多沙唑嗪对犬的长期毒性实验研究
作者：郑晓云 陈国祥 李文明 杨解人
单位：(皖南医学院，芜湖 241001)
关键词：多沙唑嗪；长期毒性；犬
中国新药杂志980526 摘要 目的：在动物体内验证多沙唑嗪临床毒副反应及性质。方法：以多沙唑嗪1，4，16 mg/kg,给犬连续90 d，po,并设对照组，观察用药期间毒性反应及停药21 d期间恢复情况。结果：高剂量组在给药初期动物出现眼睑下垂、结膜及巩膜充血、瞬膜弛缓、眼分泌增多等现象，部分动物活动量减少，当继续用药10～20 d后症状逐渐减轻并消失。在用药63 d后，动物体重增长明显减慢(P<0.05),且在60 d及90 d BUN含量明显增高(P<0.05)。停药后均恢复正常。中、低剂量组未见异常现象。结论：多沙唑嗪对犬的无毒反应剂量大约为4 mg/kg。
STUDY ON LONG-TERM TOXICITY OF DOXAZOSIN IN DOGS
, 百拇医药
Zheng Xiaoyun,Chen Guoxiang,Li Wenming,et al.
(Wannan Medical College, Wuhu 241001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To verify the clinical toxicity and adverse effect of doxazosin by animals.METHODS:Dogs were treated with oral doxazosin in the regimens of 1,4 and 16 mg/kg for 90 days,and the toxic reactions during treatment and the recovery condition within 21 day of stopping treatment were observed.RESULTS:In the high dose group,blepharoptosis,conjunctival and scleral congestion,relaxation in nictating membrane,and increase in tear secretion in all dogs and slow in activity in some dogs were observed in the early stage of treatment,but these symptoms gradually disappeared in 10～20 days of continuous dosing.The body weight of dogs in the high dose group reduced significantly after 63 days of treatment.The laboratory test indicated that the BUN content increased significantly in dogs of the high dose group.No obvious changes in other groups were observed.All the toxic symptoms restored and disappeared after withdrawal of treatment.CONCLUSION:The safe dosage of doxazosin for dogs is about 4 mg/kg.
, 百拇医药
KEY WORDS Doxazosin;Long-term toxicity；Dog
多沙唑嗪(doxazosin)是一种新型长效交感神经肾上腺素α1受体阻断剂，化学名为1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉)-4-(1,4-苯基-2-羰基)甲磺哌嗪〔1〕。自1978年首次合成以来,在日本和美国等国家广泛用于高血压病的治疗〔2〕。国产多沙唑嗪正处于研究中，为了加速本品开发，为拟定人用安全剂量提供依据，我们对国产多沙唑嗪连续给犬口服90 d，观察其长期毒性。现将结果报告如下。
材料和方法
1 动物
杂种犬1～2岁，体重(8.35±0.87)kg,由本院动物科提供。检疫后驯养3周,并服肠道驱虫药。饲料由本室配制(碎大米、麦麸等)。
, 百拇医药
2 药物
多沙唑嗪：白色结晶粉末，批号：941122,含量>99.87%,相对分子量为547.59,由上海医药工业研究院提供。
3 给药方法
杂种犬16只,分为4组，各4只,雌雄各半。剂量：高剂量16 mg/kg,中剂量4 mg/kg和低剂量1 mg/kg(分别相当临床常用量的296,74和18.5倍),按每犬所应服用的剂量,将药物分别置于1个肉包子内，于每日上午8时服用,qd。另设对照组给无药粉包子，qd，共90d。
4 观察项目
每日观察外观体征、行为活动、尿与粪性状。记录体重和进食量。
记录用药前及用药后d30、60、90和停药21 d心电图、血液学(红细胞、白细胞总数及分类,血小板等)、血液生化(ALT、ALP、LDH、BUN、T-CHO等10项)、尿沉淀镜检和尿常规分析情况。
, 百拇医药
末次用药后各组处死3只动物，系统尸解，观察各脏器情况，取心、肝、脾、肺、肾等12项脏器称湿重，计算脏器系数，同时再取胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、垂体、卵巢等25项，常规HE染色，光镜下行病理组织学检查。
各组留犬1只，停药21d，恢复期指标检测均同给药期动物。
结 果
1 一般症状
高剂量组4只动物在用药后3～4d,出现眼睑下垂，结膜和巩膜充血，瞬膜弛缓，分泌物明显增多，眼底检查发现各犬瞳孔对光敏感性明显增高，10 d后症状减少，20 d后消失。其中2只犬用药初期活动减少，以后逐渐恢复正常。此外，在用药63 d体重增长明显慢于对照组及中、低剂量组(P<0.05)。见表1。中、低剂量组及停药后各组动物未见异常现象。
表1 口服多沙唑嗪90 d和停药后21 d犬的体重变化值(kg，
±s) 组 别
, http://www.100md.com
剂量
(mg/kg)
给药期(d)
恢复期(d)
7
35
63
91
112
对照组
0.50±0.08
1.78±0.51
2.90±0.88
, 百拇医药
3.63±1.03
3.20
多沙唑嗪组
16
0.43±0.15
1.20±0.39
1.53±0.44a
1.69±0.57a
1.70
4
0.43±0.10
1.68±0.46
, 百拇医药
2.88±0.78
3.55±1.04
2.10
1
0.45±0.06
1.65±0.41
2.65±0.39
3.25±0.54
3.10
与对照组比较a：P<0.05
2 血液学和血液生化学变化
各组动物在给药前、后及停药后血液学指标均无异常变化(P>0.05)。高剂量组动物BUN在用药d60 和d90时分别为(4.80±1.60)mmo1/L和(5.24±2.25)mmo1/L,与同期对照组的(2.6±0.62)mmol/L和(2.22±0.43)mmol/L相比明显增高(P<0.05)。高、中剂量组用药d90肌酐含量有增高趋势，但与对照组比较尚无显著意义(P>0.05)。停药后上述异常改变均恢复正常。
, 百拇医药
3 尿液变化
高剂量组用药90 d(2例动物)及低剂量组用药30 d(1例)，尿沉淀中见少量上皮细胞。
4 心电图改变
各组动物心电图均无异常改变。
5 解剖和病理组织学检查
各组间脏器湿重及脏器系数也无明显差异。光镜下发现：高剂量组1例脾脏充血，被膜下有出血灶；对照组1例，高、中剂量组各2例肝脏细胞内水肿；对照组1例见单个肾小球纤维化。讨论
多沙唑嗪为一新型长效降压药，能选择性阻断肾上腺素α1受体，我们曾在动物实验上也证明口服给药对清醒肾性高血压犬有明显稳定降压作用，未见首剂现象及其他明显不良反应〔3〕。本结果也表明，多沙唑嗪给家犬连续口服90 d及停药21 d期间，均无动物死亡，也未出现严重毒性反应。但在用药初期，高剂量组动物出现活动量减少、眼部症状及脾脏充血等现象，在继续用药10～20 d后，症状减轻并逐渐消失。我们曾在大鼠长期毒性试验中也观察到类似症状〔4〕。该结果与国外报道一致，认为可能与多沙唑嗪的α1受体阻断作用有关〔5〕。
, http://www.100md.com
本研究结果表明，各组动物在给药期和恢复期的进食量、心电图、血液生化，尿液分析等指标均无异常。提示在本试验剂量下，多沙唑嗪对家犬造血和肝肾功能等均无明显毒副作用。光镜下检查所发现高、中剂量组部分动物出现肝细胞内水肿，但对照组也有类似现象，故这种病理改变难以认定为多沙唑嗪所致。
另外，本研究观察到高剂量组动物的体重增长明显慢于对照组，说明多沙唑嗪对正常体重增长具有一定抑制作用，这是否也属于多沙唑嗪的α1受体阻断作用引起的生态反应，尚需进一步探讨。
根据对多沙唑嗪的临床观察，成人推荐剂量为0.5～4 mg/(kg*d)〔2〕，结合本实验结果可以判断多沙唑嗪口服对家犬的无毒性剂量为4 mg/kg，相当于人常用量的74倍。故可以认为该剂量有极高的安全性。
参考文献
1 Yong RA,Brogden RN.Doxazosin-a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic efficacy in mild or moderate hypetension.Drugs,1989,35(5)∶525
, http://www.100md.com
2 Carlson RV,Bailey RP,Begg EJ,et al.Pharmacokinetics and effect on blood pressure of doxazosin in normal subjects and patient with renal failure.Clin Pharmacol Ther,1986,4(5)∶561
3 程能能，宋建国，黄志力，等.甲磺酸多沙唑嗪对肾性高血压犬的降压作用.皖南医学院学报,1997,16(1)∶1
4 郑晓云，李文明，陈国祥，等.国产甲磺酸多沙唑嗪长期毒性实验.蚌埠医学院学报，1998,23(3)∶150
5 三井田均司，长濑美智子，松木英男，等.ラットた慢性毒性.医药品研究，1987,18(2)∶273
(收稿：1997—10—14 修回：1998—05—11), 百拇医药
单位：(皖南医学院，芜湖 241001)
关键词：多沙唑嗪；长期毒性；犬
中国新药杂志980526 摘要 目的：在动物体内验证多沙唑嗪临床毒副反应及性质。方法：以多沙唑嗪1，4，16 mg/kg,给犬连续90 d，po,并设对照组，观察用药期间毒性反应及停药21 d期间恢复情况。结果：高剂量组在给药初期动物出现眼睑下垂、结膜及巩膜充血、瞬膜弛缓、眼分泌增多等现象，部分动物活动量减少，当继续用药10～20 d后症状逐渐减轻并消失。在用药63 d后，动物体重增长明显减慢(P<0.05),且在60 d及90 d BUN含量明显增高(P<0.05)。停药后均恢复正常。中、低剂量组未见异常现象。结论：多沙唑嗪对犬的无毒反应剂量大约为4 mg/kg。
STUDY ON LONG-TERM TOXICITY OF DOXAZOSIN IN DOGS
, 百拇医药
Zheng Xiaoyun,Chen Guoxiang,Li Wenming,et al.
(Wannan Medical College, Wuhu 241001)
ABSTRACT OBJECTIVE：To verify the clinical toxicity and adverse effect of doxazosin by animals.METHODS:Dogs were treated with oral doxazosin in the regimens of 1,4 and 16 mg/kg for 90 days,and the toxic reactions during treatment and the recovery condition within 21 day of stopping treatment were observed.RESULTS:In the high dose group,blepharoptosis,conjunctival and scleral congestion,relaxation in nictating membrane,and increase in tear secretion in all dogs and slow in activity in some dogs were observed in the early stage of treatment,but these symptoms gradually disappeared in 10～20 days of continuous dosing.The body weight of dogs in the high dose group reduced significantly after 63 days of treatment.The laboratory test indicated that the BUN content increased significantly in dogs of the high dose group.No obvious changes in other groups were observed.All the toxic symptoms restored and disappeared after withdrawal of treatment.CONCLUSION:The safe dosage of doxazosin for dogs is about 4 mg/kg.
, 百拇医药
KEY WORDS Doxazosin;Long-term toxicity；Dog
多沙唑嗪(doxazosin)是一种新型长效交感神经肾上腺素α1受体阻断剂，化学名为1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉)-4-(1,4-苯基-2-羰基)甲磺哌嗪〔1〕。自1978年首次合成以来,在日本和美国等国家广泛用于高血压病的治疗〔2〕。国产多沙唑嗪正处于研究中，为了加速本品开发，为拟定人用安全剂量提供依据，我们对国产多沙唑嗪连续给犬口服90 d，观察其长期毒性。现将结果报告如下。
材料和方法
1 动物
杂种犬1～2岁，体重(8.35±0.87)kg,由本院动物科提供。检疫后驯养3周,并服肠道驱虫药。饲料由本室配制(碎大米、麦麸等)。
, 百拇医药
2 药物
多沙唑嗪：白色结晶粉末，批号：941122,含量>99.87%,相对分子量为547.59,由上海医药工业研究院提供。
3 给药方法
杂种犬16只,分为4组，各4只,雌雄各半。剂量：高剂量16 mg/kg,中剂量4 mg/kg和低剂量1 mg/kg(分别相当临床常用量的296,74和18.5倍),按每犬所应服用的剂量,将药物分别置于1个肉包子内，于每日上午8时服用,qd。另设对照组给无药粉包子，qd，共90d。
4 观察项目
每日观察外观体征、行为活动、尿与粪性状。记录体重和进食量。
记录用药前及用药后d30、60、90和停药21 d心电图、血液学(红细胞、白细胞总数及分类,血小板等)、血液生化(ALT、ALP、LDH、BUN、T-CHO等10项)、尿沉淀镜检和尿常规分析情况。
, 百拇医药
末次用药后各组处死3只动物，系统尸解，观察各脏器情况，取心、肝、脾、肺、肾等12项脏器称湿重，计算脏器系数，同时再取胰腺、胃、十二指肠、回肠、结肠、垂体、卵巢等25项，常规HE染色，光镜下行病理组织学检查。
各组留犬1只，停药21d，恢复期指标检测均同给药期动物。
结 果
1 一般症状
高剂量组4只动物在用药后3～4d,出现眼睑下垂，结膜和巩膜充血，瞬膜弛缓，分泌物明显增多，眼底检查发现各犬瞳孔对光敏感性明显增高，10 d后症状减少，20 d后消失。其中2只犬用药初期活动减少，以后逐渐恢复正常。此外，在用药63 d体重增长明显慢于对照组及中、低剂量组(P<0.05)。见表1。中、低剂量组及停药后各组动物未见异常现象。
表1 口服多沙唑嗪90 d和停药后21 d犬的体重变化值(kg，
±s) 组 别, http://www.100md.com
剂量
(mg/kg)
给药期(d)
恢复期(d)
7
35
63
91
112
对照组
0.50±0.08
1.78±0.51
2.90±0.88
, 百拇医药
3.63±1.03
3.20
多沙唑嗪组
16
0.43±0.15
1.20±0.39
1.53±0.44a
1.69±0.57a
1.70
4
0.43±0.10
1.68±0.46
, 百拇医药
2.88±0.78
3.55±1.04
2.10
1
0.45±0.06
1.65±0.41
2.65±0.39
3.25±0.54
3.10
与对照组比较a：P<0.05
2 血液学和血液生化学变化
各组动物在给药前、后及停药后血液学指标均无异常变化(P>0.05)。高剂量组动物BUN在用药d60 和d90时分别为(4.80±1.60)mmo1/L和(5.24±2.25)mmo1/L,与同期对照组的(2.6±0.62)mmol/L和(2.22±0.43)mmol/L相比明显增高(P<0.05)。高、中剂量组用药d90肌酐含量有增高趋势，但与对照组比较尚无显著意义(P>0.05)。停药后上述异常改变均恢复正常。
, 百拇医药
3 尿液变化
高剂量组用药90 d(2例动物)及低剂量组用药30 d(1例)，尿沉淀中见少量上皮细胞。
4 心电图改变
各组动物心电图均无异常改变。
5 解剖和病理组织学检查
各组间脏器湿重及脏器系数也无明显差异。光镜下发现：高剂量组1例脾脏充血，被膜下有出血灶；对照组1例，高、中剂量组各2例肝脏细胞内水肿；对照组1例见单个肾小球纤维化。讨论
多沙唑嗪为一新型长效降压药，能选择性阻断肾上腺素α1受体，我们曾在动物实验上也证明口服给药对清醒肾性高血压犬有明显稳定降压作用，未见首剂现象及其他明显不良反应〔3〕。本结果也表明，多沙唑嗪给家犬连续口服90 d及停药21 d期间，均无动物死亡，也未出现严重毒性反应。但在用药初期，高剂量组动物出现活动量减少、眼部症状及脾脏充血等现象，在继续用药10～20 d后，症状减轻并逐渐消失。我们曾在大鼠长期毒性试验中也观察到类似症状〔4〕。该结果与国外报道一致，认为可能与多沙唑嗪的α1受体阻断作用有关〔5〕。
, http://www.100md.com
本研究结果表明，各组动物在给药期和恢复期的进食量、心电图、血液生化，尿液分析等指标均无异常。提示在本试验剂量下，多沙唑嗪对家犬造血和肝肾功能等均无明显毒副作用。光镜下检查所发现高、中剂量组部分动物出现肝细胞内水肿，但对照组也有类似现象，故这种病理改变难以认定为多沙唑嗪所致。
另外，本研究观察到高剂量组动物的体重增长明显慢于对照组，说明多沙唑嗪对正常体重增长具有一定抑制作用，这是否也属于多沙唑嗪的α1受体阻断作用引起的生态反应，尚需进一步探讨。
根据对多沙唑嗪的临床观察，成人推荐剂量为0.5～4 mg/(kg*d)〔2〕，结合本实验结果可以判断多沙唑嗪口服对家犬的无毒性剂量为4 mg/kg，相当于人常用量的74倍。故可以认为该剂量有极高的安全性。
参考文献
1 Yong RA,Brogden RN.Doxazosin-a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,and therapeutic efficacy in mild or moderate hypetension.Drugs,1989,35(5)∶525
, http://www.100md.com
2 Carlson RV,Bailey RP,Begg EJ,et al.Pharmacokinetics and effect on blood pressure of doxazosin in normal subjects and patient with renal failure.Clin Pharmacol Ther,1986,4(5)∶561
3 程能能，宋建国，黄志力，等.甲磺酸多沙唑嗪对肾性高血压犬的降压作用.皖南医学院学报,1997,16(1)∶1
4 郑晓云，李文明，陈国祥，等.国产甲磺酸多沙唑嗪长期毒性实验.蚌埠医学院学报，1998,23(3)∶150
5 三井田均司，长濑美智子，松木英男，等.ラットた慢性毒性.医药品研究，1987,18(2)∶273
(收稿：1997—10—14 修回：1998—05—11), 百拇医药