荟萃分析简介
作者：耿利 顾明君
单位：
关键词：荟萃分析；循证医学
第二军医大学学报000828
[中图分类号] R 195.1 [文献标识码] B
[文章编号] 0258-879X(2000)08-0791-02
据统计，全世界每年约有200多万篇医学论文发表在2万多种生物医学杂志上。有时，同样的研究所得结果却迥然不同，使得临床医生和决策者很难做出判断。因此，1971年美国的两位学者Light和Smith提出,应当在全世界收集对某一病种各种疗法的小样本、单个临床研究试验结果,对其进行系统评价和统计分析,将尽可能真实的科学结论及时提供给社会,以促进推广真正有效的治疗手段,摒除尚无依据的无效的甚至有害的方法。1976年Glass首次将这种类型的研究称为Meta-analysis,并对其定义如下：它是一种对不同研究结果进行收集、合并及统计分析的方法。在国内,大部分文献将Meta-analysis译为荟萃分析。自1982年至今已有几千篇应用此方法进行研究的文献发表在约50余种杂志上,且逐渐发展成为一门新兴学科称为循证医学。1993年世界循证医学协作网在美国成立。我国的循证医学起步于1996年末,并在华西医科大学成立了中国循证医学中心,该中心已于1999年被正式批准加入世界循证医学协作网,成为全球11个国家中的第14个循证医学中心。由于传统的文献综述仅是一种叙述性研究，研究者总是或多或少地选择引用支持其观点的文献，在解释研究结果时不可避免地有主观性。而荟萃分析作为一种定量的文献分析方法，提供了一种解决有争议和不确定问题的较客观全面的手段。因此受到越来越多学者的重视。下面就荟萃分析的方法做简要介绍。
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1 荟萃分析的目的[1]
荟萃分析最主要的目的是将以往的研究结果更为客观地综合反映出来。具体地说，该法旨在解决以下问题：(1)增加统计功效，提高对初步结论的论证强度及临床效应的分析评估力度。单个临床试验可由于样本数太少，难以明确肯定或排除某些相对较少出现的临床疗效或副作用，但这些对临床来说又可能是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，研究所需要的样本数往往是很大的。这时用荟萃分析方法显得比进行这样一项大规模、代价高昂、甚至不切实际的研究更切实可行。把具有可比性的多个临床试验结果进行合并分析，可以反映出统计学显著水平所需要的样本数，使较少出现的临床疗效或副作用得以肯定或排除。(2)解决研究中尚未确定的问题。对同一个问题，各家临床试验结果可能不尽一致甚或相反，利用荟萃分析进行合并分析后，可得到对该问题的较为全面的认识。(3)回答在单个临床试验中尚未提及的或者不能回答的问题。
2 荟萃分析的原理[2]
, 百拇医药
荟萃分析是对某一问题所做的多个独立研究结果进行系统的定性或定量的综合。研究者并不是进行原始的研究，而是将研究已获得的结果进行综合分析。因此，一般应尽可能地收集有关该问题的全部研究，包括已发表的和未发表的，然后对这些研究进行评估，舍弃不可接受的研究，最后用适当的统计学方法进行合并分析而得出结论。
3 荟萃分析的步骤[3～5]
3.1 研究的设计 正如进行单个的小样本独立研究一样,在荟萃分析之前,首先应确立研究的主题。事实上，临床上几乎所有的争论或尚未有答案的问题都可以进行荟萃分析。如在结肠手术时预防应用抗生素是否有效，以及联合应用免疫抑制剂和糖皮质激素，或单独应用其中之一治疗红斑狼疮，究竟哪个更有效等问题。一篇荟萃分析最好只研究一个主要问题，但是在研究的主要目的明确后，还可以同时研究其他次要问题。如在上述药物治疗红斑狼疮的研究中，尚可同时研究药物治疗对哪个年龄阶段的患者更为有效等。 在进行荟萃分析之前，还应根据研究的目的及专业要求确定纳入荟萃分析文献的入选标准及排除标准。入选标准及排除标准应包括以下几个方面的内容：实验设计的类型、研究期限、干预和对照的措施、检测的数据结果、疾病的诊断标准及其分期等方面。入选及排除标准虽然在荟萃分析设计时就已制定，但在文献检索完成后，常常根据检索得到的资料做必要的调整。入选标准及排除标准需在系统分析中详细记录。
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3.2 资料的获取 为保证荟萃分析的质量，应尽可能地查找一切与所研究的主题相关的文献。这也是荟萃分析区别于传统综述的一大特点。通过对MEDLINE,EMBASE等电子资料库进行检索，是简便易行的方式。但MEDLINE和EMBASE收录的分别是1966和1974年以后的文献，且其收录的都是在各类杂志上发表的文献。考虑到有统计学意义的阳性结果较阴性结果更易发表，故仅仅采用上述方式检索文献，在荟萃分析时将会产生出版偏倚(publication bias)，对合并检验的结果产生影响[6]。故在文献检索时，除了依赖于对电子资料库进行检索外，尚需通过各种方式获取未发表的文献及正在进行研究的文献。如采用个人通信方式及检索载有未发表文献的电子资料库等。近年来，随着各国循证医学中心的建立，已开始对各国国内研究有关疾病的随机对照临床试验进行登记并建成资料库。这就为文献检索提供了更为有效、简便的方式。对相关文献的获取方式在系统综述中应据实加以描述。 对查找到的每篇相关文献，应根据预先设定的入选标准判断其是否能纳入荟萃分析。为保证这一过程的可靠性，避免主观偏见，应有两名以上的人员同时单独进行。在这一过程中出现的分歧，应通过协商解决。对根据现有文献内容尚不能完全排除时，可将其暂时搁置，不应放弃，待获取更多有助于判断的信息后再做决定(这些信息可通过与作者通信方式获得)。
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3.3 对入选文献质量的评价 对纳入荟萃分析的单个随机对照临床试验进行方法学的评价是必要的。因为既便是研究同一问题的随机对照临床试验，各自在试验设计的严格性上也存在不同。如分组方法是否真正随机，是否使用了盲法等。因此各独立研究的质量是不同的。在进行荟萃分析时，各研究的结果就不应被平等看待，而应根据各个独立研究质量的高低给予不同的处理。现已有多种对单个随机对照临床试验质量进行评价的评分方法。在对各独立研究方法学质量评分所得分值的处理方式上，有的将其作为纳入荟萃分析的入选标准之一，有的将其作为合并检验时的权重[7]。对每一篇入选文献进行质量评价时，应有两名以上的综述者应用同一标准单独进行。评价时最好隐去文献的作者、发表杂志、发表年份等内容，对避免主观偏见是有益的。
3.4 资料的摘录 对需要摘录的内容应当根据研究的主题在分析开始之前预先设定好，摘录的内容必须与所研究的主题密切相关，过多的摘录会浪费很多时间，但过于简单的摘录则会遗漏很多重要信息。对各种研究结果、数据的摘录是资料摘录中最重要的部分。在资料摘录过程中，可能会遇到对同一结果不同的试验研究有不同的表达方式，此时应尽量选用最容易理解的数据表达方式，将其余的表达方式进行转化。对于定性资料和定量资料，可通过查找原始结果的方法，尽量统一成定量资料。另外，应对那些可能对试验结果及试验结果的普遍性产生影响的研究对象的情况加以摘录。如研究某一治疗措施对不同种族人群的治疗效果时，研究对象的种族特征就应详细加以摘录。另外，研究对象的年龄、性别组成是影响试验结果普遍性的重要因素，在每次进行荟萃分析时都应详细加以摘录。在治疗性研究中，应对所研究疾病的诊断标准及疾病严重程度分级予以详细摘录。由于同一篇文献可能发表于不同的杂志上，另外，一部分受试者的资料可能同时出现于两项独立研究中，故在数据收集时必须注意避免对此类数据结果出现重复收集。
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3.5 数据结果的统计分析 对各独立研究的数据结果合并进行荟萃分析时，假定各独立研究的结果是同质的，即它们反映的是同一个真实现象，各研究间现有结果的不同仅仅是由于抽样误差造成的。因此，综合各独立研究的结果进行合并，理论上因增大了样本含量，故随机误差将减小。但如果各研究结果的差异不仅仅是由于抽样误差造成的，荟萃分析有时会导致错误的结论。因此，在应用荟萃分析对数据结果进行统计合并之前，应首先对其进行同质性检验。常用的有χ2检验及Q检验。事实上，各例研究之间由于存在临床资料及试验设计等方面的不同，它们之间往往是不同质的。
当一致性检验存在明显异质性时，进行合并分析必须慎重。应尽量查找造成异质性的原因，并根据此因素进行分层分析，但此因素必须具有理论基础。对找不到明显原因而仍要进行合并分析时，必须说明合并分析的理由，或者配合其他分析加以旁证。
对数据结果进行汇总合并分析是荟萃分析的精华。随着对荟萃分析研究的深入，应用于此的统计学方法也越来越多。应用这些方法对统计量进行加权合并，综合估计出平均统计量,对综合估计的统计量进行统计检验和统计判断,计算出其95%可信区间。对不同性质的资料各有不同的具体统计方法，可参考其他文献[8]。
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3.6 对结论的解释 在解释结论时,必须考虑到影响此结论准确性的各种因素，如资料检索是否全面、各独立研究间的异质性以及纳入研究的受试者的年龄性别组成、疾病严重程度等是否不同等，因为这些因素将影响结论的适用范围。
简言之, 荟萃分析是依靠收集发表及未发表的具有某一可比特性的文献,应用特定的设计和统计学方法进行分析与综合评价,使有可能对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合。虽然荟萃分析可以定量地合并多个研究结果，提高统计效应，但由于各研究采用的研究方法及观察指标不尽一致，其同质性和可比性也较难仔细考证。此外，资料的完整性和出版偏倚也是影响荟萃分析结果的重要因素，因此，其应用仍受到一定限制。但随着循证医学中心的建立，临床试验登记制度的完善，统计学方法的发展，其应用前景必将是广阔的。
[参 考 文 献]
[1] 吕嘉春，施侣元. Meta-analysis及其在流行病学中的应用[J].中华流行病学杂志，1994，15(6):363-367.
, 百拇医药
[2] Jenicek M. Meta-analysis in medicine: where we are and where we want to go[J]. J Clin Epidemiol， 1989， 42(1): 35-44.
[3] Counsell C. Formulating the questions and locating primary studies for inclusion in systematic reviews[J]. Ann Intern Med， 1997， 127(3)380-387.
[4] Oxman AD, ed. Section Ⅵ:Preparing and maintaining systematic reviews. The cochrane collaboration handbook[M]. Oxford: Cochrane Collaboration， 1994.28-40.
, 百拇医药
[5] Joseph L, John PA, Ioannidis MD, et al. Quantitative synthesis in systematic reviews[J]. Ann Intern Med， 1997， 127(9):820-826.
[6] Egger MJ, Smith GD. Bias in location and selection of studies[J]. BMJ， 1998， 316(7124)：61-67.
[7] Detsky AS, Naylor CD, O′Rourke K, et al. Incorporating variation in the quality of individual randomised trials into meta-analysis[J]. J Clin Epidemiol， 1992， 45(3):255-265.
[8] 徐勇勇. Meta-analysis 常见资料的统计分析方法[J].中华预防医学杂志， 1994，28(5):303-307.
[收稿日期] 2000-01-04
[修回日期] 2000-04-10, http://www.100md.com
单位：
关键词：荟萃分析；循证医学
第二军医大学学报000828
[中图分类号] R 195.1 [文献标识码] B
[文章编号] 0258-879X(2000)08-0791-02
据统计，全世界每年约有200多万篇医学论文发表在2万多种生物医学杂志上。有时，同样的研究所得结果却迥然不同，使得临床医生和决策者很难做出判断。因此，1971年美国的两位学者Light和Smith提出,应当在全世界收集对某一病种各种疗法的小样本、单个临床研究试验结果,对其进行系统评价和统计分析,将尽可能真实的科学结论及时提供给社会,以促进推广真正有效的治疗手段,摒除尚无依据的无效的甚至有害的方法。1976年Glass首次将这种类型的研究称为Meta-analysis,并对其定义如下：它是一种对不同研究结果进行收集、合并及统计分析的方法。在国内,大部分文献将Meta-analysis译为荟萃分析。自1982年至今已有几千篇应用此方法进行研究的文献发表在约50余种杂志上,且逐渐发展成为一门新兴学科称为循证医学。1993年世界循证医学协作网在美国成立。我国的循证医学起步于1996年末,并在华西医科大学成立了中国循证医学中心,该中心已于1999年被正式批准加入世界循证医学协作网,成为全球11个国家中的第14个循证医学中心。由于传统的文献综述仅是一种叙述性研究，研究者总是或多或少地选择引用支持其观点的文献，在解释研究结果时不可避免地有主观性。而荟萃分析作为一种定量的文献分析方法，提供了一种解决有争议和不确定问题的较客观全面的手段。因此受到越来越多学者的重视。下面就荟萃分析的方法做简要介绍。
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1 荟萃分析的目的[1]
荟萃分析最主要的目的是将以往的研究结果更为客观地综合反映出来。具体地说，该法旨在解决以下问题：(1)增加统计功效，提高对初步结论的论证强度及临床效应的分析评估力度。单个临床试验可由于样本数太少，难以明确肯定或排除某些相对较少出现的临床疗效或副作用，但这些对临床来说又可能是重要的。如果要从统计学上来肯定或排除这些作用，研究所需要的样本数往往是很大的。这时用荟萃分析方法显得比进行这样一项大规模、代价高昂、甚至不切实际的研究更切实可行。把具有可比性的多个临床试验结果进行合并分析，可以反映出统计学显著水平所需要的样本数，使较少出现的临床疗效或副作用得以肯定或排除。(2)解决研究中尚未确定的问题。对同一个问题，各家临床试验结果可能不尽一致甚或相反，利用荟萃分析进行合并分析后，可得到对该问题的较为全面的认识。(3)回答在单个临床试验中尚未提及的或者不能回答的问题。
2 荟萃分析的原理[2]
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荟萃分析是对某一问题所做的多个独立研究结果进行系统的定性或定量的综合。研究者并不是进行原始的研究，而是将研究已获得的结果进行综合分析。因此，一般应尽可能地收集有关该问题的全部研究，包括已发表的和未发表的，然后对这些研究进行评估，舍弃不可接受的研究，最后用适当的统计学方法进行合并分析而得出结论。
3 荟萃分析的步骤[3～5]
3.1 研究的设计 正如进行单个的小样本独立研究一样,在荟萃分析之前,首先应确立研究的主题。事实上，临床上几乎所有的争论或尚未有答案的问题都可以进行荟萃分析。如在结肠手术时预防应用抗生素是否有效，以及联合应用免疫抑制剂和糖皮质激素，或单独应用其中之一治疗红斑狼疮，究竟哪个更有效等问题。一篇荟萃分析最好只研究一个主要问题，但是在研究的主要目的明确后，还可以同时研究其他次要问题。如在上述药物治疗红斑狼疮的研究中，尚可同时研究药物治疗对哪个年龄阶段的患者更为有效等。 在进行荟萃分析之前，还应根据研究的目的及专业要求确定纳入荟萃分析文献的入选标准及排除标准。入选标准及排除标准应包括以下几个方面的内容：实验设计的类型、研究期限、干预和对照的措施、检测的数据结果、疾病的诊断标准及其分期等方面。入选及排除标准虽然在荟萃分析设计时就已制定，但在文献检索完成后，常常根据检索得到的资料做必要的调整。入选标准及排除标准需在系统分析中详细记录。
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3.2 资料的获取 为保证荟萃分析的质量，应尽可能地查找一切与所研究的主题相关的文献。这也是荟萃分析区别于传统综述的一大特点。通过对MEDLINE,EMBASE等电子资料库进行检索，是简便易行的方式。但MEDLINE和EMBASE收录的分别是1966和1974年以后的文献，且其收录的都是在各类杂志上发表的文献。考虑到有统计学意义的阳性结果较阴性结果更易发表，故仅仅采用上述方式检索文献，在荟萃分析时将会产生出版偏倚(publication bias)，对合并检验的结果产生影响[6]。故在文献检索时，除了依赖于对电子资料库进行检索外，尚需通过各种方式获取未发表的文献及正在进行研究的文献。如采用个人通信方式及检索载有未发表文献的电子资料库等。近年来，随着各国循证医学中心的建立，已开始对各国国内研究有关疾病的随机对照临床试验进行登记并建成资料库。这就为文献检索提供了更为有效、简便的方式。对相关文献的获取方式在系统综述中应据实加以描述。 对查找到的每篇相关文献，应根据预先设定的入选标准判断其是否能纳入荟萃分析。为保证这一过程的可靠性，避免主观偏见，应有两名以上的人员同时单独进行。在这一过程中出现的分歧，应通过协商解决。对根据现有文献内容尚不能完全排除时，可将其暂时搁置，不应放弃，待获取更多有助于判断的信息后再做决定(这些信息可通过与作者通信方式获得)。
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3.3 对入选文献质量的评价 对纳入荟萃分析的单个随机对照临床试验进行方法学的评价是必要的。因为既便是研究同一问题的随机对照临床试验，各自在试验设计的严格性上也存在不同。如分组方法是否真正随机，是否使用了盲法等。因此各独立研究的质量是不同的。在进行荟萃分析时，各研究的结果就不应被平等看待，而应根据各个独立研究质量的高低给予不同的处理。现已有多种对单个随机对照临床试验质量进行评价的评分方法。在对各独立研究方法学质量评分所得分值的处理方式上，有的将其作为纳入荟萃分析的入选标准之一，有的将其作为合并检验时的权重[7]。对每一篇入选文献进行质量评价时，应有两名以上的综述者应用同一标准单独进行。评价时最好隐去文献的作者、发表杂志、发表年份等内容，对避免主观偏见是有益的。
3.4 资料的摘录 对需要摘录的内容应当根据研究的主题在分析开始之前预先设定好，摘录的内容必须与所研究的主题密切相关，过多的摘录会浪费很多时间，但过于简单的摘录则会遗漏很多重要信息。对各种研究结果、数据的摘录是资料摘录中最重要的部分。在资料摘录过程中，可能会遇到对同一结果不同的试验研究有不同的表达方式，此时应尽量选用最容易理解的数据表达方式，将其余的表达方式进行转化。对于定性资料和定量资料，可通过查找原始结果的方法，尽量统一成定量资料。另外，应对那些可能对试验结果及试验结果的普遍性产生影响的研究对象的情况加以摘录。如研究某一治疗措施对不同种族人群的治疗效果时，研究对象的种族特征就应详细加以摘录。另外，研究对象的年龄、性别组成是影响试验结果普遍性的重要因素，在每次进行荟萃分析时都应详细加以摘录。在治疗性研究中，应对所研究疾病的诊断标准及疾病严重程度分级予以详细摘录。由于同一篇文献可能发表于不同的杂志上，另外，一部分受试者的资料可能同时出现于两项独立研究中，故在数据收集时必须注意避免对此类数据结果出现重复收集。
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3.5 数据结果的统计分析 对各独立研究的数据结果合并进行荟萃分析时，假定各独立研究的结果是同质的，即它们反映的是同一个真实现象，各研究间现有结果的不同仅仅是由于抽样误差造成的。因此，综合各独立研究的结果进行合并，理论上因增大了样本含量，故随机误差将减小。但如果各研究结果的差异不仅仅是由于抽样误差造成的，荟萃分析有时会导致错误的结论。因此，在应用荟萃分析对数据结果进行统计合并之前，应首先对其进行同质性检验。常用的有χ2检验及Q检验。事实上，各例研究之间由于存在临床资料及试验设计等方面的不同，它们之间往往是不同质的。
当一致性检验存在明显异质性时，进行合并分析必须慎重。应尽量查找造成异质性的原因，并根据此因素进行分层分析，但此因素必须具有理论基础。对找不到明显原因而仍要进行合并分析时，必须说明合并分析的理由，或者配合其他分析加以旁证。
对数据结果进行汇总合并分析是荟萃分析的精华。随着对荟萃分析研究的深入，应用于此的统计学方法也越来越多。应用这些方法对统计量进行加权合并，综合估计出平均统计量,对综合估计的统计量进行统计检验和统计判断,计算出其95%可信区间。对不同性质的资料各有不同的具体统计方法，可参考其他文献[8]。
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3.6 对结论的解释 在解释结论时,必须考虑到影响此结论准确性的各种因素，如资料检索是否全面、各独立研究间的异质性以及纳入研究的受试者的年龄性别组成、疾病严重程度等是否不同等，因为这些因素将影响结论的适用范围。
简言之, 荟萃分析是依靠收集发表及未发表的具有某一可比特性的文献,应用特定的设计和统计学方法进行分析与综合评价,使有可能对具有不同设计方法及不同病例数的研究结果进行综合。虽然荟萃分析可以定量地合并多个研究结果，提高统计效应，但由于各研究采用的研究方法及观察指标不尽一致，其同质性和可比性也较难仔细考证。此外，资料的完整性和出版偏倚也是影响荟萃分析结果的重要因素，因此，其应用仍受到一定限制。但随着循证医学中心的建立，临床试验登记制度的完善，统计学方法的发展，其应用前景必将是广阔的。
[参 考 文 献]
[1] 吕嘉春，施侣元. Meta-analysis及其在流行病学中的应用[J].中华流行病学杂志，1994，15(6):363-367.
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[2] Jenicek M. Meta-analysis in medicine: where we are and where we want to go[J]. J Clin Epidemiol， 1989， 42(1): 35-44.
[3] Counsell C. Formulating the questions and locating primary studies for inclusion in systematic reviews[J]. Ann Intern Med， 1997， 127(3)380-387.
[4] Oxman AD, ed. Section Ⅵ:Preparing and maintaining systematic reviews. The cochrane collaboration handbook[M]. Oxford: Cochrane Collaboration， 1994.28-40.
, 百拇医药
[5] Joseph L, John PA, Ioannidis MD, et al. Quantitative synthesis in systematic reviews[J]. Ann Intern Med， 1997， 127(9):820-826.
[6] Egger MJ, Smith GD. Bias in location and selection of studies[J]. BMJ， 1998， 316(7124)：61-67.
[7] Detsky AS, Naylor CD, O′Rourke K, et al. Incorporating variation in the quality of individual randomised trials into meta-analysis[J]. J Clin Epidemiol， 1992， 45(3):255-265.
[8] 徐勇勇. Meta-analysis 常见资料的统计分析方法[J].中华预防医学杂志， 1994，28(5):303-307.
[收稿日期] 2000-01-04
[修回日期] 2000-04-10, http://www.100md.com