霉酚酸酯和环孢霉素A预防肾移植早期急性排斥反应的作用
作者：和不朗 韩修武 韩志文 马路琳 管德林 高居忠
单位：和不朗(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；韩修武(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；韩志文(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；马路琳(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；管德林(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)
关键词：霉酚酸酯；肾移植；急性排斥反应
肾脏病与透折肾移植杂志000212
尸体肾移植术后急性排斥反应最常发生于移植后6个月内，发生率可达30%～80%。急性排斥反应的发生与多种因素有关，包括人类白细胞抗原(HLA)错配、受体的免疫状态以及免疫抑制剂的应用等。早期急性排斥反应影响移植肾的长期存活[1，2]。20世纪80年代以来，虽然环孢素A(CsA)的应用明显提高了移植肾的存活率，但CsA的肾毒性已逐渐被人们所认识，并与剂量有关，影响了移植肾的远期存活。因此，人们一直在寻找更有效的免疫抑制剂。霉酚酸酯(MMF)在临床的初步应用已显示了极大的优越性，近年国外一些临床资料证明，霉酚酸酯可以明显降低肾移植术后早期排斥反应的发生率[3，4]。现将我院应用霉酚酸酯的临床体会报告如下。
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1 对象和方法
回顾性分析我院1997年12月～1999年1月临床资料完整的肾移植患者146例，随访时间6～16个月。根据应用免疫抑制剂方案的不同分为两组即硫唑嘌呤组(CsA+Pred+Aza)和霉酚酸酯组(CsA+Pred+MMF)。其中Aza组78例，女性32例，男性46例，年龄16～68(平均38.79)岁，接受第二次肾移植3例，第三次肾移植1例；MMF组68例，女性26例，男性42例，年龄26～67(平均45.64)岁，接受第二次肾移植5例。所有受者术前进行HLA配型，HLA错配≤3个位点。淋巴细胞毒试验<10%。接受第二、三次肾移植患者检测群体反应抗体(PRA)<20%。供肾热缺血时间5～11min，冷热缺血时间3～24h。
1.1 免疫抑制剂应用方案
1.1.1 Aza组 患者术前1～2h顿服CsA 3.5 mg/kg，Aza 100 mg。术中应用环磷酰胺200 mg，地塞米松60 mg，速尿80 mg。术后第一天开始口服CsA 3～4 mg/(kg。d)，Aza 100 mg/d，静脉滴注地塞米松60 mg/d，连续三天，然后改口服强的松30 mg/d，每月递减5 mg，至10 mg/d时维持。血肌酐(SCr)降至265.2 μmol/L时CsA用量增至5～7 mg/(kg。d)，每周测血CsA浓度2次，调整CsA剂量，维持血CsA浓度在250～320 μg/L。
, 百拇医药
1.1.2 MMF组 用药方案与上述类似，将Aza 100 mg/d改为MMF 1500 mg/d，分2次口服。CsA剂量维持在3～4 mg/kg，血药浓度维持在180～240 μg/L。
1.2 术后处理 术后第一周，每日检查血常规、尿常规、血液生化指标及肝肾功能，记录24h尿量，每周测CsA血浓度2次。术后一个月内，每周2～3次检查血常规、尿常规以及肝肾功能。术后1～3个月，每两周复查一次各项指标。术后3～6个月，每月复查一次。血白细胞减少≤4×109/L时，停用Aza或MMF，观察血象变化情况，必要时应用升白细胞药物。如遇有药物其它不良反应腹痛、腹泻，根据病情减量或停用MMF。
1.3 排斥反应的诊断 当发现尿量减少和(或)SCr水平上升考虑有急性排斥反应发生的可能时，首先要排除急性肾小管坏死、CsA肾毒性及外科尿路并发症等。急性排斥反应诊断的确立，部分病例通过移植肾穿刺活检获得；部分病例根据临床表现、彩色多普勒超声检查及对治疗的反应明确诊断。
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1.4 统计学方法 应用t检验和卡方检验。
2 结 果
两组治疗结果见附表。
附表 两组治疗结果比较
Aza(n＝78)
MMF(n＝68)
统计学处理(t
检验和卡方检验)
急性排斥反应
24(30.8%)
10(14.7%)
, 百拇医药 P<0.05
(χ2＝5.0503)
激素冲击治疗
逆转倒数
10(41.7%)
2(20%)
激素治疗无效改
OKT3或ATG治疗
10(41.7%)
2(20%)
直接用OKT3
, http://www.100md.com
或ATG治疗
4(16.7%)
6(60%)
CsA剂量(mg/kg。d-1)
6±1.21
4±1.14
P<0.001
CsA浓度(μg/L)
286±20.0
204±20.2
P<0.01
, http://www.100md.com
肾功能延迟恢复
8
6
肺部感染
6
4
尿路感染
3
2
血白细胞减少
8
6
胃肠道反应
, 百拇医药 13
3 讨 论
移植肾长期存活与术后早期急性排斥反应的发生有密切的关系。Naimark和Cole[5]在一组603例肾移植患者的调查报告中，发现早期发生急性排斥反应的病例5年移植肾存活率为67%；而没有急性排斥反应的患者移植肾5年存活率为86%(P<0.0005)。Cecka[6]分析了18个移植中心，2322个尸体肾移植患者，发现术后一个月之内至少有过一次急性排斥反应的患者，移植肾1年存活率为67%；而没有急性排斥反应的患者，1年移植肾存活率为86%。Basadonna等[7]在研究一组219例活体供肾肾移植病例中，发现早期急性排斥反应与以后的慢性排斥反应有明显的相关性。130例早期没有急性排斥反应的患者，只有1例发生慢性排斥反应，占0.77%；而89例曾经有过急性排斥反应的患者，25例出现慢性排斥反应，占28.1%。P.Stephen[1]和Anders lindholn[2]也分别报告了早期排斥反应对移植肾功能及远期存活的影响。在影响移植肾长期存活的诸多因素中，早期急性排斥反应显得至关重要。因此，要想提高移植肾的长期存活率，必须减少或避免早期急性排斥反应。20世纪80年代以来，CsA在临床的应用已明显减少了急性排斥反应的发生，极大提高了移植肾的1年存活率[8，9]。然而，排斥反应仍是移植肾功能丧失的主要原因。人们一直期望能有更好的免疫抑制剂，控制早期排斥反应的发生。自从1992年临床应用MMF以来，各文献报告可以明显减低肾移植术后排斥反应的发生率，而没有肝、肾及神经毒性[3，4，10，11]。Sollinger[3]在观察临床应用MMF的病例中，发现MMF与Aza相比可以降低50%的急性排斥反应发生率；MMF(2 g/d、3 g/d)急性排斥反应发生率分别为19.8%和17.5%；而Aza组为38.0%。本组资料中，MMF剂量为1.5 g/d，分2次口服。MMF组急性排斥反应的发生率为14.71%；而Aza组为30.71%(P<0.05)。与国外文献报告近似。说明国人口服MMF 1.5 g/d可以有效地预防早期急性排斥反应的发生。
, 百拇医药
在导致移植肾慢性功能丧失的因素中，CsA的肾毒性又是一个主要方面。过去人们认为慢性移植肾功能丧失是慢性排斥反应的结果，现在逐渐认识到了CsA的肾毒性在移植肾慢性功能丧失中的作用。CsA可以引起可逆的肾血管收缩及肾小球滤过率降低，并导致高血压且与其剂量有关。另一方面，长期应用CsA可引起永久性肾脏病变，肾间质纤维化和肾小动脉硬化[12～15]。在MMF问世之前，人们曾想办法减低CsA的剂量来减少其对肾脏的毒性作用。但由于减量增加了急性排斥反应的危险性及免疫抑制不足而导致移植肾功能逐渐丧失。临床应用MMF后，由于其有效的免疫抑制作用，使得CsA减量成为可能。本组病例在严密监视的情况下，尽可能减低CsA用量至3～4 mg/(kg*d)，维持血药浓度180～240 μg/L，并没有增加急性排斥反应的发生率。CsA剂量较Aza组平均减少了3±1.08 mg/(kg*d)，血药浓度降低了70±10.46 μg/L。因此，我们认为MMF应用后不仅能增加机体免疫抑制减少急性排斥反应，而且使CsA用量减少；从而减少CsA的肾毒性。Miguel Hueso等[16]研究一组移植肾功能欠佳的病例，在三联免疫抑制方案中应用MMF替换Aza并减少CsA用量，结果发现移植肾功能明显改善，这一作用是通过减少TGF-β1的产生而实现的。TGF-β1在进行性移植肾病理损害中有重要作用，它可以刺激成纤维细胞向病变部位移动，增加细胞外基质，抑制基质降解，持续过量的TGF-β1可以导致移植肾不正常的纤维组织增生[17]。
, 百拇医药
关于MMF的副作用，临床所见主要有胃肠道反应(腹痛、腹泻)，骨髓抑制。与文献报告相似，短期停药或减量可以恢复。两组病例感染并发症的发生率没有显著性差异，可能和MMF的用量1.5 g/d比较恰当有关。文献报告[3，4]当MMF的剂量达3.0 g/d时，可以增加巨细胞病毒感染的发病率。
总之，通过本组病例临床观察，认为MMF和低剂量CsA可有效的预防肾移植早期急性排斥反应的发生，低剂量CsA同时减少了肾脏的毒性作用。这一免疫抑制方案对移植肾长期存活的影响仍需进一步临床观察。
高居忠(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)
参考文献
1，P.Sephen Almond，Arthur Matas，Kristen Gillingham et al.Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients.Transplantation，1993，55：752
, 百拇医药
2，Anders Lindholm，Sven Ohlman，Dagfinn Albrechtsen et al.The impact of acute rejection episodes on long-term graft function and outcome in 1347 primary renal transplants treated by 3 cyclosporine regimens.Transplantation，1993，56：307
3，Sollinger H W.Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.Transplantation，1995，60：225
4，The tricontinental mycophenolate mofectil renal transplantation study group.A blind，randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation.Transplantation，1996，61：1029
, 百拇医药
5，Namimark DMJ，Cole E.Determinants of long-term renal allograft suryival.Transplant Rev，1994，8：93
6，Cecka JM.Early rejection：determining the fate of renal transplants.Transplant Proc，1991，23(1Part2)：1263
7，Basadonna GP，Matas AJ，Gillingham KJ et al.Early versus late acute renal allograft rejection：impact on chronic rejection.Transplantation，1993，55：993
8，Ponticelli C，Minettil L，Dipalo FQ，et al.The Milan clinical trial with cyclosporine in cadaveric renal transplantation：a three year follow-up.Transplantation，1988，45：908
, 百拇医药
9，Stiller C.An overview of the first decade of cyclosporine.Transplant Proc，1996，28：2005
10，Deierhoe MH，Sollinger HW，Diethelm AG et al.One-year follow-up results of a phase I trial of mycophenolate mofetil(RS 61443)in cadaveric renal transplantation.Transplant Proc，1993，25：(1part 1)：693
11，Timothy H.Mathew for the tricontinental mycophenolate mofetil renal transplantation study group.A blinded，long-term，randomized multicenter study of mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation.Transplantation，1998，65：1450
, http://www.100md.com
12，Curtis JJ，Dbovsky E，Whelchl JD et al.Cyclosporin in therapeutic doses increases renal allograft vascular resistance.Lancet，1986，2(8505)：477
13，Sanders CEJ，Curtis JJ.Role of hypertention in chronic renal allograft dysfunction.Kidney Int，1995，48：S-43
14，Mihatsch M，Ryffel B，Gudat F.The differential diagnosis between rejection and cyclosporine toxicity.Kidney Int，1995，48：63
15，Solez K，Axelsen RA，Benediktsson H et al.International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection：the Banff working classification of kidney transplant pathology.Kidney Int，1993，44：411
, 百拇医药
16，Miguel Hueso，Jordi Bover，Daniel Seron et al.Low-dose cyclosporine and mycophenolate mofetil in renal allograft recipients with suboptimal renal funtion.Transplantation，1998，66：1727
17，Khanna A，Li B，Stenzel KH et al.Regulation of new DNA synthesis in mammalian cells by cyclosporine.Transplantation，1994，57：577
(1999-11-09收稿，1999-12-27修回)
, 百拇医药
单位：和不朗(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；韩修武(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；韩志文(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；马路琳(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)；管德林(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)
关键词：霉酚酸酯；肾移植；急性排斥反应
肾脏病与透折肾移植杂志000212
尸体肾移植术后急性排斥反应最常发生于移植后6个月内，发生率可达30%～80%。急性排斥反应的发生与多种因素有关，包括人类白细胞抗原(HLA)错配、受体的免疫状态以及免疫抑制剂的应用等。早期急性排斥反应影响移植肾的长期存活[1，2]。20世纪80年代以来，虽然环孢素A(CsA)的应用明显提高了移植肾的存活率，但CsA的肾毒性已逐渐被人们所认识，并与剂量有关，影响了移植肾的远期存活。因此，人们一直在寻找更有效的免疫抑制剂。霉酚酸酯(MMF)在临床的初步应用已显示了极大的优越性，近年国外一些临床资料证明，霉酚酸酯可以明显降低肾移植术后早期排斥反应的发生率[3，4]。现将我院应用霉酚酸酯的临床体会报告如下。
, http://www.100md.com
1 对象和方法
回顾性分析我院1997年12月～1999年1月临床资料完整的肾移植患者146例，随访时间6～16个月。根据应用免疫抑制剂方案的不同分为两组即硫唑嘌呤组(CsA+Pred+Aza)和霉酚酸酯组(CsA+Pred+MMF)。其中Aza组78例，女性32例，男性46例，年龄16～68(平均38.79)岁，接受第二次肾移植3例，第三次肾移植1例；MMF组68例，女性26例，男性42例，年龄26～67(平均45.64)岁，接受第二次肾移植5例。所有受者术前进行HLA配型，HLA错配≤3个位点。淋巴细胞毒试验<10%。接受第二、三次肾移植患者检测群体反应抗体(PRA)<20%。供肾热缺血时间5～11min，冷热缺血时间3～24h。
1.1 免疫抑制剂应用方案
1.1.1 Aza组 患者术前1～2h顿服CsA 3.5 mg/kg，Aza 100 mg。术中应用环磷酰胺200 mg，地塞米松60 mg，速尿80 mg。术后第一天开始口服CsA 3～4 mg/(kg。d)，Aza 100 mg/d，静脉滴注地塞米松60 mg/d，连续三天，然后改口服强的松30 mg/d，每月递减5 mg，至10 mg/d时维持。血肌酐(SCr)降至265.2 μmol/L时CsA用量增至5～7 mg/(kg。d)，每周测血CsA浓度2次，调整CsA剂量，维持血CsA浓度在250～320 μg/L。
, 百拇医药
1.1.2 MMF组 用药方案与上述类似，将Aza 100 mg/d改为MMF 1500 mg/d，分2次口服。CsA剂量维持在3～4 mg/kg，血药浓度维持在180～240 μg/L。
1.2 术后处理 术后第一周，每日检查血常规、尿常规、血液生化指标及肝肾功能，记录24h尿量，每周测CsA血浓度2次。术后一个月内，每周2～3次检查血常规、尿常规以及肝肾功能。术后1～3个月，每两周复查一次各项指标。术后3～6个月，每月复查一次。血白细胞减少≤4×109/L时，停用Aza或MMF，观察血象变化情况，必要时应用升白细胞药物。如遇有药物其它不良反应腹痛、腹泻，根据病情减量或停用MMF。
1.3 排斥反应的诊断 当发现尿量减少和(或)SCr水平上升考虑有急性排斥反应发生的可能时，首先要排除急性肾小管坏死、CsA肾毒性及外科尿路并发症等。急性排斥反应诊断的确立，部分病例通过移植肾穿刺活检获得；部分病例根据临床表现、彩色多普勒超声检查及对治疗的反应明确诊断。
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1.4 统计学方法 应用t检验和卡方检验。
2 结 果
两组治疗结果见附表。
附表 两组治疗结果比较
Aza(n＝78)
MMF(n＝68)
统计学处理(t
检验和卡方检验)
急性排斥反应
24(30.8%)
10(14.7%)
, 百拇医药 P<0.05
(χ2＝5.0503)
激素冲击治疗
逆转倒数
10(41.7%)
2(20%)
激素治疗无效改
OKT3或ATG治疗
10(41.7%)
2(20%)
直接用OKT3
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或ATG治疗
4(16.7%)
6(60%)
CsA剂量(mg/kg。d-1)
6±1.21
4±1.14
P<0.001
CsA浓度(μg/L)
286±20.0
204±20.2
P<0.01
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肾功能延迟恢复
8
6
肺部感染
6
4
尿路感染
3
2
血白细胞减少
8
6
胃肠道反应
, 百拇医药 13
3 讨 论
移植肾长期存活与术后早期急性排斥反应的发生有密切的关系。Naimark和Cole[5]在一组603例肾移植患者的调查报告中，发现早期发生急性排斥反应的病例5年移植肾存活率为67%；而没有急性排斥反应的患者移植肾5年存活率为86%(P<0.0005)。Cecka[6]分析了18个移植中心，2322个尸体肾移植患者，发现术后一个月之内至少有过一次急性排斥反应的患者，移植肾1年存活率为67%；而没有急性排斥反应的患者，1年移植肾存活率为86%。Basadonna等[7]在研究一组219例活体供肾肾移植病例中，发现早期急性排斥反应与以后的慢性排斥反应有明显的相关性。130例早期没有急性排斥反应的患者，只有1例发生慢性排斥反应，占0.77%；而89例曾经有过急性排斥反应的患者，25例出现慢性排斥反应，占28.1%。P.Stephen[1]和Anders lindholn[2]也分别报告了早期排斥反应对移植肾功能及远期存活的影响。在影响移植肾长期存活的诸多因素中，早期急性排斥反应显得至关重要。因此，要想提高移植肾的长期存活率，必须减少或避免早期急性排斥反应。20世纪80年代以来，CsA在临床的应用已明显减少了急性排斥反应的发生，极大提高了移植肾的1年存活率[8，9]。然而，排斥反应仍是移植肾功能丧失的主要原因。人们一直期望能有更好的免疫抑制剂，控制早期排斥反应的发生。自从1992年临床应用MMF以来，各文献报告可以明显减低肾移植术后排斥反应的发生率，而没有肝、肾及神经毒性[3，4，10，11]。Sollinger[3]在观察临床应用MMF的病例中，发现MMF与Aza相比可以降低50%的急性排斥反应发生率；MMF(2 g/d、3 g/d)急性排斥反应发生率分别为19.8%和17.5%；而Aza组为38.0%。本组资料中，MMF剂量为1.5 g/d，分2次口服。MMF组急性排斥反应的发生率为14.71%；而Aza组为30.71%(P<0.05)。与国外文献报告近似。说明国人口服MMF 1.5 g/d可以有效地预防早期急性排斥反应的发生。
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在导致移植肾慢性功能丧失的因素中，CsA的肾毒性又是一个主要方面。过去人们认为慢性移植肾功能丧失是慢性排斥反应的结果，现在逐渐认识到了CsA的肾毒性在移植肾慢性功能丧失中的作用。CsA可以引起可逆的肾血管收缩及肾小球滤过率降低，并导致高血压且与其剂量有关。另一方面，长期应用CsA可引起永久性肾脏病变，肾间质纤维化和肾小动脉硬化[12～15]。在MMF问世之前，人们曾想办法减低CsA的剂量来减少其对肾脏的毒性作用。但由于减量增加了急性排斥反应的危险性及免疫抑制不足而导致移植肾功能逐渐丧失。临床应用MMF后，由于其有效的免疫抑制作用，使得CsA减量成为可能。本组病例在严密监视的情况下，尽可能减低CsA用量至3～4 mg/(kg*d)，维持血药浓度180～240 μg/L，并没有增加急性排斥反应的发生率。CsA剂量较Aza组平均减少了3±1.08 mg/(kg*d)，血药浓度降低了70±10.46 μg/L。因此，我们认为MMF应用后不仅能增加机体免疫抑制减少急性排斥反应，而且使CsA用量减少；从而减少CsA的肾毒性。Miguel Hueso等[16]研究一组移植肾功能欠佳的病例，在三联免疫抑制方案中应用MMF替换Aza并减少CsA用量，结果发现移植肾功能明显改善，这一作用是通过减少TGF-β1的产生而实现的。TGF-β1在进行性移植肾病理损害中有重要作用，它可以刺激成纤维细胞向病变部位移动，增加细胞外基质，抑制基质降解，持续过量的TGF-β1可以导致移植肾不正常的纤维组织增生[17]。
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关于MMF的副作用，临床所见主要有胃肠道反应(腹痛、腹泻)，骨髓抑制。与文献报告相似，短期停药或减量可以恢复。两组病例感染并发症的发生率没有显著性差异，可能和MMF的用量1.5 g/d比较恰当有关。文献报告[3，4]当MMF的剂量达3.0 g/d时，可以增加巨细胞病毒感染的发病率。
总之，通过本组病例临床观察，认为MMF和低剂量CsA可有效的预防肾移植早期急性排斥反应的发生，低剂量CsA同时减少了肾脏的毒性作用。这一免疫抑制方案对移植肾长期存活的影响仍需进一步临床观察。
高居忠(首都医科大学附属北京红十字朝阳医院泌尿外科 北京：100020)
参考文献
1，P.Sephen Almond，Arthur Matas，Kristen Gillingham et al.Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients.Transplantation，1993，55：752
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2，Anders Lindholm，Sven Ohlman，Dagfinn Albrechtsen et al.The impact of acute rejection episodes on long-term graft function and outcome in 1347 primary renal transplants treated by 3 cyclosporine regimens.Transplantation，1993，56：307
3，Sollinger H W.Mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal allograft recipients.Transplantation，1995，60：225
4，The tricontinental mycophenolate mofectil renal transplantation study group.A blind，randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation.Transplantation，1996，61：1029
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5，Namimark DMJ，Cole E.Determinants of long-term renal allograft suryival.Transplant Rev，1994，8：93
6，Cecka JM.Early rejection：determining the fate of renal transplants.Transplant Proc，1991，23(1Part2)：1263
7，Basadonna GP，Matas AJ，Gillingham KJ et al.Early versus late acute renal allograft rejection：impact on chronic rejection.Transplantation，1993，55：993
8，Ponticelli C，Minettil L，Dipalo FQ，et al.The Milan clinical trial with cyclosporine in cadaveric renal transplantation：a three year follow-up.Transplantation，1988，45：908
, 百拇医药
9，Stiller C.An overview of the first decade of cyclosporine.Transplant Proc，1996，28：2005
10，Deierhoe MH，Sollinger HW，Diethelm AG et al.One-year follow-up results of a phase I trial of mycophenolate mofetil(RS 61443)in cadaveric renal transplantation.Transplant Proc，1993，25：(1part 1)：693
11，Timothy H.Mathew for the tricontinental mycophenolate mofetil renal transplantation study group.A blinded，long-term，randomized multicenter study of mycophenolate mofetil in cadaveric renal transplantation.Transplantation，1998，65：1450
, http://www.100md.com
12，Curtis JJ，Dbovsky E，Whelchl JD et al.Cyclosporin in therapeutic doses increases renal allograft vascular resistance.Lancet，1986，2(8505)：477
13，Sanders CEJ，Curtis JJ.Role of hypertention in chronic renal allograft dysfunction.Kidney Int，1995，48：S-43
14，Mihatsch M，Ryffel B，Gudat F.The differential diagnosis between rejection and cyclosporine toxicity.Kidney Int，1995，48：63
15，Solez K，Axelsen RA，Benediktsson H et al.International standardization of criteria for the histologic diagnosis of renal allograft rejection：the Banff working classification of kidney transplant pathology.Kidney Int，1993，44：411
, 百拇医药
16，Miguel Hueso，Jordi Bover，Daniel Seron et al.Low-dose cyclosporine and mycophenolate mofetil in renal allograft recipients with suboptimal renal funtion.Transplantation，1998，66：1727
17，Khanna A，Li B，Stenzel KH et al.Regulation of new DNA synthesis in mammalian cells by cyclosporine.Transplantation，1994，57：577
(1999-11-09收稿，1999-12-27修回)
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