药物基因组学与药物开发
作者：张志勇 潘小鸥 陈兵
单位：华西医科大学附属第一医院药剂科 成都 610041
关键词：
华西医学000386[中图分类号]R914.2；R969 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)03-0381-01
药物基因组学研究的领域是基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用药，提高药物作用的有效性、安全性和经济性。
1 药物基因组学与新药研制〔1～4〕
早在50年代，药物遗传学就注意到遗传因素对药物效应的影响，如：药物代谢酶的遗传差异引起的药物在不同个体的效应差异，同一药物对某些人有效，而对另一些人则无效甚至引起毒性反应。80年代后，随着分子生物学的发展，在对基因序列与疾病之间的关系研究的同时，注意到了基因序列的差异对药物效应有不同的影响，特别是90年代初启动的人类基因组计划提供了更多基因变异与药物在个体不同效应之间的证据。许多与药物作用有关的基因已经克隆和鉴定，其临床意义也逐渐被阐明。目前，研究较详细的是细胞色素氧化酶P450基因(CYP)，多数药物经该酶系代谢，该基因具有四种多态形式CYP1A1，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6，它们对药物的影响各不相同。许多制药公司在筛选先导化合物时，特别是治疗指数小或依靠代谢酶发挥作用的前药，先确定是否为多态的CYP代谢，据此设计临床试验。
, 百拇医药
由基因顺序的多态性产生的等位基因不仅与疾病如肿瘤、遗传病、Alzheimer′s病和Parkisnson′s病等相关，而且影响药物的代谢、活性、作用途径、不良反应等，使药物的作用呈现多态性。等位基因和它们对药物作用的不同影响，可解释药物临床试验的差异及不同的副反应。药物代谢能力的个体差异一般由单个基因决定，但药物最终的总体效应则由编码药物代谢、分布等多个阶段涉及的蛋白质的多个基因相互影响的综合结果决定。通过对药物作用靶基因及控制药物活性、分布、消除的基因变异体的功能鉴定，研制基因诊断试剂，预测药物对个体的有效性和安全性，为新药的研制提供了新的方法。
Genset公司正在开发一种人类基因组的二等位(biallelic)标记的高密度图谱，并鉴定与特定药物反应相关的标记和基因。基于这些成果，Abbot公司着手研制、生产和上市用于临床诊断病人对特异药物反应的系列诊断试剂。
Genaissance公司以个体的等位基因作为药物开发的靶点，在得到病人的等位基因数据后，通过功能鉴定及在细菌、真菌、细胞和动物模型的表达，可迅速获得等位基因靶产品，筛选药物。目前已进行用于乳腺癌和心血管疾病药物的开发，预计将更有效、副作用更低。以等位基因划分不同的患病群体，建立等位基因与特定的临床史或治疗效应之间的关系，可指导临床精确选择药物。
, 百拇医药
Variagenics公司则利用杂合性丢失(loss of heterozygosity)开发等位基因特异性(allel-specific)和肿瘤特异性(tumer-specific)药物，已建立了各种肿瘤模型(为典型的杂合性丢失)。将生产出基因特异性药物(isogene-specific drugs)。
通过基因多态性与药物效应多样性的关系，可设计不仅对靶分子，而且对个体专一的药物，这将成为基于基因分型的现代医学中个体化用药的基础。
2 药物基因组学与药物临床试验
由于用于检测不同人群中药物作用的多中心试验没有提供连续分析所需要的遗传学亚型、同胞对或家系，因而药物基因组学必须依靠不够有力的方法来展示与遗传标记的相关性。
明确影响药物动力学、活性、安全性的基因及建立新化学体(NCE)与特定基因的关系，可以有效地筛选NCE，并可为“可利用新药(NDA)”提供药物基因组学数据，降低新药开发的风险，节约经费，缩短开发周期并减少试验人数。
, http://www.100md.com
在临床前阶段，可利用靶基因筛选NCE，筛选出对该基因型作用最好的化合物，在进入临床试验时，选择具有该基因型病人进行临床观察。
在进行临床试验时，需用基因诊断试剂或标记物筛选观察对象，排出药物效应不佳的基因型病人，选择药物作用发挥好的对象。DNA芯片技术可快速鉴别个体的基因特性，提供药物代谢酶基因的多态性数据，还可以鉴别基因的不同表达对药物效应的影响。Affimetrix公司已上市CYP2C6/CYP2C19基因芯片，可快速鉴别代谢酶缺乏者。
利用基因特性筛选临床试验对象，可以使一些原认为无效的药物重新用于临床，如：一种治疗Alzheimer's病的药物，400例临床观察，其疗效无统计学意义，但重新按载脂蛋白E(APOE)亚型筛选观察对象后，则显示有明显的临床作用。
对已上市，但因其副作用，较少使用的药物，用药物基因组学鉴别无副作用的基因型病人，明确使用范围，可增加市场销售量。对于因毒、副反应大被淘汰的药物，即使是已淘汰很长时间，或仅在Ⅰ期临床试验就被淘汰的化合物，同样利用基因特性选择作用对象，仍有可能在临床上得到应用。在药物临床试验的后期，药物基因组学仍起到重要的作用。只有在临床试验的后期，当大量病人使用药物后，一些与罕见的副作用有关的基因及其决定的药物效应的多样性才能被发现。
, 百拇医药
3 小结
药物基因组学的药物开发思路不同于传统的“一个药物适于所有人”，而是根据基因的特性为某个群体，甚至某个人设计药物，药物作用的专一性不仅是指对作用的分子靶点，而且是药物作用的个体。尽管这种观点尚未得到共识，但科学与技术的发展，可以方便地利用分子诊断方法，精确的选择药物和剂量，满足个体的需要。而药物基因组学检测适用于药物开发的整个周期，包括药物设计、临床试验、批准上市、使用等阶段。
参考文献
1，Aris P.Pharmacogenomics and diagnostics.Nat Biotechnol,1998,16(8)∶791.
2，Fred DL.Can pharmacogenomics make a difference in drug development.Nat Biotechnol,1999,17(8)∶731.
, 百拇医药
3，William EE, Marry VR. Pharmacogenomics:translating functional genomics into rational therapeutics. Science,1999,286(5439)∶487.
4，David H, Fred DL.Why pharmacogenomics? why now?.Nat Biotechnol,1998,16(6)∶492.
5，Aris P.The business of pharmacogenomics.Nat Biotechnol,1998,16(2)∶209.
6，Antonio R.Inventing the pharmacogenomics business.Am J Health Syst Pharm,1999,56(1)∶40.
7，John H,Andrew M.Pharmacogenomics:will the regulators approve.Nat Biotechnol,1998,16(3)∶243.
(收稿日期：2000-06-12), http://www.100md.com
单位：华西医科大学附属第一医院药剂科 成都 610041
关键词：
华西医学000386[中图分类号]R914.2；R969 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)03-0381-01
药物基因组学研究的领域是基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，即：研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响，以此为平台开发药物，指导合理用药，提高药物作用的有效性、安全性和经济性。
1 药物基因组学与新药研制〔1～4〕
早在50年代，药物遗传学就注意到遗传因素对药物效应的影响，如：药物代谢酶的遗传差异引起的药物在不同个体的效应差异，同一药物对某些人有效，而对另一些人则无效甚至引起毒性反应。80年代后，随着分子生物学的发展，在对基因序列与疾病之间的关系研究的同时，注意到了基因序列的差异对药物效应有不同的影响，特别是90年代初启动的人类基因组计划提供了更多基因变异与药物在个体不同效应之间的证据。许多与药物作用有关的基因已经克隆和鉴定，其临床意义也逐渐被阐明。目前，研究较详细的是细胞色素氧化酶P450基因(CYP)，多数药物经该酶系代谢，该基因具有四种多态形式CYP1A1，CYP2C9，CYP2C19和CYP2D6，它们对药物的影响各不相同。许多制药公司在筛选先导化合物时，特别是治疗指数小或依靠代谢酶发挥作用的前药，先确定是否为多态的CYP代谢，据此设计临床试验。
, 百拇医药
由基因顺序的多态性产生的等位基因不仅与疾病如肿瘤、遗传病、Alzheimer′s病和Parkisnson′s病等相关，而且影响药物的代谢、活性、作用途径、不良反应等，使药物的作用呈现多态性。等位基因和它们对药物作用的不同影响，可解释药物临床试验的差异及不同的副反应。药物代谢能力的个体差异一般由单个基因决定，但药物最终的总体效应则由编码药物代谢、分布等多个阶段涉及的蛋白质的多个基因相互影响的综合结果决定。通过对药物作用靶基因及控制药物活性、分布、消除的基因变异体的功能鉴定，研制基因诊断试剂，预测药物对个体的有效性和安全性，为新药的研制提供了新的方法。
Genset公司正在开发一种人类基因组的二等位(biallelic)标记的高密度图谱，并鉴定与特定药物反应相关的标记和基因。基于这些成果，Abbot公司着手研制、生产和上市用于临床诊断病人对特异药物反应的系列诊断试剂。
Genaissance公司以个体的等位基因作为药物开发的靶点，在得到病人的等位基因数据后，通过功能鉴定及在细菌、真菌、细胞和动物模型的表达，可迅速获得等位基因靶产品，筛选药物。目前已进行用于乳腺癌和心血管疾病药物的开发，预计将更有效、副作用更低。以等位基因划分不同的患病群体，建立等位基因与特定的临床史或治疗效应之间的关系，可指导临床精确选择药物。
, 百拇医药
Variagenics公司则利用杂合性丢失(loss of heterozygosity)开发等位基因特异性(allel-specific)和肿瘤特异性(tumer-specific)药物，已建立了各种肿瘤模型(为典型的杂合性丢失)。将生产出基因特异性药物(isogene-specific drugs)。
通过基因多态性与药物效应多样性的关系，可设计不仅对靶分子，而且对个体专一的药物，这将成为基于基因分型的现代医学中个体化用药的基础。
2 药物基因组学与药物临床试验
由于用于检测不同人群中药物作用的多中心试验没有提供连续分析所需要的遗传学亚型、同胞对或家系，因而药物基因组学必须依靠不够有力的方法来展示与遗传标记的相关性。
明确影响药物动力学、活性、安全性的基因及建立新化学体(NCE)与特定基因的关系，可以有效地筛选NCE，并可为“可利用新药(NDA)”提供药物基因组学数据，降低新药开发的风险，节约经费，缩短开发周期并减少试验人数。
, http://www.100md.com
在临床前阶段，可利用靶基因筛选NCE，筛选出对该基因型作用最好的化合物，在进入临床试验时，选择具有该基因型病人进行临床观察。
在进行临床试验时，需用基因诊断试剂或标记物筛选观察对象，排出药物效应不佳的基因型病人，选择药物作用发挥好的对象。DNA芯片技术可快速鉴别个体的基因特性，提供药物代谢酶基因的多态性数据，还可以鉴别基因的不同表达对药物效应的影响。Affimetrix公司已上市CYP2C6/CYP2C19基因芯片，可快速鉴别代谢酶缺乏者。
利用基因特性筛选临床试验对象，可以使一些原认为无效的药物重新用于临床，如：一种治疗Alzheimer's病的药物，400例临床观察，其疗效无统计学意义，但重新按载脂蛋白E(APOE)亚型筛选观察对象后，则显示有明显的临床作用。
对已上市，但因其副作用，较少使用的药物，用药物基因组学鉴别无副作用的基因型病人，明确使用范围，可增加市场销售量。对于因毒、副反应大被淘汰的药物，即使是已淘汰很长时间，或仅在Ⅰ期临床试验就被淘汰的化合物，同样利用基因特性选择作用对象，仍有可能在临床上得到应用。在药物临床试验的后期，药物基因组学仍起到重要的作用。只有在临床试验的后期，当大量病人使用药物后，一些与罕见的副作用有关的基因及其决定的药物效应的多样性才能被发现。
, 百拇医药
3 小结
药物基因组学的药物开发思路不同于传统的“一个药物适于所有人”，而是根据基因的特性为某个群体，甚至某个人设计药物，药物作用的专一性不仅是指对作用的分子靶点，而且是药物作用的个体。尽管这种观点尚未得到共识，但科学与技术的发展，可以方便地利用分子诊断方法，精确的选择药物和剂量，满足个体的需要。而药物基因组学检测适用于药物开发的整个周期，包括药物设计、临床试验、批准上市、使用等阶段。
参考文献
1，Aris P.Pharmacogenomics and diagnostics.Nat Biotechnol,1998,16(8)∶791.
2，Fred DL.Can pharmacogenomics make a difference in drug development.Nat Biotechnol,1999,17(8)∶731.
, 百拇医药
3，William EE, Marry VR. Pharmacogenomics:translating functional genomics into rational therapeutics. Science,1999,286(5439)∶487.
4，David H, Fred DL.Why pharmacogenomics? why now?.Nat Biotechnol,1998,16(6)∶492.
5，Aris P.The business of pharmacogenomics.Nat Biotechnol,1998,16(2)∶209.
6，Antonio R.Inventing the pharmacogenomics business.Am J Health Syst Pharm,1999,56(1)∶40.
7，John H,Andrew M.Pharmacogenomics:will the regulators approve.Nat Biotechnol,1998,16(3)∶243.
(收稿日期：2000-06-12), http://www.100md.com