氟化物对骨形成中成骨细胞的影响及机制
作者：刘晓秋
单位：白求恩医科大学 生物工程研究所，吉林 长春 130021
关键词：
中国地方病学杂志000528 刘晓秋 综述 李广生 审校
[中图分类号] O612.7 [文献标识码] A [文章编号]1000-4955(2000)05-394-02
氟化物作为促骨形成药物之一，最早被推荐应用于骨质疏松症的临床治疗，目前仍是唯一可供临床使用的有效的促骨形成的药物。近年来由于成骨细胞(osteoblast OB)培养技术及基因工程技术的发展，对氟化物刺激骨形成作用有了更进一步的认识，有助于我们对氟中毒时氟骨症机制的探讨。
1 氟化物对成骨细胞的直接作用
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氟是一种已知可影响骨形成的非激素因子。具有双相调节作用。长期小剂量氟可促进骨形成；大剂量可引起骨质疏松或骨硬化。在人体和动物实验研究中，较多学者报道氟中毒时骨量增多是由于OB数增多，活性增加，生命周期延长[1]。1983年Farley等[2]首次通过鸡胚骨细胞培养，证实氟化物能直接刺激成骨细胞系增生和增强碱性磷酸酶(ALP)活性，加强成骨作用。氟还可刺激间充质干细胞向OB方向分化，诱导骨形成。此外另一些学者[3]认为在体内氟缺乏刺激原作用，氟本身并不直接作用于OB，氟对OB的作用是通过其他细胞或因子间接介导的。
2 氟化物对骨形成中激素调控的影响
骨形成、骨吸收和钙代谢过程主要受甲状旁腺激素(PTH)、维生素D活性代谢产物1，25(OH)2D3和降钙素(CT)三大重要钙调激素(Calcium-regulating hormones)的调节。在正常生理情况下，成年人血液中激素处于平衡状态，成骨和破骨也处于平衡状态。这一平衡受到破坏或内分泌发生紊乱时，就会引起代谢性骨病。目前公认钙调激素的代谢紊乱是慢性氟中毒骨损害的主要因素。氟中毒常伴有继发性甲状旁腺机能亢进。薜琰等观察了18例氟骨症病人，发现病人血清PTH增高，CT下降，认为病区病人营养摄入量低，尤以钙摄入量不足，在摄入高氟时，使新骨形成增多，钙需要量增多，使钙的不足更为突出，PTH代偿合成分泌增多，血CT偏低。这一报道与国内外多数学者意见一致。Srivatava报道，在6例氟中毒病人中有2例维生素D3水平下降。井玲报道，慢性氟中毒鼠血皮质酮含量明显降低。
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由此可见，氟化物的部分作用可能是通过改变循环中钙调激素的平衡来实现的。糖皮质激素是慢性氟中毒中研究较少的钙调激素之一。糖皮质激素在超生理水平时是骨形成有力的抑制剂，已被应用于复制骨质疏松模型。氟中毒时，氟化物通过抑制皮质醇的产生，可能间接刺激骨形成。
3 激素、生长因子网络调节对氟化物刺激骨形成作用的影响
随着对局部调节因子的广泛深入的研究，传统的钙调激素的作用机制和途径已得到了不少的更新。虽然人体研究所获得的资料不多，但动物和组织培养的结果已显示，局部因子对骨细胞的影响较全身激素更为重要。目前将局部因子分为细胞因子、生长因子和前列腺激素三大类。
3.1 内分泌调控与成骨细胞、骨内皮细胞细胞因子的分泌 目前认为激素对骨代谢的调控是通过细胞因子的自分泌和旁分泌而发挥作用的。认为骨内皮细胞和OB、破骨细胞(osteoclast,OC)形成复杂细胞交通网参与骨发育、骨改建。
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骨内皮细胞除了可分泌一些局部调节因子，通过旁分泌途径作用于OB和OC外，其本身也可被这些调节物质或其他骨活性调节剂所作用，包括全身性的激素。小牛胸骨分离、克隆出的骨内皮细胞可以对PTH、雌激素(E2)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、血小板衍化生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的存在作出反应。Streelen等对骨折愈合骨痂活检组织的组织化学及原位杂交分析表明，内皮细胞确实表达、分泌了PDGF参与骨形成的调节。研究发现，这些内皮细胞分泌产生的局部调节因子具有控制不同细胞区的OB、OC的聚集、增殖、分化等功能作用[4]。
由于血管内皮细胞与OB、OC间密切的毗邻关系，以及它能分泌具有骨活性的调节物质，它可能是骨细胞发育和活性局部调节的基本源泉。氟中毒时长骨病变部位，哈佛氏管扩大、不规则且多而密集；腔内微血管增多，结缔组织增生；腔壁旁OB密集成行[5]。表明血管内皮细胞可参与氟化物刺激骨形成作用。近来的研究表明血管壁旁血管内皮细胞可直接转化为OB，而直接参加成骨活动。
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3.2 生长因子网络调节对骨形成作用的影响 近年研究表明，许多生长因子在各环节上都参与各个时期骨及软骨生长发育的调节。体外培养OB表明OB产生多种生长因子如IGF-I、IGF-Ⅱ、转化生长因子(TGFβ)等。这些生长因子以自分泌方式产生，又可刺激OB的增殖，增加DNA合成以及ALP活性。
目前研究较多的刺激骨形成的生长因子有IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、TGFβ、bFGF、PDGF等。
3.2.1 IGF-Ⅰ 是骨形成的强刺激因子。Bentz等[6]发现，IGF-Ⅰ能使成骨细胞呈剂量依赖性地增加DNA和胶原合成。新生大鼠OB在加入IGF-Ⅰ到培养基中培养6天，细胞内ALP活性迅速升高，说明OB活性和数量增加。Kobayashi发现IGF-Ⅰ使新骨生长增多，改善膜状骨愈合。使间充质前体直接向OB转化。Johansson已开始尝试用IGF-Ⅰ治疗骨质疏松症病人。
3.2.2 TGFβ 骨是TGFβ最大的组织来源。田卫东等研究结果发现TGFβ是具有双重效应的生长因子，表现为抑制人胚OB的DNA合成，同时又刺激胶原蛋白和ALP合成。
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3.2.3 bFGF 对人胚成骨细胞具有双重效应。对骨形成的作用仅在于刺激OB增殖，而对OB功能却表现为抑制作用，提示其在骨形成中并不起主要作用，仍需与其他细胞生长因子协同作用。
生长因子对OB作用的多样性，复杂性提示骨形成过程中有许多生长因子参与调节，任何一种生长因子都不能完善促骨形成作用。生长因子形成网络发挥对骨代谢调节作用。氟对OB的影响依赖于局部调节因子(IGF-Ⅰ、IGF结合蛋白)的存在。氟加强其他生长因子的敏感性，因此氟很可能是刺激骨细胞生长、分化的加强因子，而非直接促分裂作用。关于氟中毒时这些局部调节因子的变化报道不多。Turner报道家兔每日口服16mg氟化物，6个月后血中IGF-Ⅰ含量增加，血骨源性ALP增多。
4 氟化物刺激成骨细胞增殖的机制
4.1 成骨细胞增殖、分化与癌基因的表达 Banerjee通过Northern blot证明在骨组织及成骨细胞中有cbfal表达。cbfal(core-binding factor)，这一runt基因家族成员，作为转录因子参与OB分化及骨形成。cbfal缺乏的小鼠缺乏骨形成，表现骨内膜及骨外膜化骨均完全缺乏[7]。由此可见，cbfal是骨形成的一种必要的转录因子。
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已证明癌基因c-Myc、c-Fos、c-Jun参与骨代谢的调节。目前发现骨钙素基因启动子中存在原癌基因表达产物转录因子AP-1结合位点。AP-1是一个fos成员和一个Jun成员组成的二聚体。Fos和Jun参与骨特异的骨钙素基因表达。
另外，非病毒癌基因具有操纵生长因子自分泌能力。c-Myb可增加OB的IGF-Ⅰ分泌。C-Myb也调节IGFR表达。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ又可刺激OB引起其C-Fos暂时表达激活。
由此可见癌基因及其产物参与调节OB增殖。氟中毒时氟化物可能通过调节细胞周期中癌基因表达最终促进OB增殖。
4.2 氟化物刺激成骨细胞增殖的受体后信号转导通路 主要有两类。
4.2.1 通过CAMP介导的激素发挥作用。此类激素主要是PTH。已证明OB上存在PTH受体。Sugimoto[8]通过PTH/PTHγP与其受体结合刺激骨细胞的信号转导机制研究C-fos基因调节骨细胞的生理作用。表明PTH和PTHγP可诱导成骨样OMR-106细胞c-fos激活、暂时表达。c-fos互补的反义寡聚脱氧核苷酸明显拮抗由PTH/PTHγP介导的成骨细胞样细胞3H掺入而不拮抗对其ALP活性调节，证实c-fos参与PTH/PTHγP引起的OB增殖。CAMP依赖的蛋白酶激活剂可增加成骨细胞样细胞形成。蛋白激酶抑制剂可阻断由PTH/PTHγP介导的成骨细胞样细胞增殖。这些资料表明PTH/PTHγP能直接作用于成骨细胞样细胞激活CAMP依赖性蛋白激酶刺激成骨样细胞增生。
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4.2.2 通过酪氨酸激酶介导的激素发挥作用。这类激素主要是生长因子。已证明成骨细胞存在着胰岛素生长因子Ⅰ、Ⅱ受体。生长因子与受体结合后，通过受体后信号传递，最后导致特定基因激活，细胞分裂增殖。已经发现许多丝裂原通过不同途径激活此通路。氟有生长因子的促丝裂原作用。Lau[9]证明氟具有酪氨酸蛋白酶活性的生长因子的促丝裂原作用。同时发现氟和生长因子(如IGF-Ⅰ)具有协同刺激成骨细胞系细胞的增殖作用。且认为氟不能同对酪氨酸蛋白磷酸化无激活作用的生长因子协同作用。Burgener[10]认为氟刺激骨细胞增殖作用是氟特异地抑制磷酸酪氨酰蛋白脱磷酸作用，进而延长，增强生长因子的促有丝分裂信号，引起氟依赖性刺激骨细胞增殖。
综上所述，氟化物参与OB的生长、分化及骨形成。其确切机理尚不十分清楚。深入探讨激素、生长因子、癌基因相互作用的信号转导机制在OB增殖中的作用，必将有助于氟中毒骨形成增加机理的研究，并为氟骨症治疗开辟新的治疗方向。
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[基金来源]国家自然科学基金重点项目资助(3973090)
[作者简介]刘晓秋(1966-)，女，主治医师，博士。
[参考文献]
[1] Baylink DJ,Bernstein DS.The effects of fluoride theray on metabolic bone disease[J].Clin Orthop and Related Research,1967,55:51-85.
[2] Farley JR,Wergedal JE,Baylink DJ,et al.Fluoridedirectly stimulates proliferation and alkaline phosphatase activity of bone-flrming cells[J].Seience,1983,227:330-332.
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[3] Kop JB,Gehron RP.Sodium fluoride Lack mitogene activity for fetal human bone cell in vitro[J].J Bone Miner Res,1990,5:137-147.
[4] Banerjee DK,Urnberg RL,Youclim MB(1985) Endothelial cells from bovine adrenal medulla develop capillary-like growth patterns in culture[J].Proc Natl Acad Sci USA,1982,4702-4706.
[5] Bely M.Experimental fluorises in rats:NaF induced changes of bone and bone marrow[J].Fluoride,1983,16:106.
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[6] Bentz H,Nathan RM,Rosen DM,et al.Purification and characterization of a unique osteoinductive factor from bovine bone[J].J Biol Chem,1989,264:20805.
[7] Komori T,Yagi H,Nomuras,et al.Targeted disruption of cbfal results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts[J].Cell,1997,89:755-764.
[8] Sugimoto T,Chihara K.Signal transuction mechanisms of PTH and PTH-related peptide in bone[J].J Bone Miner Metab,1996,14:103.
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[9] Lau KH,Farley JR,Freeman TK,et al.Apoposed mechanism of the mitogenic action of fluoride on bone cells:Inhibition of the activity of an osteoblastic acid phosphase[J].Metabolism,1989,38:858-868.
[10] Burgener D,Bonjour JR,Caverzasio J.Fluoride imcreases tyrosine kinase acftivity in osteoblast-like cells regulatory role for the stimulation of cell proliferation and pi transpor across the plasma memeran[J].J Bone Min Res,1995,10:164-171.
[收稿日期]1999-10-21
[修订日期]2000-01-10, http://www.100md.com
单位：白求恩医科大学 生物工程研究所，吉林 长春 130021
关键词：
中国地方病学杂志000528 刘晓秋 综述 李广生 审校
[中图分类号] O612.7 [文献标识码] A [文章编号]1000-4955(2000)05-394-02
氟化物作为促骨形成药物之一，最早被推荐应用于骨质疏松症的临床治疗，目前仍是唯一可供临床使用的有效的促骨形成的药物。近年来由于成骨细胞(osteoblast OB)培养技术及基因工程技术的发展，对氟化物刺激骨形成作用有了更进一步的认识，有助于我们对氟中毒时氟骨症机制的探讨。
1 氟化物对成骨细胞的直接作用
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氟是一种已知可影响骨形成的非激素因子。具有双相调节作用。长期小剂量氟可促进骨形成；大剂量可引起骨质疏松或骨硬化。在人体和动物实验研究中，较多学者报道氟中毒时骨量增多是由于OB数增多，活性增加，生命周期延长[1]。1983年Farley等[2]首次通过鸡胚骨细胞培养，证实氟化物能直接刺激成骨细胞系增生和增强碱性磷酸酶(ALP)活性，加强成骨作用。氟还可刺激间充质干细胞向OB方向分化，诱导骨形成。此外另一些学者[3]认为在体内氟缺乏刺激原作用，氟本身并不直接作用于OB，氟对OB的作用是通过其他细胞或因子间接介导的。
2 氟化物对骨形成中激素调控的影响
骨形成、骨吸收和钙代谢过程主要受甲状旁腺激素(PTH)、维生素D活性代谢产物1，25(OH)2D3和降钙素(CT)三大重要钙调激素(Calcium-regulating hormones)的调节。在正常生理情况下，成年人血液中激素处于平衡状态，成骨和破骨也处于平衡状态。这一平衡受到破坏或内分泌发生紊乱时，就会引起代谢性骨病。目前公认钙调激素的代谢紊乱是慢性氟中毒骨损害的主要因素。氟中毒常伴有继发性甲状旁腺机能亢进。薜琰等观察了18例氟骨症病人，发现病人血清PTH增高，CT下降，认为病区病人营养摄入量低，尤以钙摄入量不足，在摄入高氟时，使新骨形成增多，钙需要量增多，使钙的不足更为突出，PTH代偿合成分泌增多，血CT偏低。这一报道与国内外多数学者意见一致。Srivatava报道，在6例氟中毒病人中有2例维生素D3水平下降。井玲报道，慢性氟中毒鼠血皮质酮含量明显降低。
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由此可见，氟化物的部分作用可能是通过改变循环中钙调激素的平衡来实现的。糖皮质激素是慢性氟中毒中研究较少的钙调激素之一。糖皮质激素在超生理水平时是骨形成有力的抑制剂，已被应用于复制骨质疏松模型。氟中毒时，氟化物通过抑制皮质醇的产生，可能间接刺激骨形成。
3 激素、生长因子网络调节对氟化物刺激骨形成作用的影响
随着对局部调节因子的广泛深入的研究，传统的钙调激素的作用机制和途径已得到了不少的更新。虽然人体研究所获得的资料不多，但动物和组织培养的结果已显示，局部因子对骨细胞的影响较全身激素更为重要。目前将局部因子分为细胞因子、生长因子和前列腺激素三大类。
3.1 内分泌调控与成骨细胞、骨内皮细胞细胞因子的分泌 目前认为激素对骨代谢的调控是通过细胞因子的自分泌和旁分泌而发挥作用的。认为骨内皮细胞和OB、破骨细胞(osteoclast,OC)形成复杂细胞交通网参与骨发育、骨改建。
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骨内皮细胞除了可分泌一些局部调节因子，通过旁分泌途径作用于OB和OC外，其本身也可被这些调节物质或其他骨活性调节剂所作用，包括全身性的激素。小牛胸骨分离、克隆出的骨内皮细胞可以对PTH、雌激素(E2)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、血小板衍化生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的存在作出反应。Streelen等对骨折愈合骨痂活检组织的组织化学及原位杂交分析表明，内皮细胞确实表达、分泌了PDGF参与骨形成的调节。研究发现，这些内皮细胞分泌产生的局部调节因子具有控制不同细胞区的OB、OC的聚集、增殖、分化等功能作用[4]。
由于血管内皮细胞与OB、OC间密切的毗邻关系，以及它能分泌具有骨活性的调节物质，它可能是骨细胞发育和活性局部调节的基本源泉。氟中毒时长骨病变部位，哈佛氏管扩大、不规则且多而密集；腔内微血管增多，结缔组织增生；腔壁旁OB密集成行[5]。表明血管内皮细胞可参与氟化物刺激骨形成作用。近来的研究表明血管壁旁血管内皮细胞可直接转化为OB，而直接参加成骨活动。
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3.2 生长因子网络调节对骨形成作用的影响 近年研究表明，许多生长因子在各环节上都参与各个时期骨及软骨生长发育的调节。体外培养OB表明OB产生多种生长因子如IGF-I、IGF-Ⅱ、转化生长因子(TGFβ)等。这些生长因子以自分泌方式产生，又可刺激OB的增殖，增加DNA合成以及ALP活性。
目前研究较多的刺激骨形成的生长因子有IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ、TGFβ、bFGF、PDGF等。
3.2.1 IGF-Ⅰ 是骨形成的强刺激因子。Bentz等[6]发现，IGF-Ⅰ能使成骨细胞呈剂量依赖性地增加DNA和胶原合成。新生大鼠OB在加入IGF-Ⅰ到培养基中培养6天，细胞内ALP活性迅速升高，说明OB活性和数量增加。Kobayashi发现IGF-Ⅰ使新骨生长增多，改善膜状骨愈合。使间充质前体直接向OB转化。Johansson已开始尝试用IGF-Ⅰ治疗骨质疏松症病人。
3.2.2 TGFβ 骨是TGFβ最大的组织来源。田卫东等研究结果发现TGFβ是具有双重效应的生长因子，表现为抑制人胚OB的DNA合成，同时又刺激胶原蛋白和ALP合成。
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3.2.3 bFGF 对人胚成骨细胞具有双重效应。对骨形成的作用仅在于刺激OB增殖，而对OB功能却表现为抑制作用，提示其在骨形成中并不起主要作用，仍需与其他细胞生长因子协同作用。
生长因子对OB作用的多样性，复杂性提示骨形成过程中有许多生长因子参与调节，任何一种生长因子都不能完善促骨形成作用。生长因子形成网络发挥对骨代谢调节作用。氟对OB的影响依赖于局部调节因子(IGF-Ⅰ、IGF结合蛋白)的存在。氟加强其他生长因子的敏感性，因此氟很可能是刺激骨细胞生长、分化的加强因子，而非直接促分裂作用。关于氟中毒时这些局部调节因子的变化报道不多。Turner报道家兔每日口服16mg氟化物，6个月后血中IGF-Ⅰ含量增加，血骨源性ALP增多。
4 氟化物刺激成骨细胞增殖的机制
4.1 成骨细胞增殖、分化与癌基因的表达 Banerjee通过Northern blot证明在骨组织及成骨细胞中有cbfal表达。cbfal(core-binding factor)，这一runt基因家族成员，作为转录因子参与OB分化及骨形成。cbfal缺乏的小鼠缺乏骨形成，表现骨内膜及骨外膜化骨均完全缺乏[7]。由此可见，cbfal是骨形成的一种必要的转录因子。
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已证明癌基因c-Myc、c-Fos、c-Jun参与骨代谢的调节。目前发现骨钙素基因启动子中存在原癌基因表达产物转录因子AP-1结合位点。AP-1是一个fos成员和一个Jun成员组成的二聚体。Fos和Jun参与骨特异的骨钙素基因表达。
另外，非病毒癌基因具有操纵生长因子自分泌能力。c-Myb可增加OB的IGF-Ⅰ分泌。C-Myb也调节IGFR表达。IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ又可刺激OB引起其C-Fos暂时表达激活。
由此可见癌基因及其产物参与调节OB增殖。氟中毒时氟化物可能通过调节细胞周期中癌基因表达最终促进OB增殖。
4.2 氟化物刺激成骨细胞增殖的受体后信号转导通路 主要有两类。
4.2.1 通过CAMP介导的激素发挥作用。此类激素主要是PTH。已证明OB上存在PTH受体。Sugimoto[8]通过PTH/PTHγP与其受体结合刺激骨细胞的信号转导机制研究C-fos基因调节骨细胞的生理作用。表明PTH和PTHγP可诱导成骨样OMR-106细胞c-fos激活、暂时表达。c-fos互补的反义寡聚脱氧核苷酸明显拮抗由PTH/PTHγP介导的成骨细胞样细胞3H掺入而不拮抗对其ALP活性调节，证实c-fos参与PTH/PTHγP引起的OB增殖。CAMP依赖的蛋白酶激活剂可增加成骨细胞样细胞形成。蛋白激酶抑制剂可阻断由PTH/PTHγP介导的成骨细胞样细胞增殖。这些资料表明PTH/PTHγP能直接作用于成骨细胞样细胞激活CAMP依赖性蛋白激酶刺激成骨样细胞增生。
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4.2.2 通过酪氨酸激酶介导的激素发挥作用。这类激素主要是生长因子。已证明成骨细胞存在着胰岛素生长因子Ⅰ、Ⅱ受体。生长因子与受体结合后，通过受体后信号传递，最后导致特定基因激活，细胞分裂增殖。已经发现许多丝裂原通过不同途径激活此通路。氟有生长因子的促丝裂原作用。Lau[9]证明氟具有酪氨酸蛋白酶活性的生长因子的促丝裂原作用。同时发现氟和生长因子(如IGF-Ⅰ)具有协同刺激成骨细胞系细胞的增殖作用。且认为氟不能同对酪氨酸蛋白磷酸化无激活作用的生长因子协同作用。Burgener[10]认为氟刺激骨细胞增殖作用是氟特异地抑制磷酸酪氨酰蛋白脱磷酸作用，进而延长，增强生长因子的促有丝分裂信号，引起氟依赖性刺激骨细胞增殖。
综上所述，氟化物参与OB的生长、分化及骨形成。其确切机理尚不十分清楚。深入探讨激素、生长因子、癌基因相互作用的信号转导机制在OB增殖中的作用，必将有助于氟中毒骨形成增加机理的研究，并为氟骨症治疗开辟新的治疗方向。
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[基金来源]国家自然科学基金重点项目资助(3973090)
[作者简介]刘晓秋(1966-)，女，主治医师，博士。
[参考文献]
[1] Baylink DJ,Bernstein DS.The effects of fluoride theray on metabolic bone disease[J].Clin Orthop and Related Research,1967,55:51-85.
[2] Farley JR,Wergedal JE,Baylink DJ,et al.Fluoridedirectly stimulates proliferation and alkaline phosphatase activity of bone-flrming cells[J].Seience,1983,227:330-332.
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[3] Kop JB,Gehron RP.Sodium fluoride Lack mitogene activity for fetal human bone cell in vitro[J].J Bone Miner Res,1990,5:137-147.
[4] Banerjee DK,Urnberg RL,Youclim MB(1985) Endothelial cells from bovine adrenal medulla develop capillary-like growth patterns in culture[J].Proc Natl Acad Sci USA,1982,4702-4706.
[5] Bely M.Experimental fluorises in rats:NaF induced changes of bone and bone marrow[J].Fluoride,1983,16:106.
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[6] Bentz H,Nathan RM,Rosen DM,et al.Purification and characterization of a unique osteoinductive factor from bovine bone[J].J Biol Chem,1989,264:20805.
[7] Komori T,Yagi H,Nomuras,et al.Targeted disruption of cbfal results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts[J].Cell,1997,89:755-764.
[8] Sugimoto T,Chihara K.Signal transuction mechanisms of PTH and PTH-related peptide in bone[J].J Bone Miner Metab,1996,14:103.
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[9] Lau KH,Farley JR,Freeman TK,et al.Apoposed mechanism of the mitogenic action of fluoride on bone cells:Inhibition of the activity of an osteoblastic acid phosphase[J].Metabolism,1989,38:858-868.
[10] Burgener D,Bonjour JR,Caverzasio J.Fluoride imcreases tyrosine kinase acftivity in osteoblast-like cells regulatory role for the stimulation of cell proliferation and pi transpor across the plasma memeran[J].J Bone Min Res,1995,10:164-171.
[收稿日期]1999-10-21
[修订日期]2000-01-10, http://www.100md.com