：672-676.
[2]Becker J,Neukam FW,Schilephake H.Restoration of the lateral sinus wall using a collagen type I membrane for guided tissue regeneration[J].Int J Oral Maxillofac Surg,1992;21(4):243-246.
, 百拇医药
[3]Dahlin C,Alebrius P,Linde A.Osteopromotion for cranioplasty[J].J Neurosurg,1991;74(3):487-491.
[4]Lemperle SM,Calhoun CJ,Curran RW et al.Bone healing of large cranial and mandibular defects protested from soft-tissue interposition:A comparative study of spontaneous bone regeneration,osteoconduction,and cancellous autografting in dogs[J].Plast Reconstr Surg,1998;101(3):660-672.
[5]Schliephake H,Jamil MU,Unebel JW.Experimental reconstruction of the mandible using polylatic acid tubes and basic fibroblast growth factor in alloplastic scaffolds[J].Oral Maxillofac Surg,1998;56(5):616-626.
, http://www.100md.com
[6]Nyman S.Bone regeneration using the principle of guided tissue regeneration[J].J Clin Periodontol,1991;18(6):494-498.
[7]Minabe M.A critical review of the biologic rationale for guided tissue regeneration[J].J Periodontol,1991;62(3):171-179.
[8]Piattelli A,Scarano A,Piattelli M.Cellular colonization and bone formation into expanded polytetrafluoroethylene membrane:A light microscopical and histochemical time course study in the rabbit[J].J Periodontol,1996;67(7):720-725.
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[9]张永刚，卢世壁，王继芳，等.降解材料隔膜引导性骨再生的实验研究[J].中华创伤杂志，1999；15(1)：5-8.
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[12]Breitbart AS,Grande DA,Kessler R,et al.Tissue engineered bone repair of calvarial defects using cultured periosteal cells[J].Plast Reconstr Surg,1998;101(3):567-574.
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[13]Hedner E,Linde A.Efficacy of bone morphogenetic protein (BMP) with osteopromotive membranes-an experimental study in rat mandibular defects[J].Eur J Oral Sci,1995;103(4):236-241.
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[19]Thaller SR,Dart A,Tesluk H.Effect of insulin-like growth factor-1 on critical size calvarial defects in Sprague-Dawley rats[J].Ann Plast Surg,1993;31(5):429-433.
[20]Thaller SR,Hoyt J,Tesluk H，et al.Effect of insulin-like growth factor-1 on zygomatic arch bone regeneration:A preliminary histological and histometric study[J].Ann Plast Surg,1993;31(5):421-428.
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[23]Mustafaev M,Chergeshtov Y,Volozin A.Experimental and clinical testing of osteogenic membranes in treatment of jaw traumatic injures.European Association for Cranio-Maxillofacial Surgery Helsinki Congress-1-5 September,1998.
收稿日期：2000-03-30, 百拇医药
单位：西安第四军医大学口腔医学院颌面外科 710032
关键词：
口腔颌面外科杂志000418 中图分类号：R782.2 文献标识码：A
文章编号：1005-4979(2000)04-0342-03
MGBR AND POLYPEPTIDE GROWTH FACTOR USED IN CRANIOFACIAL BONE DEFECT CONSTRUCTION
膜引导性骨再生(membrane guided bone regeneration,MGBR)是近10年出现的一个新的生物学概念，是生物材料学与临床治疗学有机结合的产物。MGBR利用生物相容性良好的膜材料植入骨缺损周围，隔绝、保护骨缺损，引导、调动组织自身的愈合能力，通过骨组织再生来修复缺损，属于一种再生性治疗技术，克服了传统的因游离或血管化植骨而致供区人为创伤的缺点，为骨缺损修复开辟出一条全新途径。目前，各国学者相继开展MGBR研究，尤其是在颅面部扁平骨缺损修复方面[1～5]。现对此作一综述，着重讨论MGBR机制及结合多肽生长因子的应用。
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1 MGBR的机制
Nyman[6]首先在牙周组织瓣下与牙根之间放置半透膜，在膜与牙根、牙槽骨间形成一个间隙，以重建牙周附着。这一组织再生过程被称为引导性组织再生(guided tissue regeneration,GTR)。Minabe[7]发现在几乎所有GTR实验中，实验侧新骨形成明显多于对照侧。虽然GTR伴随了骨再生现象，但与MGBR有明显不同：GTR中牙周韧带细胞及结缔组织、牙槽骨及牙骨质均参与再生修复过程，而MGBR仅为缺损处骨创面组织再生。
Dahlin[1]认为，在骨缺损周围建立机械性屏障，阻隔骨组织周围的纤维结缔组织向骨缺损区生长，可使生长速度较慢的有成骨潜能的细胞获得充分空间和时间来形成骨性连接。在鼠下颌骨造成一直径5mm圆形穿透性骨缺损，用聚四氟乙烯(polytetrafluoroethylene,PTFE)置于缺损内、外侧的骨膜下。术后3周，实验组缺损区已有骨再生现象，6周时出现骨性愈合，而对照组至术后22周仍仅有少量骨再生。Becker[2]用胶原膜修复猪上颌窦壁骨缺损，两层膜间衬一小块有一定厚度(分别为0.5cm×0.05cm×0.5cm,1cm×1cm×0.5cm)的羟磷灰石(HA)块，结果发现新生骨厚度与所植入的HA块厚度呈正相关，小HA块组为6.0mm，大HA块组为9.8mm，而对侧正常窦壁仅厚0.7mm，说明MGBR可人为控制新生骨的形和量。Dahlin[3]的另一组实验也证明骨内膜及骨髓来源的有成骨潜能的细胞可满足骨缺损的修复。Piattelli[8]发现膨化聚四氟乙烯膜(expanded polytetrafluoroethylene，e-PTFE)植入3周后，膜上爬满细胞和骨样组织，成骨细胞碱性磷酸酶(ALP)反应呈阳性，9周时见较多骨组织自膜周边向中心部排列。此现象表明e-PTFE膜有骨传导作用。张永刚等[9]在胶原膜管治疗兔桡骨10mm缺损实验中观察到实验组BMP、转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)组化染色深度显著高于对照组，证明MGBR能收集、浓缩成骨诱导因子，防止其扩散、丢失，同时发现胶原膜降解后仍有骨痂形成及骨重建现象。
, 百拇医药
Lemperle[4]实验发现有骨膜的下颌骨缺损模型，MGBR组骨再生量最大，但去骨膜的颅骨缺损模型MGBR组却不如自体松质骨移植组成骨显著。Schliephake[5]也观察到单用PLA膜组并没有明显促进骨再生。
以上实验结论的不一致提示MGBR修复骨临界大小缺损[10](critical size defect,CSD)的机理有待深入研究。有的实验中[11]发现从小型猪下颌骨4cm2骨创面再生出1.2cm新骨，故指出骨再生的长度可能依赖于骨创面的面积。一般认为，骨再生最大值取决于骨形成时的代谢平衡。MGBR在保护骨缺损同时，也阻隔了邻近软组织向创区生长的毛细血管。尤其在较大的缺损区，膜中央区血管化最晚[5]，而且，血管周围存在较多有成骨潜能的细胞，故长期局部缺血对新骨形成不利。据此分析，MGBR在促骨再生同时，又存在一定的负面作用。Lemperle[4]观察到毛细血管穿过钛网的现象，并提出应用大孔膜以容许周围软组织中未分化间充质细胞和毛细血管渗透过诱导再生膜而进入缺损区。另外，因骨膜有软骨及骨母细胞，在适当条件下可形成软骨及骨[12]，因此，MGBR实验研究及临床应用中亦应考虑骨膜的缺损情况。
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2 促骨生成膜
目前，常用的MGBR膜均由无毒、无免疫原性、有一定强度和韧性的生物相容性高分子聚合材料制备，依是否能在体内降解分为非降解膜和可降解膜两大类。
非降解膜主要有聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚乙烯醇缩醛膜(PVAD)、硅酮膜(silicone)、微孔滤膜(millipore filters)等。其中，PTFE是最常用的组织诱导再生膜，多被用来比较评价其他膜的MGBR作用。采用不同工艺可制备出普通的PTFE膜和膨化聚四氟乙烯膜(e-PTFE)。e-PTFE膜在电镜下可见到0.45mm[1，3，7]的微孔结构，可以阻隔组织细胞但允许体液及其中的生物因子渗透，故在实验及临床研究中用得最多。
可降解膜主要是乳酸、羟基乙酸的聚合物(聚乳酸polylactic acid,PLA；聚羟基乙酸polyglycolic acid,PGA；及PLA、PGA复合物PLA/PGA)或两者的共聚物(poly (glycolic acid-colactic acid,PGLA)，以及胶原膜等，均可在体内逐渐缓慢降解为对受体无损害的CO2、水或少量含氮化合物。可降解膜的机械强度、降解期因所用的材料、工艺不同而存在一定程度的差异。
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总的来说，非降解膜在机械强度方面优于可降解膜，后者中有的膜降解过快，尚不符合骨愈合的临床要求，而非降解膜则存在需二次手术取出的不足。常用MGBR膜见附表。有学者探讨了以脱钙板层骨制备的骨诱导再生膜的应用。但是，目前尚无一种膜既阻隔骨缺损区周围的软组织长入缺损区，又对软组织中有成骨潜能的未分化间充质细胞及可促进成骨的毛细血管具有选择性通透作用。
附表 常用MGBR膜一鉴表 非降解膜
可降解膜
化学名
商品名
化学名
商品名
降解期
聚四氟乙烯(PTFE)
, 百拇医药
Core-Tex
聚乳酸
(PLA)
约12个月
聚乙烯醇缩醛
(PVAD)
Millipore
聚羟基乙酸
(PGA)
Dexon
8～12周
硅酮(Silicone)
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Biobrane
胶原
6～8周
3 MGBR结合多肽生长因子
成骨前体细胞长入缺损区并形成新骨组织的过程，受一些促形态发生或促有丝分裂的细胞因子或生长因子的内分泌或旁分泌的调节。许多因子已经被鉴定，并已从组织中提取或重组而用于临床及实验研究。
骨形成蛋白(BMP)可作用于间充质细胞表面受体，诱导血管周围未分化间充质细胞或骨髓基质细胞转化为软骨和骨细胞，具有诱导成骨活性，且广泛存在于骨基质中。Hedner[13]将e-PTFE膜与bBMP复合，实验结果未显示bBMP与膜作用相加的效果。而将e-PTFE膜与PLA/PGA-rhBMP-2复合物联合应用，却见有很强的成骨能力[14]。两次实验的不同结果似乎说明将BMP复合到载体上再联合应用MGBR技术比直接复合到膜上更利于成骨。但Miki[15]用羟基乙酸乳酸共聚体(PGLA)复合BMP修复大鼠颅骨缺损，4周后骨缺损完全被新骨充填，而无BMP组缺损区被结缔组织充填。
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bFGF在有丝分裂、血管形成和成骨细胞基因表达方面的重要作用，说明其在骨组织再生修复中的重要地位。Wang[16]以透明质酸盐为载体的bFGF处理植骨块后，加速了骨缺损区修复的爬行替代过程。有人[5]观察了聚乳酸(polylactic acid,PLA)膜与bFGF联合作用修复下颌骨缺损，却未得到预期中成骨增强的结果。
Hedner[17]用e-PTFE膜覆盖兔下颌骨缺损，并全身或局部给予生长激素(growth hormone,GH)，发现均能提高新骨形成量，且成骨量与局部给予GH有明显量效关系。有人发现骨再生时胰岛素样生长因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的量显著增加[18]，应用IGF-1能加速修复鼠颅骨或颧骨的缺损[19，20]。
目前，对MGBR与多肽生长因子联合应用的研究多是将生长因子复合到载体上植入骨缺损区，再于其外侧覆盖膜，较少直接复合到膜上。理论上讲，两者联合应用后，成骨作用将协同增强，但既往的实验结果却不一致[13～20]。可能是由于缺损区被载体占据，影响了新生骨组织向该区的生长。另外，生长因子与载体复合时，其活性受到很大影响[5]。实验[21]显示将bFGF复合到高热处理的牛骨并置入人血清中37℃保存3h后，其活性仅为原来的15%。这可能是载体吸附缓释、局部体液稀释及溶解后迅速流失造成的。
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收稿日期：2000-03-30, 百拇医药