注射用冻干重组葡激酶Ⅰ期临床耐受性研究
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南京医科大学学报 2000年第4期第20卷 论著
作者：陆凤翔 黄元铸 陈椿 盛瑞兰 张银娣 许迪 盛燕辉 陆化 徐卫 张建富
单位：南京医科大学第一附属医院国家药品临床研究基地， 南京 210029
关键词：重组葡激酶；临床试验；Ⅰ期；药物耐受性
南京医科大学学报000409
摘 要 目的 对冻干注射用重组葡激酶(r-Sak)进行Ⅰ期临床试验，评价健康志愿者对它的耐受性和安全性。方法 预试验组3例和试验组12例(随机分为5 mg组、10 mg组和15 mg组)健康志愿者给予静脉用药。结果 全部受试者用药前后血压、心率和呼吸无异常变化，与溶栓有关的血液学指标(出血时间、血小板聚集率、激活部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性、α2-纤溶酶抑制剂活性及D-二聚体)均无显著性变化，血尿常规、肝肾功能、电解质、空腹血糖亦无明显变化。3例受试者出现轻度出血(2例轻微牙龈渗血，1例肘静脉穿刺处皮下瘀斑)。结论 健康志愿者对上述剂量的注射用重组葡激酶耐受性良好。
, 百拇医药
中图号 R969.1; Q555+.7
Phase I Clinical Trial of Freeze-dry Recombinant Straphylokinase
Lu Fengxiang, Huang Yuanzhu, Chen Chun, et al.
(National Clinical Pharmacological Base of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029)
Abstract Objective To evaluate the tolerance and safety of freeze-dry recombinant straphylokinase (r-Sak) in healthy volunteers. Methods r-Sak was injected intravenously to healthy volunteers who were divided into two groups: pretest group (3 cases) and test group (12 cases, randomly divided into three subgroups, 5 mg, 10 mg and 15 mg). Results There were no abnormal changes in blood pressure, heart rate and respiration rate of all subjects. There were also no significant difference in blood parameters related to thrombolysis (bleeding time, platelet aggregation, prothrombin time, activated partial thromboplatin time, fibrinogen, plasminogen, α2-antiplasmin, d-dimer), blood routine, urine routine hepatic and renal functions, electrolytes and fasting blood suger. Minor bleeding was found in 3 cases (gum bleeding in 2, bleeding in the site of caphalic vein puncture in 1). Conclusion Healthy volunteers have a good tolerance to the above dose of r-Sak.
, 百拇医药
Key words freeze-dry recombinant straphylokinase; clinical trials, FDA phase; drug tolerance
根据近年研究报道，重组葡激酶(r-Sak)和链激酶比较，r-Sak具有溶栓作用较强、较快，对纤维蛋白作用的专属性高，而对全身纤溶系统影响较小，对富含血小板的血栓有较强的溶栓能力，而对其功能几无影响，故出血并发症和溶栓后再阻塞的可能性较小。在一定剂量时，r-Sak与组织型纤溶酶原激活物(t-pA)有相同功效，但对纤维蛋白作用的选择性比t-pA高，对纤溶系统的影响比t-pA小[1，2]。冻干注射用r-Sak是中国科学院上海植物生理研究所和成都金鹏生物技术有限公司研制的一种新型溶栓药物，已完成了临床前药学、药效、毒理和药代动力学研究，于1997年12月31日由中华人民共和国卫生部药政管理局(97)制申体48号批文同意进行临床研究。
1 材料与方法
, 百拇医药
1.1 健康志愿受试者选择
入选标准 年龄18～50岁；女性受试者排除妊娠期、月经期、哺乳期；试验前经全面健康检查证明身体健康。检查内容包括：①详细询问健康史、患病史、过敏史及自发出血史；②一般体格检查，包括身高、体质量、呼吸、血压、脉搏、胸腹部检查等；③实验室检查血型、血尿常规、肝肾功能(AST、ALT、BUN、Cr)、空腹血糖、血电解质、乙肝二对半、胸透、心电图、二维超声心动图；④特殊血液学检查，包括出血时间(BT)、血小板聚集试验(PAG)、激活部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、纤溶酶原活性(PL：A)、α2纤溶酶抑制剂活性(α2-PI:A)及D-二聚体(D-Dimer)；不患有影响本试验的疾患；对试验目的及试验药物的药理作用与可能发生的不良反应有充分了解；按赫尔辛基宣言精神，志愿受试者签署知情同意书，并经临床药理基地伦理道德委员会通过后实施。
, http://www.100md.com 不入选标准 健康检查不符合标准；经常用药、嗜酒、吸烟，或4个月内参加过其他药物试验；3个月内用过已知对某些脏器有损害的药物；有药物过敏史；试验前1年患过重病；试验前1年有过明确葡萄球菌感染者；正在应用其他预防性和治疗性药物者；有慢性胃肠道疾病或肝肾疾病史或现有此类疾病，影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素；有活动性出血、中枢神经系统损伤或精神病患者。
1.2 受试药物、备用抢救仪器及药品
受试药物 冻干注射用r-Sak由成都金鹏生物技术有限公司、上海植物生理研究所提供，经中国药品生物制品鉴定所鉴定，符合质量标准，准用于临床，批号为980601。规格：每支含r-Sak 1.3 mg(1 mg相当于6.2×104活性单位)、人血白蛋白15 mg(保护剂)。以上剂型临用前用生理盐水稀释配制。药品置于4℃冰箱内保存。
备用抢救仪器及药品 仪器：人工呼吸机、心脏除颤复律器、心电血压监护仪、心电图机等。药品：肾上腺素、异丙肾上腺素、阿托品、5%碳酸氢钠、地塞米松、甘露醇、冷沉淀血(内含大量纤维蛋白和Ⅴ因子)、新鲜血浆(冷冻)、6-氨基己酸(EACA)、抑肽酶、血小板悬液等。
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1.3 药物耐受性试验
1.3.1 试验分组及具体方法
参加试验的健康志愿者共15人，预试验组3人(均为男性)，试验组12人，其中男性9人，女性3人。年龄18～49岁，平均(26.5±10.5)岁。体质量51～73 kg，平均(63.7±5.2) kg。
从最小剂量到最大剂量之间共设4组，按身高、体质量、年龄随机分为：预试验组3人(1 mg×2人，2.5 mg×1人)；试验组分为5 mg、10 mg和15 mg组，每组各4人(男∶女为3∶1)。
各剂量组根据文献[3]按顺序进行。
试验期间禁烟酒及其他含咖啡、茶碱等饮料，并禁止剧烈运动。检查当日清晨早餐1 h后给药，以后住院观察期间统一进餐。
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1.3.2 给药方法和途径
r-Sak皮肤过敏试验：取注射用100 μg/ml r-Sak 0.1 ml在前臂内侧皮内注射，生理盐水在另一侧前臂内侧作为对照，15 min后观察其局部变化情况，如注射皮丘局部无红肿即为阴性，如注射皮丘局部有红肿或出现伪足即为阳性。皮试阴性者进行以下试验。
将不同剂量组注射用r-Sak在试验前用生理盐水稀释至50 ml，先用1/10剂量静脉注射2 min，余下的9/10剂量在30 min内静脉滴注完毕(输液泵控制滴速)。
1.3.3 观察指标
临床表现 用药后询问受试者主诉及其感觉，观察皮肤、粘膜、胃肠道、呼吸道、泌尿道及颅内出血等情况。
于用药前(0)、用药后0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、12.0、24.0 h动态监测呼吸、血压、心电图。用药后24 h复查肝肾功能、血尿常规。
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用药前(0)、用药后0.5、1.0、1.5和2.0 h动态监测与溶栓药物有关的血液学指标(具体见前)。
不良反应观察、记录 根据本药特点将心电监护、出凝血系统、纤溶系统及肝肾功能的监测指标分别详细观察，记录其发生时间、持续时间、严重程度、处理方法，并及时判断不良反应与受试药物之间的关系(分为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关或无法判断)及记录其转归。
用药期间均住院观察。若有异常，及时予以相应处理；若无异常情况24 h后出院。
1.4 统计学处理
计算过敏反应、出血及并发症的发生率。计数资料以均数±标准差表示。
2 结 果
2.1 受试者一般临床资料
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表1为15名志愿受试者的性别、年龄及体质量分布情况。
表1 15名志愿受试者的性别、年龄及体质量分布情况(
±s) 组别
r-Sak(m/mg)
受试例数
性别(男/女)
年龄(岁)
体质量(m/kg)
预试验组
1及2.5
3
, 百拇医药
3/0
24.3± 3.5
63.7±3.2
5 mg组
5
4
3/1
26.8±13.6
65.3±3.6
10 mg组
10
4
3/1
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26.8±10.3
63.5±4.2
15 mg组
15
4
3/1
27.8±14.3
62.3±9.0
2.2 受试者用药前后临床观察指标(呼吸、心率和血压)变化情况
全部受试者用药前后呼吸、心率和血压无异常变化。
2.3 受试者用药前后血液学检测的动态变化
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全部受试者用药前后血液学指标(BT、PAG、APTT、PT、TT、Fg、PL：A、α2-PI：A及D-Dimer)及血尿常规、肝肾功能、血电解质、空腹血糖均无明显变化。
2.4 不良反应
15名健康受试者中，2名受试者(均为10 mg组)开始用药后15～30 min出现牙龈渗血，未予特殊处理，在30～60 min后症状消失，详细追问病史，此2名受试者均有睡眠不足后刷牙有时有少量牙龈出血。1名受试者(15 mg组)24 h后肘静脉穿刺处出现30 mm×30 mm皮下瘀斑，但无其他不适，生命体征稳定，5～7天后瘀斑逐渐减轻、消退。
3 讨 论
r-Sak是一种新型溶栓药物，国内外均尚未正式临床使用。经查阅有关资料，尚未发现其有关正常健康志愿者的研究报道，仅在国外有其对高凝状态患者(心肌梗死和外周动脉梗死病人)研究的少数报道，故本研究有其特殊的价值。
, 百拇医药
r-Sak是一种与细菌有关的生物制品，具有一定的免疫原性，但不引起变态反应[2]，使用前是否需要皮试尚无定论。本研究有2名受试者皮试阳性，故有过敏体质、药物过敏史和近期内有链球菌感染的病人应慎用。国外文献报道使用r-Sak后2周出现与r-Sak有关的几种抗体，较高的抗体滴度可持续数月[1，2，5～9]。
鉴于本药在国内外尚未见健康志愿者的研究报道，在开始正式临床试验前采用较小剂量的预试验组方案，逐渐增大剂量，以探索志愿者的耐受量。
在15名受试者中，仅有20%(3/15)的人出现轻微出血现象，无1人发生内脏出血等严重并发症，说明在本研究剂量范围内，静脉注射r-Sak是相对安全的。对有出血倾向的患者，如牙龈出血者，使用本药要慎重，可能有短暂加重出血的倾向。Collen等[5]报道r-Sak治疗100多例急性心肌梗死及30例外周动脉栓塞患者的疗效和不良反应，发现在应用10～20 mg剂量范围内可达t-pA的疗效，出血发生率为21%(10/48)，9例为局部穿刺点出血，1例牙龈和消化道出血，未发现休克、过敏或其他不良反应。给予30 mg的50例患者中有7例出血(局部穿刺点出血4例，上消化道出血2例和鼻出血1例)[9]。
, 百拇医药
文献报道r-Sak与t-pA治疗急性心肌梗死的对比研究，前者在10～20 mg剂量范围内可达与t-pA相同的功效[9]。r-Sak用药后反映纤溶的指标α2-PI：A、血浆Fg、PL：A均无明显变化(分别保持在118%、98%和101%，而应用t-pA后上述指标分别为68%、42%和41%)，说明r-Sak比t-pA对纤维蛋白的选择性更具有特异性。静脉注射r-Sak 30 mg时，血浆Fg、PL：A无明显变化，而静脉注射t-pA两者均明显下降；α2抗纤溶酶均有降低，但使用r-Sak的降低程度没有t-pA明显(用药前101.0±2.2对103.0±3.2，用药后94.0±3.6对45.0±3.4)；D-Dimer均有明显升高(两者的变化相似)[9]。
本研究所观察的血液学指标(BT、PAG、APTT、PT、TT、Fg、PL：A、α2-PI：A及D-Dimer)在用药前后均无显著性变化，此结果亦说明r-Sak对血小板功能、凝血和纤溶系统的功能无显著影响，故静脉注射r-Sak是相对安全的。
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致谢：本研究在黄峻教授、科技处赵俊处长组织指导下进行，在此表示感谢。
国家1035工程“九五”科技攻关基金资助项目(96-901-01-44)
参考文献
1，鲁晓春，王 林.葡激酶研究的现状和进展.天津医药，1998，26：636
2，翟中金，董燕麟.葡激酶的研究进展.国外医学.临床生物化学与检验学分册，1998，19：156
3，卫生部药政管理局.北京：新药临床研究指导原则汇编，1993.41
4，Mastsuo O, Okada K, Fukac H, et al. Thrombolytic properties of straphylokinase. Blood, 1990,76:925
, http://www.100md.com
5，Collen D, Lijnen HR. Staphylokinase, a fibrin-specific plasminogen activator with therapeutic potential. Blood, 1994,84:680
6，Collen D, Van DE, Werf F. Coronary thrombolysis with recombinant straphylokinase in patients with evolving myocardial infarction. Circulation, 1993,87:1850
7，Vanderschueren S, Barrios L, Kerdsinchai P, et al. A randomized trial of recombinant straphylokinase Versus Alteplas for coronary artery patency in acute myocardial infarction. Circulation, 1995,92:2044
, 百拇医药
8，Vanderschueren S, Stockx L, Wilms G, et al. Thrombolytic therapy of peripheral arterial occlusion with recombinant straphylokinase. Circulation, 1995,92:2050
9，Abdelouahed M, Hatml M, Helft C, et al. Comparative effects of recombinant straphylokinase and straphylokinase on platelet aggregation. Thrombosis and Haemostasis, 1999,77:815
(2000-03-15收稿), http://www.100md.com
单位：南京医科大学第一附属医院国家药品临床研究基地， 南京 210029
关键词：重组葡激酶；临床试验；Ⅰ期；药物耐受性
南京医科大学学报000409
摘 要 目的 对冻干注射用重组葡激酶(r-Sak)进行Ⅰ期临床试验，评价健康志愿者对它的耐受性和安全性。方法 预试验组3例和试验组12例(随机分为5 mg组、10 mg组和15 mg组)健康志愿者给予静脉用药。结果 全部受试者用药前后血压、心率和呼吸无异常变化，与溶栓有关的血液学指标(出血时间、血小板聚集率、激活部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、纤维蛋白原、纤溶酶原活性、α2-纤溶酶抑制剂活性及D-二聚体)均无显著性变化，血尿常规、肝肾功能、电解质、空腹血糖亦无明显变化。3例受试者出现轻度出血(2例轻微牙龈渗血，1例肘静脉穿刺处皮下瘀斑)。结论 健康志愿者对上述剂量的注射用重组葡激酶耐受性良好。
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中图号 R969.1; Q555+.7
Phase I Clinical Trial of Freeze-dry Recombinant Straphylokinase
Lu Fengxiang, Huang Yuanzhu, Chen Chun, et al.
(National Clinical Pharmacological Base of the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029)
Abstract Objective To evaluate the tolerance and safety of freeze-dry recombinant straphylokinase (r-Sak) in healthy volunteers. Methods r-Sak was injected intravenously to healthy volunteers who were divided into two groups: pretest group (3 cases) and test group (12 cases, randomly divided into three subgroups, 5 mg, 10 mg and 15 mg). Results There were no abnormal changes in blood pressure, heart rate and respiration rate of all subjects. There were also no significant difference in blood parameters related to thrombolysis (bleeding time, platelet aggregation, prothrombin time, activated partial thromboplatin time, fibrinogen, plasminogen, α2-antiplasmin, d-dimer), blood routine, urine routine hepatic and renal functions, electrolytes and fasting blood suger. Minor bleeding was found in 3 cases (gum bleeding in 2, bleeding in the site of caphalic vein puncture in 1). Conclusion Healthy volunteers have a good tolerance to the above dose of r-Sak.
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Key words freeze-dry recombinant straphylokinase; clinical trials, FDA phase; drug tolerance
根据近年研究报道，重组葡激酶(r-Sak)和链激酶比较，r-Sak具有溶栓作用较强、较快，对纤维蛋白作用的专属性高，而对全身纤溶系统影响较小，对富含血小板的血栓有较强的溶栓能力，而对其功能几无影响，故出血并发症和溶栓后再阻塞的可能性较小。在一定剂量时，r-Sak与组织型纤溶酶原激活物(t-pA)有相同功效，但对纤维蛋白作用的选择性比t-pA高，对纤溶系统的影响比t-pA小[1，2]。冻干注射用r-Sak是中国科学院上海植物生理研究所和成都金鹏生物技术有限公司研制的一种新型溶栓药物，已完成了临床前药学、药效、毒理和药代动力学研究，于1997年12月31日由中华人民共和国卫生部药政管理局(97)制申体48号批文同意进行临床研究。
1 材料与方法
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1.1 健康志愿受试者选择
入选标准 年龄18～50岁；女性受试者排除妊娠期、月经期、哺乳期；试验前经全面健康检查证明身体健康。检查内容包括：①详细询问健康史、患病史、过敏史及自发出血史；②一般体格检查，包括身高、体质量、呼吸、血压、脉搏、胸腹部检查等；③实验室检查血型、血尿常规、肝肾功能(AST、ALT、BUN、Cr)、空腹血糖、血电解质、乙肝二对半、胸透、心电图、二维超声心动图；④特殊血液学检查，包括出血时间(BT)、血小板聚集试验(PAG)、激活部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、纤溶酶原活性(PL：A)、α2纤溶酶抑制剂活性(α2-PI:A)及D-二聚体(D-Dimer)；不患有影响本试验的疾患；对试验目的及试验药物的药理作用与可能发生的不良反应有充分了解；按赫尔辛基宣言精神，志愿受试者签署知情同意书，并经临床药理基地伦理道德委员会通过后实施。
, http://www.100md.com 不入选标准 健康检查不符合标准；经常用药、嗜酒、吸烟，或4个月内参加过其他药物试验；3个月内用过已知对某些脏器有损害的药物；有药物过敏史；试验前1年患过重病；试验前1年有过明确葡萄球菌感染者；正在应用其他预防性和治疗性药物者；有慢性胃肠道疾病或肝肾疾病史或现有此类疾病，影响药物吸收、分布、代谢、排泄等因素；有活动性出血、中枢神经系统损伤或精神病患者。
1.2 受试药物、备用抢救仪器及药品
受试药物 冻干注射用r-Sak由成都金鹏生物技术有限公司、上海植物生理研究所提供，经中国药品生物制品鉴定所鉴定，符合质量标准，准用于临床，批号为980601。规格：每支含r-Sak 1.3 mg(1 mg相当于6.2×104活性单位)、人血白蛋白15 mg(保护剂)。以上剂型临用前用生理盐水稀释配制。药品置于4℃冰箱内保存。
备用抢救仪器及药品 仪器：人工呼吸机、心脏除颤复律器、心电血压监护仪、心电图机等。药品：肾上腺素、异丙肾上腺素、阿托品、5%碳酸氢钠、地塞米松、甘露醇、冷沉淀血(内含大量纤维蛋白和Ⅴ因子)、新鲜血浆(冷冻)、6-氨基己酸(EACA)、抑肽酶、血小板悬液等。
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1.3 药物耐受性试验
1.3.1 试验分组及具体方法
参加试验的健康志愿者共15人，预试验组3人(均为男性)，试验组12人，其中男性9人，女性3人。年龄18～49岁，平均(26.5±10.5)岁。体质量51～73 kg，平均(63.7±5.2) kg。
从最小剂量到最大剂量之间共设4组，按身高、体质量、年龄随机分为：预试验组3人(1 mg×2人，2.5 mg×1人)；试验组分为5 mg、10 mg和15 mg组，每组各4人(男∶女为3∶1)。
各剂量组根据文献[3]按顺序进行。
试验期间禁烟酒及其他含咖啡、茶碱等饮料，并禁止剧烈运动。检查当日清晨早餐1 h后给药，以后住院观察期间统一进餐。
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1.3.2 给药方法和途径
r-Sak皮肤过敏试验：取注射用100 μg/ml r-Sak 0.1 ml在前臂内侧皮内注射，生理盐水在另一侧前臂内侧作为对照，15 min后观察其局部变化情况，如注射皮丘局部无红肿即为阴性，如注射皮丘局部有红肿或出现伪足即为阳性。皮试阴性者进行以下试验。
将不同剂量组注射用r-Sak在试验前用生理盐水稀释至50 ml，先用1/10剂量静脉注射2 min，余下的9/10剂量在30 min内静脉滴注完毕(输液泵控制滴速)。
1.3.3 观察指标
临床表现 用药后询问受试者主诉及其感觉，观察皮肤、粘膜、胃肠道、呼吸道、泌尿道及颅内出血等情况。
于用药前(0)、用药后0.5、1.0、1.5、2.0、4.0、6.0、12.0、24.0 h动态监测呼吸、血压、心电图。用药后24 h复查肝肾功能、血尿常规。
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用药前(0)、用药后0.5、1.0、1.5和2.0 h动态监测与溶栓药物有关的血液学指标(具体见前)。
不良反应观察、记录 根据本药特点将心电监护、出凝血系统、纤溶系统及肝肾功能的监测指标分别详细观察，记录其发生时间、持续时间、严重程度、处理方法，并及时判断不良反应与受试药物之间的关系(分为肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关或无法判断)及记录其转归。
用药期间均住院观察。若有异常，及时予以相应处理；若无异常情况24 h后出院。
1.4 统计学处理
计算过敏反应、出血及并发症的发生率。计数资料以均数±标准差表示。
2 结 果
2.1 受试者一般临床资料
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表1为15名志愿受试者的性别、年龄及体质量分布情况。
表1 15名志愿受试者的性别、年龄及体质量分布情况(
±s) 组别r-Sak(m/mg)
受试例数
性别(男/女)
年龄(岁)
体质量(m/kg)
预试验组
1及2.5
3
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3/0
24.3± 3.5
63.7±3.2
5 mg组
5
4
3/1
26.8±13.6
65.3±3.6
10 mg组
10
4
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26.8±10.3
63.5±4.2
15 mg组
15
4
3/1
27.8±14.3
62.3±9.0
2.2 受试者用药前后临床观察指标(呼吸、心率和血压)变化情况
全部受试者用药前后呼吸、心率和血压无异常变化。
2.3 受试者用药前后血液学检测的动态变化
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全部受试者用药前后血液学指标(BT、PAG、APTT、PT、TT、Fg、PL：A、α2-PI：A及D-Dimer)及血尿常规、肝肾功能、血电解质、空腹血糖均无明显变化。
2.4 不良反应
15名健康受试者中，2名受试者(均为10 mg组)开始用药后15～30 min出现牙龈渗血，未予特殊处理，在30～60 min后症状消失，详细追问病史，此2名受试者均有睡眠不足后刷牙有时有少量牙龈出血。1名受试者(15 mg组)24 h后肘静脉穿刺处出现30 mm×30 mm皮下瘀斑，但无其他不适，生命体征稳定，5～7天后瘀斑逐渐减轻、消退。
3 讨 论
r-Sak是一种新型溶栓药物，国内外均尚未正式临床使用。经查阅有关资料，尚未发现其有关正常健康志愿者的研究报道，仅在国外有其对高凝状态患者(心肌梗死和外周动脉梗死病人)研究的少数报道，故本研究有其特殊的价值。
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r-Sak是一种与细菌有关的生物制品，具有一定的免疫原性，但不引起变态反应[2]，使用前是否需要皮试尚无定论。本研究有2名受试者皮试阳性，故有过敏体质、药物过敏史和近期内有链球菌感染的病人应慎用。国外文献报道使用r-Sak后2周出现与r-Sak有关的几种抗体，较高的抗体滴度可持续数月[1，2，5～9]。
鉴于本药在国内外尚未见健康志愿者的研究报道，在开始正式临床试验前采用较小剂量的预试验组方案，逐渐增大剂量，以探索志愿者的耐受量。
在15名受试者中，仅有20%(3/15)的人出现轻微出血现象，无1人发生内脏出血等严重并发症，说明在本研究剂量范围内，静脉注射r-Sak是相对安全的。对有出血倾向的患者，如牙龈出血者，使用本药要慎重，可能有短暂加重出血的倾向。Collen等[5]报道r-Sak治疗100多例急性心肌梗死及30例外周动脉栓塞患者的疗效和不良反应，发现在应用10～20 mg剂量范围内可达t-pA的疗效，出血发生率为21%(10/48)，9例为局部穿刺点出血，1例牙龈和消化道出血，未发现休克、过敏或其他不良反应。给予30 mg的50例患者中有7例出血(局部穿刺点出血4例，上消化道出血2例和鼻出血1例)[9]。
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文献报道r-Sak与t-pA治疗急性心肌梗死的对比研究，前者在10～20 mg剂量范围内可达与t-pA相同的功效[9]。r-Sak用药后反映纤溶的指标α2-PI：A、血浆Fg、PL：A均无明显变化(分别保持在118%、98%和101%，而应用t-pA后上述指标分别为68%、42%和41%)，说明r-Sak比t-pA对纤维蛋白的选择性更具有特异性。静脉注射r-Sak 30 mg时，血浆Fg、PL：A无明显变化，而静脉注射t-pA两者均明显下降；α2抗纤溶酶均有降低，但使用r-Sak的降低程度没有t-pA明显(用药前101.0±2.2对103.0±3.2，用药后94.0±3.6对45.0±3.4)；D-Dimer均有明显升高(两者的变化相似)[9]。
本研究所观察的血液学指标(BT、PAG、APTT、PT、TT、Fg、PL：A、α2-PI：A及D-Dimer)在用药前后均无显著性变化，此结果亦说明r-Sak对血小板功能、凝血和纤溶系统的功能无显著影响，故静脉注射r-Sak是相对安全的。
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致谢：本研究在黄峻教授、科技处赵俊处长组织指导下进行，在此表示感谢。
国家1035工程“九五”科技攻关基金资助项目(96-901-01-44)
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(2000-03-15收稿), http://www.100md.com