鸡新城疫病毒抗肿瘤作用及其机制的研究进展
作者：古长庆 金宁一
单位：古长庆 金宁一(解放军军需大学研究所病毒室 长春 130062)
关键词：鸡新城疫病毒；细胞因子；抗肿瘤反应；肿瘤细胞；双特异抗体
中国肿瘤生物治疗杂志000326 摘 要 鸡新城疫病毒(newcastle disease virus, NDV)感染机体可以诱导产生干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子，这些细胞因子能够在患瘤机体内发挥抗肿瘤作用。NDV的附着蛋白(hemagglutinin-neuramidase，HN蛋白)具有增加瘤细胞对淋巴细胞的粘附力、刺激淋巴细胞的分化和改变肿瘤细胞的免疫原性等作用，同时NDV可以激活患瘤机体的免疫细胞，使免疫细胞发挥细胞毒性功能。NDV免疫机体后可以发挥这些抗肿瘤作用，提高机体的免疫力，促进机体的抗肿瘤反应，减少肿瘤的生长、转移和复发，增加肿瘤病人的存活率，在临床治疗肿瘤中有较高的治疗价值。
, http://www.100md.com
《中国图书资料法分类》分类号 S855.3
病毒感染机体可以产生非特异性免疫和特异性免疫等有效的抗肿瘤反应。NDV能改变肿瘤细胞的免疫原性，增强免疫细胞识别肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞的能力，提高机体免疫监视功能，促进机体的排斥肿瘤反应[1]。现将NDV抗肿瘤作用及其机制的研究进展综述如下。
1 NDV 诱导细胞因子的产生
NDV感染机体可诱导干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、单核细胞集落刺激因子等细胞因子的产生。Guha等用反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测感染NDV小鼠体内细胞因子的mRNA，发现机体在感染NDV 2 h后迅速出现IFN，TNF，IL-6和IL-1等细胞因子的mRNA，诱导机体产生这些细胞因子[2]。这些细胞因子对治疗肿瘤的作用主要有以下几个方面：
, 百拇医药
1.1 NDV感染机体能很快诱导产生IFN-α，IFN-β和IFN-γ， 增强机体抗肿瘤、抗病毒作用。IFN能够加强免疫细胞的识别杀伤功能，活化NK细胞、巨噬细胞及致敏T淋巴细胞，促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。IFN还能够改变肿瘤表面抗原，让更多的肿瘤抗原暴露出来，使肿瘤细胞更容易被免疫监视细胞识别而被消灭[3]。
1.2 NDV能诱导TNF产生。TNF既可诱导细胞坏死，又可诱导细胞凋亡，特别能明显诱导一些肿瘤细胞的凋亡。另外，TNF可诱导IL-1，IL-6和IFN的产生，增强机体免疫系统的功能[4]。
1.3 NDV免疫机体还可诱导IL的释放，特别是IL-6的释放量最高。IL可以活化淋巴细胞和巨噬细胞，提高机体的免疫功能，从而杀伤肿瘤细胞。
2 NDV对免疫细胞的调节作用
, 百拇医药
机体对肿瘤的免疫防御功能主要是由免疫细胞反应介导的，尤其是通过介导细胞毒淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)反应杀伤肿瘤细胞。NDV可激活患瘤机体的免疫细胞，活化的免疫细胞对肿瘤细胞的毒性作用主要通过CTL杀伤肿瘤细胞作用、巨噬细胞对肿瘤的破坏作用[5]、NK细胞选择杀伤肿瘤细胞作用、抗体依赖的淋巴细胞介导细胞毒性作用等而发挥效应。
2.1 NDV可以增强T淋巴细胞的活性和T细胞介导的免疫反应，增强CTL对肿瘤细胞的识别和杀伤的能力，诱导机体的肿瘤排斥反应。NDV免疫患瘤机体后，可明显提高CD4相关T细胞对肿瘤的特异性杀伤作用[6]。
2.2 用NDV处理巨噬细胞，在体内可以增加巨噬细胞抑制肿瘤细胞的转移和生长，并且诱导机体的TNF的表达。巨噬细胞可以直接杀伤肿瘤细胞，也可以通过抗原递呈给Th细胞，最终刺激肿瘤特异的CD28相关T细胞。Umansky等发现NDV作用人的外周单核细胞后产生一氧化氮，释放出的一氧化氮与NDV杀伤肿瘤细胞有密切联系，释放的一氧化氮可导致巨噬细胞核的K因子B活化，从而活化巨噬细胞[7]。
, 百拇医药
3 NDV的HN蛋白的抗肿瘤作用
HN蛋白抗肿瘤的作用不断地被人们发现和应用。HN蛋白具有增加瘤细胞对淋巴细胞的粘附力、刺激淋巴细胞的分化和激活淋巴细胞等多种作用。HN蛋白具有神经氨酸酶活性，神经氨酸酶具有去除糖蛋白末端唾液酸功能，从而使肿瘤细胞的抗原暴露出来，使免疫监视细胞容易识别和杀伤肿瘤细胞[8]。
HN蛋白还具有血凝素功能。血凝素在免疫学上的重大作用是使静止不分裂的淋巴细胞进入生长和繁殖状态。在一定条件下，HN蛋白能激活免疫淋巴细胞。被激活的B细胞合成免疫球蛋白，T细胞转变为“T杀伤细胞”。同时也能够增加T细胞的内毒素作用。
4 NDV对肿瘤细胞的选择性杀伤作用
NDV能够有选择性的杀伤肿瘤细胞，而对人的正常的成纤维细胞没有杀伤作用。用NDV感染HTC，HT108，G104等6种肿瘤细胞、鸡胚成纤维细胞和7种人的正常的成纤维细胞后，发现鸡胚成纤维细胞和所有肿瘤细胞都有病斑的出现，而正常人的成纤维细胞没有病变。感染24 h后，肿瘤细胞中NDV数量增长10 000倍，而正常细胞中抗体滴度很低。用活的NDV(1×106)治疗患瘤小鼠，结果发现，7只患有HT1080肿瘤的小鼠有6只存活，8只患有HT760肿瘤的小鼠有8只存活，7只患有IMR-32肿瘤的小鼠有6只存活，而用灭活的NDV治疗肿瘤则无肿瘤消退(P<0.01)[9]。
, 百拇医药
5 NDV抗肿瘤的作用机制和免疫途径
NDV为副粘病毒科副粘病毒属成员，能够引起禽类发生急性传染病，对养禽业的危害极大。NDV有时感染人，主要引起人的急性结膜炎，偶尔也可以侵害角膜，个别病人出现流感样症状，大多数病人不经治疗，7～10 d自行康复，且不传染给别人。NDV治疗患瘤病人的安全性高，对人的危害小。NDV抗肿瘤作用主要表现在三个方面，病毒可促进宿主产生细胞因子，如IFN，TNF，IL等； NDV可直接对肿瘤细胞产生细胞毒作用，加强肿瘤抗原的免疫原性，通过宿主免疫机制杀伤肿瘤细胞；NDV可激活患瘤机体的免疫细胞，活化免疫细胞对肿瘤细胞的毒性作用。
将NDV注射入含瘤的小鼠体内，发现小鼠的抗瘤效应与注射部位有关。NDV直接注射瘤内有明显的抗肿瘤效应；而腹腔注射无效。表明NDV与瘤细胞相互接触是NDV抗瘤作用的重要条件。NDV对瘤细胞的直接修饰也是NDV抗肿瘤的重要因素。体外测定小鼠脾细胞的CTL活性时发现，NDV瘤内注射后脾细胞活性明显增强，且具有一定的抗肿瘤特性[10]。NDV的直接杀瘤作用可能与调动宿主免疫系统的功能有密切的关系。
, 百拇医药
NDV接种患瘤病人主要的途径有肌肉注射法、皮上划痕法和呼吸道吸入法。肌肉注射法免疫效果显著，皮上划痕法免疫效果较弱。呼吸道吸入法操作简单，易于被接受和推广应用。瘤内直接注射具有简单、方便、安全等优点，在医疗中有良好的应用前景。
6 NDV瘤苗及其临床应用
灭活瘤苗再被NDV感染后制作NDV瘤苗。灭活瘤苗使用安全，经NDV修饰后，可以增强瘤细胞的免疫原性。NDV瘤苗不仅能够增强肿瘤相关抗原的抗体反应，改变肿瘤细胞的免疫原性，促进机体的抗肿瘤反应，同时还可以通过细胞因子的旁分泌效应更有效的激活机体的抗肿瘤效应[5]。影响NDV瘤苗的质量的因素很多。人用的NDV瘤苗一般含有不少于1×106有效的瘤细胞。环磷酰胺处理瘤细胞可增加细胞的抗原性，限制抑制性T细胞的抑制功能，保持NDV瘤苗的免疫效果[3]。
, http://www.100md.com
Haas等研制一种新型NDV肿瘤疫苗，其主要成分包括同种异体瘤细胞、感染NDV瘤细胞和与NDV的HN蛋白连结的双特异性抗体(bispecific antiboty, abs)。这种双特异性抗体(abs∶抗CD3和CD28的抗体)上含有2个识别CD3和CD28抗原的抗原结合点，介导细胞毒淋巴细胞,激活机体CTL作用，发挥主要组织相容性复合体(major hiscompatibility complex ，MHC)的限制性杀伤肿瘤细胞作用。激活T淋巴细胞至少需要两个起协同作用的刺激信号,一是通过TCR/CD3复合体识别靶细胞的MHC分子递呈的抗原；另一个协同刺激信号可由一系列细胞因子或膜结合分子(多属粘附分子，如CD44 ，CD28)提供。通过TCR/CD3复合体和CD28的协同刺激信号可基本上激活T细胞。分化抗原CD3与TCR形成的复合体在所有的成熟的T淋巴细胞都有存在，这使CD3成为制备abs的首选抗原[4]。abs能作用于细胞毒淋巴细胞，NDV的HN分子作为外源分子特异性附着在肿瘤细胞上，增加肿瘤部位T淋巴细胞的数量并激活T淋巴细胞。5 ng的abs可以显著地提高T淋巴细胞抗肿瘤细胞毒性作用，能够快速、特异、有效地杀伤肿瘤细胞。
, 百拇医药
Kirchner等用NDV瘤苗治疗208名肾癌患者，平均存活日期为21个月(存活日期最长的为64个月)，其中,56人的存活期超过21个月。在NDV瘤苗免疫后第8,24周，能够检测到NDV抗体的病人分别为70%和100%。治疗的效果表明，与传统治疗肾癌患者的方法相比较，NDV瘤苗治疗肾癌患者效果显著，能够明显增加患瘤病人的存活日期[11]。
利用abs、病毒及细胞因子修饰的细胞性肿瘤疫苗的研究工作正逐渐增多。制备这些疫苗有较强的免疫原性，在体内或动物实验中有明显的疗效，显示出它们在临床肿瘤治疗方面的良好的前景。NDV治疗肿瘤有许多优点。NDV免疫患瘤机体后可提高机体的免疫力，具有明显的抗肿瘤的作用，对人危害小，无副作用，治疗方法简单，操作方便，成本较低，易于被接受和推广应用。随着对其研究的深入，它将成为临床治疗肿瘤的一种有效的治疗手段。
本课题受973项目(G199011902)资助
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1，Kirn DH, McCormick F. Replicating viruses as selective cancer therapeutics. Mol Med Today， 1996， 2(12): 519
2，Guha-Thakurta N, Majde JA. Early induction of proinflammatory cytokine and type Ⅰ interferon mRNAs following Newcastle disease virus, poly [rI:rC], or low dose LPS challenge og the mouse. J Interferon Cytokine Res， 1997， 17(4): 197
3，Ahlert T， Sauerbrei W, Bastert G. Tumor cell number and viability as quality and efficacy parameters of autologous virus modified cancer vaccines in patients with breast or ovarian cancer. J Clin Oncol， 1997， 15(7): 2763
, 百拇医药
4，Daniluk J， Szerszen MK, Borowska L. Tumor necrosis factor and interferon production by peripheral blood leukocytes of patients with alcoholic cirrhosis. Arch Immunol Ther Exp Warsz， 1996， 44(2 3): 97
5，白莲花，钱振超， 于 春， 等. 鸡新城疫病毒激活的巨噬细胞抗肿瘤转移作用的研究. 上海免疫学杂志， 1994, 14: 334
6，Schild H， von Hoegen P， Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. Ⅱ. Augmented tumor specific T cell response as a result of CD4+ and CD8+ immune T cell cooperation. Cancer Immunol Immunother， 1989， 28(1): 22
, http://www.100md.com
7，Umansky V， Shatrov VA， Lehmann V. Induction of NO synthesis in macrophages by Newcastle disease virus is associated with activation of nuclear factor kappa B. Int Immunol， 1996， 8(4): 491
8，Powell LD， Whiteheart SW， Hart GW. Cell surface sialic acid influences tumor cell recognition in the mixed lymphocyte reaction. J Immunol， 1987， 139(1): 262
9，Reichard KW， Lorence RM， Cascino CJ. Newcastle disease virus selectively kills human tumor cells. J Surg Res， 1992， 52(5): 448
10，石 军， 钱振超， 王大庆， 等. 瘤内注射鸡新城疫病毒的抗癌效应及原理. 上海免疫学杂志， 1995, 15(2): 206
11，Kirchner HH， Anton P， Atzpodien J. Adjuvant treatment of locally advanced renal cancer with autologous virus modified tumor vaccines. World J Urol， 1995， 13(3): 171
(1999-07-22收稿； 1999-09-16修回), 百拇医药
单位：古长庆 金宁一(解放军军需大学研究所病毒室 长春 130062)
关键词：鸡新城疫病毒；细胞因子；抗肿瘤反应；肿瘤细胞；双特异抗体
中国肿瘤生物治疗杂志000326 摘 要 鸡新城疫病毒(newcastle disease virus, NDV)感染机体可以诱导产生干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等细胞因子，这些细胞因子能够在患瘤机体内发挥抗肿瘤作用。NDV的附着蛋白(hemagglutinin-neuramidase，HN蛋白)具有增加瘤细胞对淋巴细胞的粘附力、刺激淋巴细胞的分化和改变肿瘤细胞的免疫原性等作用，同时NDV可以激活患瘤机体的免疫细胞，使免疫细胞发挥细胞毒性功能。NDV免疫机体后可以发挥这些抗肿瘤作用，提高机体的免疫力，促进机体的抗肿瘤反应，减少肿瘤的生长、转移和复发，增加肿瘤病人的存活率，在临床治疗肿瘤中有较高的治疗价值。
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《中国图书资料法分类》分类号 S855.3
病毒感染机体可以产生非特异性免疫和特异性免疫等有效的抗肿瘤反应。NDV能改变肿瘤细胞的免疫原性，增强免疫细胞识别肿瘤细胞和杀伤肿瘤细胞的能力，提高机体免疫监视功能，促进机体的排斥肿瘤反应[1]。现将NDV抗肿瘤作用及其机制的研究进展综述如下。
1 NDV 诱导细胞因子的产生
NDV感染机体可诱导干扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)、单核细胞集落刺激因子等细胞因子的产生。Guha等用反转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测感染NDV小鼠体内细胞因子的mRNA，发现机体在感染NDV 2 h后迅速出现IFN，TNF，IL-6和IL-1等细胞因子的mRNA，诱导机体产生这些细胞因子[2]。这些细胞因子对治疗肿瘤的作用主要有以下几个方面：
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1.1 NDV感染机体能很快诱导产生IFN-α，IFN-β和IFN-γ， 增强机体抗肿瘤、抗病毒作用。IFN能够加强免疫细胞的识别杀伤功能，活化NK细胞、巨噬细胞及致敏T淋巴细胞，促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。IFN还能够改变肿瘤表面抗原，让更多的肿瘤抗原暴露出来，使肿瘤细胞更容易被免疫监视细胞识别而被消灭[3]。
1.2 NDV能诱导TNF产生。TNF既可诱导细胞坏死，又可诱导细胞凋亡，特别能明显诱导一些肿瘤细胞的凋亡。另外，TNF可诱导IL-1，IL-6和IFN的产生，增强机体免疫系统的功能[4]。
1.3 NDV免疫机体还可诱导IL的释放，特别是IL-6的释放量最高。IL可以活化淋巴细胞和巨噬细胞，提高机体的免疫功能，从而杀伤肿瘤细胞。
2 NDV对免疫细胞的调节作用
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机体对肿瘤的免疫防御功能主要是由免疫细胞反应介导的，尤其是通过介导细胞毒淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)反应杀伤肿瘤细胞。NDV可激活患瘤机体的免疫细胞，活化的免疫细胞对肿瘤细胞的毒性作用主要通过CTL杀伤肿瘤细胞作用、巨噬细胞对肿瘤的破坏作用[5]、NK细胞选择杀伤肿瘤细胞作用、抗体依赖的淋巴细胞介导细胞毒性作用等而发挥效应。
2.1 NDV可以增强T淋巴细胞的活性和T细胞介导的免疫反应，增强CTL对肿瘤细胞的识别和杀伤的能力，诱导机体的肿瘤排斥反应。NDV免疫患瘤机体后，可明显提高CD4相关T细胞对肿瘤的特异性杀伤作用[6]。
2.2 用NDV处理巨噬细胞，在体内可以增加巨噬细胞抑制肿瘤细胞的转移和生长，并且诱导机体的TNF的表达。巨噬细胞可以直接杀伤肿瘤细胞，也可以通过抗原递呈给Th细胞，最终刺激肿瘤特异的CD28相关T细胞。Umansky等发现NDV作用人的外周单核细胞后产生一氧化氮，释放出的一氧化氮与NDV杀伤肿瘤细胞有密切联系，释放的一氧化氮可导致巨噬细胞核的K因子B活化，从而活化巨噬细胞[7]。
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3 NDV的HN蛋白的抗肿瘤作用
HN蛋白抗肿瘤的作用不断地被人们发现和应用。HN蛋白具有增加瘤细胞对淋巴细胞的粘附力、刺激淋巴细胞的分化和激活淋巴细胞等多种作用。HN蛋白具有神经氨酸酶活性，神经氨酸酶具有去除糖蛋白末端唾液酸功能，从而使肿瘤细胞的抗原暴露出来，使免疫监视细胞容易识别和杀伤肿瘤细胞[8]。
HN蛋白还具有血凝素功能。血凝素在免疫学上的重大作用是使静止不分裂的淋巴细胞进入生长和繁殖状态。在一定条件下，HN蛋白能激活免疫淋巴细胞。被激活的B细胞合成免疫球蛋白，T细胞转变为“T杀伤细胞”。同时也能够增加T细胞的内毒素作用。
4 NDV对肿瘤细胞的选择性杀伤作用
NDV能够有选择性的杀伤肿瘤细胞，而对人的正常的成纤维细胞没有杀伤作用。用NDV感染HTC，HT108，G104等6种肿瘤细胞、鸡胚成纤维细胞和7种人的正常的成纤维细胞后，发现鸡胚成纤维细胞和所有肿瘤细胞都有病斑的出现，而正常人的成纤维细胞没有病变。感染24 h后，肿瘤细胞中NDV数量增长10 000倍，而正常细胞中抗体滴度很低。用活的NDV(1×106)治疗患瘤小鼠，结果发现，7只患有HT1080肿瘤的小鼠有6只存活，8只患有HT760肿瘤的小鼠有8只存活，7只患有IMR-32肿瘤的小鼠有6只存活，而用灭活的NDV治疗肿瘤则无肿瘤消退(P<0.01)[9]。
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5 NDV抗肿瘤的作用机制和免疫途径
NDV为副粘病毒科副粘病毒属成员，能够引起禽类发生急性传染病，对养禽业的危害极大。NDV有时感染人，主要引起人的急性结膜炎，偶尔也可以侵害角膜，个别病人出现流感样症状，大多数病人不经治疗，7～10 d自行康复，且不传染给别人。NDV治疗患瘤病人的安全性高，对人的危害小。NDV抗肿瘤作用主要表现在三个方面，病毒可促进宿主产生细胞因子，如IFN，TNF，IL等； NDV可直接对肿瘤细胞产生细胞毒作用，加强肿瘤抗原的免疫原性，通过宿主免疫机制杀伤肿瘤细胞；NDV可激活患瘤机体的免疫细胞，活化免疫细胞对肿瘤细胞的毒性作用。
将NDV注射入含瘤的小鼠体内，发现小鼠的抗瘤效应与注射部位有关。NDV直接注射瘤内有明显的抗肿瘤效应；而腹腔注射无效。表明NDV与瘤细胞相互接触是NDV抗瘤作用的重要条件。NDV对瘤细胞的直接修饰也是NDV抗肿瘤的重要因素。体外测定小鼠脾细胞的CTL活性时发现，NDV瘤内注射后脾细胞活性明显增强，且具有一定的抗肿瘤特性[10]。NDV的直接杀瘤作用可能与调动宿主免疫系统的功能有密切的关系。
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NDV接种患瘤病人主要的途径有肌肉注射法、皮上划痕法和呼吸道吸入法。肌肉注射法免疫效果显著，皮上划痕法免疫效果较弱。呼吸道吸入法操作简单，易于被接受和推广应用。瘤内直接注射具有简单、方便、安全等优点，在医疗中有良好的应用前景。
6 NDV瘤苗及其临床应用
灭活瘤苗再被NDV感染后制作NDV瘤苗。灭活瘤苗使用安全，经NDV修饰后，可以增强瘤细胞的免疫原性。NDV瘤苗不仅能够增强肿瘤相关抗原的抗体反应，改变肿瘤细胞的免疫原性，促进机体的抗肿瘤反应，同时还可以通过细胞因子的旁分泌效应更有效的激活机体的抗肿瘤效应[5]。影响NDV瘤苗的质量的因素很多。人用的NDV瘤苗一般含有不少于1×106有效的瘤细胞。环磷酰胺处理瘤细胞可增加细胞的抗原性，限制抑制性T细胞的抑制功能，保持NDV瘤苗的免疫效果[3]。
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Haas等研制一种新型NDV肿瘤疫苗，其主要成分包括同种异体瘤细胞、感染NDV瘤细胞和与NDV的HN蛋白连结的双特异性抗体(bispecific antiboty, abs)。这种双特异性抗体(abs∶抗CD3和CD28的抗体)上含有2个识别CD3和CD28抗原的抗原结合点，介导细胞毒淋巴细胞,激活机体CTL作用，发挥主要组织相容性复合体(major hiscompatibility complex ，MHC)的限制性杀伤肿瘤细胞作用。激活T淋巴细胞至少需要两个起协同作用的刺激信号,一是通过TCR/CD3复合体识别靶细胞的MHC分子递呈的抗原；另一个协同刺激信号可由一系列细胞因子或膜结合分子(多属粘附分子，如CD44 ，CD28)提供。通过TCR/CD3复合体和CD28的协同刺激信号可基本上激活T细胞。分化抗原CD3与TCR形成的复合体在所有的成熟的T淋巴细胞都有存在，这使CD3成为制备abs的首选抗原[4]。abs能作用于细胞毒淋巴细胞，NDV的HN分子作为外源分子特异性附着在肿瘤细胞上，增加肿瘤部位T淋巴细胞的数量并激活T淋巴细胞。5 ng的abs可以显著地提高T淋巴细胞抗肿瘤细胞毒性作用，能够快速、特异、有效地杀伤肿瘤细胞。
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Kirchner等用NDV瘤苗治疗208名肾癌患者，平均存活日期为21个月(存活日期最长的为64个月)，其中,56人的存活期超过21个月。在NDV瘤苗免疫后第8,24周，能够检测到NDV抗体的病人分别为70%和100%。治疗的效果表明，与传统治疗肾癌患者的方法相比较，NDV瘤苗治疗肾癌患者效果显著，能够明显增加患瘤病人的存活日期[11]。
利用abs、病毒及细胞因子修饰的细胞性肿瘤疫苗的研究工作正逐渐增多。制备这些疫苗有较强的免疫原性，在体内或动物实验中有明显的疗效，显示出它们在临床肿瘤治疗方面的良好的前景。NDV治疗肿瘤有许多优点。NDV免疫患瘤机体后可提高机体的免疫力，具有明显的抗肿瘤的作用，对人危害小，无副作用，治疗方法简单，操作方便，成本较低，易于被接受和推广应用。随着对其研究的深入，它将成为临床治疗肿瘤的一种有效的治疗手段。
本课题受973项目(G199011902)资助
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参 考 文 献
1，Kirn DH, McCormick F. Replicating viruses as selective cancer therapeutics. Mol Med Today， 1996， 2(12): 519
2，Guha-Thakurta N, Majde JA. Early induction of proinflammatory cytokine and type Ⅰ interferon mRNAs following Newcastle disease virus, poly [rI:rC], or low dose LPS challenge og the mouse. J Interferon Cytokine Res， 1997， 17(4): 197
3，Ahlert T， Sauerbrei W, Bastert G. Tumor cell number and viability as quality and efficacy parameters of autologous virus modified cancer vaccines in patients with breast or ovarian cancer. J Clin Oncol， 1997， 15(7): 2763
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4，Daniluk J， Szerszen MK, Borowska L. Tumor necrosis factor and interferon production by peripheral blood leukocytes of patients with alcoholic cirrhosis. Arch Immunol Ther Exp Warsz， 1996， 44(2 3): 97
5，白莲花，钱振超， 于 春， 等. 鸡新城疫病毒激活的巨噬细胞抗肿瘤转移作用的研究. 上海免疫学杂志， 1994, 14: 334
6，Schild H， von Hoegen P， Schirrmacher V. Modification of tumor cells by a low dose of Newcastle disease virus. Ⅱ. Augmented tumor specific T cell response as a result of CD4+ and CD8+ immune T cell cooperation. Cancer Immunol Immunother， 1989， 28(1): 22
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7，Umansky V， Shatrov VA， Lehmann V. Induction of NO synthesis in macrophages by Newcastle disease virus is associated with activation of nuclear factor kappa B. Int Immunol， 1996， 8(4): 491
8，Powell LD， Whiteheart SW， Hart GW. Cell surface sialic acid influences tumor cell recognition in the mixed lymphocyte reaction. J Immunol， 1987， 139(1): 262
9，Reichard KW， Lorence RM， Cascino CJ. Newcastle disease virus selectively kills human tumor cells. J Surg Res， 1992， 52(5): 448
10，石 军， 钱振超， 王大庆， 等. 瘤内注射鸡新城疫病毒的抗癌效应及原理. 上海免疫学杂志， 1995, 15(2): 206
11，Kirchner HH， Anton P， Atzpodien J. Adjuvant treatment of locally advanced renal cancer with autologous virus modified tumor vaccines. World J Urol， 1995， 13(3): 171
(1999-07-22收稿； 1999-09-16修回), 百拇医药