强直性肌营养不良症患者的CTG重复次数与心电图改变的关系
作者：谢惠君 郑惠民 邓本强 许金明 张社卿 许谆 任大明
单位：谢惠君 郑惠民 邓本强 张社卿 许金明(上海长海医院神经内科 200433)；许谆 任大明(复旦大学遗传所)
关键词：强直性肌营养不良；CTG；心电图
临床神经病学杂志000308 【摘要】 目的 研究强直性肌营养不良(DM)症患者的肌强直蛋白激酶(MTPK)基因中胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤(CTG)三核苷酸重复次数与DM病人心电图改变的关系。方法 经临床及用长模板扩增TMPCR法对3个DM家系共37个受检者进行基因检测，同时作心电图记录。结果 25例确诊为DM患者；1例可疑；余11名家系成员属DM家系中正常人。DM病人心电图异常率为80%，而DM家系正常人心电图异常率仅为9% ，两者有明显的差异(P<0.01)。心电图异常主要表现为心脏传导障碍，且异常与CTG重复次数有关，CTG重复次数高者其心电图变化明显。结论 DM病人心脏受累明显，CTG重复次数检测可提示心脏传导障碍的发生与程度。
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The relationship between CTG repeat frenquency and the change of ECG in the patients with myotonic dystrophy
Xie Huijun Zheng Huimin Deng Benqiang et al
(Department of Neurology. Changhai Hospital,Shanghai 200433)
【Abstract】 Objective To study the relationship between CTG (cytosine,thymine,guanine) repeat frenquency in MTPK gene and the change of ECG in patients with myotonic dystrophy (DM).Methods CTG repeat frenquency of MTPK gene in 37 persons of three pedigrees with DM were analyzed by Long ExpandedTM Template PCR system, they were received ECG test.Results 25 patients with DM,another 11 persons for normal ones and a patient for suspicious were diagnosed.There was obvious difference in ECG abnormality (P<0.01) between DM patients (80%) and the normal persons of DM pedigree (9%).ECG in patient group was mainly cardiac conduction abnormalities,but the abnormality in DM patients correlated with their CTG repeat frenquency . More CTG repeat frenquency was, more severe the abnormal change of ECG was.Conclusion Cardiac involvment was obvious in DM patients than in normal persons.The examination of CTG repeat frenquency might indicate the onset and degree of cardiac conduction abnormality in DM patients.
, 百拇医药
【Key words】 Myotonic dystrophy CTG ECG
强直性肌营养不良(DM)是常染色体显性遗传性肌病，发病率为1/7000～1/8000[1，2]，常见的症状是进行性肌无力、肌强直及肌萎缩。此病常多系统受累,如:白内障、心律不齐、平滑肌受累、脑变性、精神迟钝、智能降低、睡眠过多、异常的葡萄糖反应及麻醉的危险度增加等。在男性可伴有额部早秃、睾丸萎缩，女性卵巢功能不全。DM是位于19q13.2-3上肌强直蛋白激酶基因(MTPK)的3'端非编码区胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤(CTG)三核苷酸重复序列的异常扩增与不稳定引起的动态突变疾病。由于心脏传导系统障碍，引起约1/3 DM症病人猝死或心衰而死亡[1～3]。本研究对3个DM家系进行基因检测，并同时行心电图记录，旨在探讨CTG重复次数与DM病人心电图变化的关系，现报告如下。
1 对象与方法
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1.1 对象 3个DM症家系(家系1系谱见图A)共37名受检者，男18例，女19例；年龄7～76岁，平均27.76±10.15岁。临床无其他心脏病史。按照DM症临床诊断标准[4、5]:其中13例符合DM，均有肢体无力及肌强直，胸锁乳突肌及/或面肌萎缩9例，白内障12例，秃顶或发少6例，小睾丸1例，有晕厥史3例，家系1个体Ⅰ1(见图A)有DM症状,42岁死于心脏病。另有13例临床有部分或轻度的DM症状与体征，属可疑DM个体：其中4例轻度的双手握紧不易松开，伴肌电图(EMG)强直电位;1例EMG强直性放电，但无DM其他症状与体征；7例早期白内障；1例不孕症。余11名为正常个体。
图1 DM家系1系谱及其MTPK基因CTG重复次数检测
(图A DM家系1系谱图；图B DNA电泳图，其上罗马数字为
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家系受检者序号，其下阿拉伯数字为受检者CTG重复次数)
从纵向看，受检者在家系中的位置与其DNA检测结果相对应
1.2 方法
1.2.1 材料 正向引物：5'-GAA GGG TCC TTG TAG CCG GGAA-3',反向引物：3'-CAG AGC AGG GCG TCA TGC ACA-3',Tag DNA聚合酶(Expand TM Long Template PCR System)购自Boehriwger Mannheim公司。
1.2.2 MTPK基因中CTG重复次数的测定 外周血按常规法提取基因组DNA。PCR扩增反应体积为25 μl，内含1.75 mmol/L MgCl2,20 μMdNTP,500 nM引物，0.5 μg模板 DNA，1μTag DNA聚合酶。在94℃预变性6分钟后，进入循环，循环条件为94℃ 30秒， 55℃ 1分钟，72℃ 2分钟，35个循环，最后在72℃延伸10分钟。10 μl PCR产物上样于1%琼脂糖胶电泳(含EB)，恒压5 V/cm, 电泳30分钟分离，紫外线透射下拍照。CTG重复次数= 产物大小(b P)-199/3。
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1.2.3 抽血同日作心电图检查。
2 结 果
2.1 CTG重复次数检测结果 家系1 DNA检测结果见图B。13例临床确诊DM症患者的CTG重复次数190～3350次,13例临床可疑的DM个体中12例CTG重复次数60～3150次,以上25例CTG重复次数均>37次,符合DM症基因诊断标准[5]，另1可疑个体CTG重复次数(见图中个体Ⅱ2)为13次,且临床仅为不孕症, 属正常个体[5]。11名无症状的个体中有10名CTG重复次数在5～30次(<37次),基因诊断为正常个体[5]，另1无症状个体(图中个体Ⅲ7)的CTG重复次数为175次，此个体属可疑的DM症患者[5]。
2.2 心电图检测结果
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2.2.1 心电图异常率 25例DM症病人心电图异常20例(80%)，而11名正常个体心电图异常仅1例(9%)，两者比较有显著差异(P<0.01)。而两组年龄经t检验无明显差异(P>0.05),有可比性。1例可疑DM症患者心电图正常。
2.2.2 DM症病人心电图异常表现 右束支完全及不完全传导阻滞8例次，Ⅰ°房室传导阻滞3例次，Ⅱ°房室传导阻滞1例次，左前支及左前半支传导阻滞各2例次，室上性心动过速3例次，多发性室早1例次，左室高电压5例次，心肌劳损1例次，窦性心动过缓2例次，P波在窦房结、房室间游走、交界性逸博1例次，房早2例次；5例病人有2项以上的异常。1例正常个体心电图异常表现为窦性心动过缓伴不齐。
2.2.3 DM症病人心电图异常与CTG重复次数关系 CTG重复次数高者，心电图改变明显。CTG重复次数在3000次以上者，心电图为Ⅰ～Ⅱ°房室传导阻滞，完全性右束支传导阻滞，左前支传导阻滞，多发室早等，有5例合并2项以上异常的心电图。CTG拷贝数在数百次以下的DM症病人，心电图改变程度较轻，如窦性心动过缓伴不齐，右束支不完全性传导阻滞等，常为1项异常的心电图改变。25例病人中5例心电图正常者CTG重复次数多为60～80次。
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3 讨 论
DM是遗传性神经肌肉疾病，在MTPK基因3'端非翻译区三个脱氧核苷酸CTG短串连重复。正常人CTG重复次数≤37次，在CTG重复次数超过37次时MTPK基因非常不稳定，如本研究CTG拷贝数高达3000次以上，基因极易发生动态突变[2、6～8]，造成多系统受损。长模板扩增TMPCR法可以敏感而准确地检出大分子的DM症个体[9]。19号染色体上MTPK基因的CTG 重复次数检测目前用以分子检测直接诊断DM[3、7～10]。本研究中25例DM症病人与11名正常人的年龄经统计学分析无明显差异,可排除年龄因素的影响,在25例DM病人中，20例心电图异常(80%)，且明显高于正常人的心电图异常率(P<0.01)。除个别病人年龄较大外，其余DM症病人年龄均较年轻，有的患者仅7岁，临床上又无冠心病及其他心脏病，故病人的心电图变化主要系DM引起。另外病例组中3例有晕厥史，1例DM症患者的祖父生前患有吞咽困难，构音不清,42岁死于心脏病,均可能与DM累及心脏有关,此与一些作者报告相似[2、11～14]。为何DM症患者心电图异常率如此高？这与MTPK基因在骨骼肌和心肌中表达量特别高有关[3、10、11]，以使得这些组织在基因动态突变时受损较重，从而较多的并发心电图异常。本组心电图正常者见于MTPK基因中CTG三核苷酸重复次数较少的DM症病人或CTG重复次数正常的人。左前支传导阻滞、左前半支传导阻滞、右束支传导阻滞、I～Ⅱ°房室传导阻滞多见CTG重复次数增多的DM症病人，此与国外Melacini等报告DM心脏受累发生严重的心室内传导障碍及房室传导障碍见于CTG重复次数明显增多病人的结果相似,这是由于受损的心肌缓慢引起传导系统障碍所致[2～4、10、11]。众所周知，心脏传导障碍常与晕厥或突然死亡有关。DM引起心脏的病理变化[3]:包括心脏传导组织纤维化,脂肪浸润,还有灶性心肌病变伴心肌纤维变性,病人也可死于心肌病变引起的心力衰竭。故有人[12～14]提出DNA分子检测可提示心脏受累者会发生房室传导阻滞或致死性心律紊乱的高危状态。有人认为对经基因诊断DM并无心脏症状者，每年应作12导联心电图及24小时的Holter监测，对DM病人麻醉前后应给予特别的护理，防止DM高发生率的心脏呼吸并发症发生[12]。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Mahadevan M, Tsilfides C, Sabdurin L， et al. Myotonic dystrophy mutation: An unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene.Science, 1992,255:1253
2，Moorman JR，Coleman RE，Packer DL, et al. Cardiac involvement in myotonic muscular dystrophy. Medcine, 1985,64:371
3，Tokgozoglu LS，Ashizawa T，Pacifico A, et al. Cardiac involvement in a large kindred with myotonic dystrophy. Quantitative assessment and relation to size of CTG repeat expansion. JAMA,1995, 274:813
, 百拇医药
4，Oveolofasson B，Forsberg H，Andersson S, et al. Electrocardiographic findings in myotonic dystrophy. Br Heart J, 1988,59:47
5，Griggs R, Wood D, Moxley R, et al. Criteria for establishing the validity of genetic recombination in myotonic dystrophy. Neurology, 1989,39:420
6，Guida M, Marger RS, Papp AC, et al. A molecular protocol for diagnosing myotonic dystrophy. Clin Chem, 1995,41:69
7，Rubinsztein JS, Rubinsztein DC, Mekenna PJ, et al. Mild myotonic dystrophy is associated with memory impairment in the context of normal general intelligence. J Med Genet, 1997,34:229
, 百拇医药
8，O'hoy KL，Tsifidis C,Mahadevan MS, et al. Reduction in size of myotonic dystrophy trinucleutide repeat mutation during transmission. Science, 1993, 259:8097
9，Cheng S, Fockler C, Barnes WM. Effective amplification of long targets from cloned inserts and human genomic DNA. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91: 5695
10，Melacini P, Villanova C, Menegazzp E, et al. Correlation between cardiac involvement and CTG trinucleotide repeat length in myotonic dystrophy. J Am Coll Cardiol, 1995, 25: 239
, 百拇医药
11，Umeda Y, Ikeda U, Yamamoto J, et al. Myotonic dystrophy associated with QT prolongation and torsade de pointes. Clin Cardiol, 1999, 22:136
12，Phillips MF, Harper PS. Caidiac disease in myotonic dystyophy. Cardiovasc Res, 1997, 33:13
13，谢惠君综述.强直性肌营养不良分子生物学研究进展.国外医学神经病学神经外科学分册,1996,23:199
14，郑惠民,谢惠君,邓本强,等. 强直性肌营养不良病人及家系成员基因CTG三核苷酸数检测. 中华神经科杂志, 1997, 30 :265
收稿1999-11-11
修回2000-02-21, 百拇医药
单位：谢惠君 郑惠民 邓本强 张社卿 许金明(上海长海医院神经内科 200433)；许谆 任大明(复旦大学遗传所)
关键词：强直性肌营养不良；CTG；心电图
临床神经病学杂志000308 【摘要】 目的 研究强直性肌营养不良(DM)症患者的肌强直蛋白激酶(MTPK)基因中胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤(CTG)三核苷酸重复次数与DM病人心电图改变的关系。方法 经临床及用长模板扩增TMPCR法对3个DM家系共37个受检者进行基因检测，同时作心电图记录。结果 25例确诊为DM患者；1例可疑；余11名家系成员属DM家系中正常人。DM病人心电图异常率为80%，而DM家系正常人心电图异常率仅为9% ，两者有明显的差异(P<0.01)。心电图异常主要表现为心脏传导障碍，且异常与CTG重复次数有关，CTG重复次数高者其心电图变化明显。结论 DM病人心脏受累明显，CTG重复次数检测可提示心脏传导障碍的发生与程度。
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The relationship between CTG repeat frenquency and the change of ECG in the patients with myotonic dystrophy
Xie Huijun Zheng Huimin Deng Benqiang et al
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【Abstract】 Objective To study the relationship between CTG (cytosine,thymine,guanine) repeat frenquency in MTPK gene and the change of ECG in patients with myotonic dystrophy (DM).Methods CTG repeat frenquency of MTPK gene in 37 persons of three pedigrees with DM were analyzed by Long ExpandedTM Template PCR system, they were received ECG test.Results 25 patients with DM,another 11 persons for normal ones and a patient for suspicious were diagnosed.There was obvious difference in ECG abnormality (P<0.01) between DM patients (80%) and the normal persons of DM pedigree (9%).ECG in patient group was mainly cardiac conduction abnormalities,but the abnormality in DM patients correlated with their CTG repeat frenquency . More CTG repeat frenquency was, more severe the abnormal change of ECG was.Conclusion Cardiac involvment was obvious in DM patients than in normal persons.The examination of CTG repeat frenquency might indicate the onset and degree of cardiac conduction abnormality in DM patients.
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【Key words】 Myotonic dystrophy CTG ECG
强直性肌营养不良(DM)是常染色体显性遗传性肌病，发病率为1/7000～1/8000[1，2]，常见的症状是进行性肌无力、肌强直及肌萎缩。此病常多系统受累,如:白内障、心律不齐、平滑肌受累、脑变性、精神迟钝、智能降低、睡眠过多、异常的葡萄糖反应及麻醉的危险度增加等。在男性可伴有额部早秃、睾丸萎缩，女性卵巢功能不全。DM是位于19q13.2-3上肌强直蛋白激酶基因(MTPK)的3'端非编码区胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤(CTG)三核苷酸重复序列的异常扩增与不稳定引起的动态突变疾病。由于心脏传导系统障碍，引起约1/3 DM症病人猝死或心衰而死亡[1～3]。本研究对3个DM家系进行基因检测，并同时行心电图记录，旨在探讨CTG重复次数与DM病人心电图变化的关系，现报告如下。
1 对象与方法
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1.1 对象 3个DM症家系(家系1系谱见图A)共37名受检者，男18例，女19例；年龄7～76岁，平均27.76±10.15岁。临床无其他心脏病史。按照DM症临床诊断标准[4、5]:其中13例符合DM，均有肢体无力及肌强直，胸锁乳突肌及/或面肌萎缩9例，白内障12例，秃顶或发少6例，小睾丸1例，有晕厥史3例，家系1个体Ⅰ1(见图A)有DM症状,42岁死于心脏病。另有13例临床有部分或轻度的DM症状与体征，属可疑DM个体：其中4例轻度的双手握紧不易松开，伴肌电图(EMG)强直电位;1例EMG强直性放电，但无DM其他症状与体征；7例早期白内障；1例不孕症。余11名为正常个体。
图1 DM家系1系谱及其MTPK基因CTG重复次数检测
(图A DM家系1系谱图；图B DNA电泳图，其上罗马数字为
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家系受检者序号，其下阿拉伯数字为受检者CTG重复次数)
从纵向看，受检者在家系中的位置与其DNA检测结果相对应
1.2 方法
1.2.1 材料 正向引物：5'-GAA GGG TCC TTG TAG CCG GGAA-3',反向引物：3'-CAG AGC AGG GCG TCA TGC ACA-3',Tag DNA聚合酶(Expand TM Long Template PCR System)购自Boehriwger Mannheim公司。
1.2.2 MTPK基因中CTG重复次数的测定 外周血按常规法提取基因组DNA。PCR扩增反应体积为25 μl，内含1.75 mmol/L MgCl2,20 μMdNTP,500 nM引物，0.5 μg模板 DNA，1μTag DNA聚合酶。在94℃预变性6分钟后，进入循环，循环条件为94℃ 30秒， 55℃ 1分钟，72℃ 2分钟，35个循环，最后在72℃延伸10分钟。10 μl PCR产物上样于1%琼脂糖胶电泳(含EB)，恒压5 V/cm, 电泳30分钟分离，紫外线透射下拍照。CTG重复次数= 产物大小(b P)-199/3。
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1.2.3 抽血同日作心电图检查。
2 结 果
2.1 CTG重复次数检测结果 家系1 DNA检测结果见图B。13例临床确诊DM症患者的CTG重复次数190～3350次,13例临床可疑的DM个体中12例CTG重复次数60～3150次,以上25例CTG重复次数均>37次,符合DM症基因诊断标准[5]，另1可疑个体CTG重复次数(见图中个体Ⅱ2)为13次,且临床仅为不孕症, 属正常个体[5]。11名无症状的个体中有10名CTG重复次数在5～30次(<37次),基因诊断为正常个体[5]，另1无症状个体(图中个体Ⅲ7)的CTG重复次数为175次，此个体属可疑的DM症患者[5]。
2.2 心电图检测结果
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2.2.1 心电图异常率 25例DM症病人心电图异常20例(80%)，而11名正常个体心电图异常仅1例(9%)，两者比较有显著差异(P<0.01)。而两组年龄经t检验无明显差异(P>0.05),有可比性。1例可疑DM症患者心电图正常。
2.2.2 DM症病人心电图异常表现 右束支完全及不完全传导阻滞8例次，Ⅰ°房室传导阻滞3例次，Ⅱ°房室传导阻滞1例次，左前支及左前半支传导阻滞各2例次，室上性心动过速3例次，多发性室早1例次，左室高电压5例次，心肌劳损1例次，窦性心动过缓2例次，P波在窦房结、房室间游走、交界性逸博1例次，房早2例次；5例病人有2项以上的异常。1例正常个体心电图异常表现为窦性心动过缓伴不齐。
2.2.3 DM症病人心电图异常与CTG重复次数关系 CTG重复次数高者，心电图改变明显。CTG重复次数在3000次以上者，心电图为Ⅰ～Ⅱ°房室传导阻滞，完全性右束支传导阻滞，左前支传导阻滞，多发室早等，有5例合并2项以上异常的心电图。CTG拷贝数在数百次以下的DM症病人，心电图改变程度较轻，如窦性心动过缓伴不齐，右束支不完全性传导阻滞等，常为1项异常的心电图改变。25例病人中5例心电图正常者CTG重复次数多为60～80次。
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3 讨 论
DM是遗传性神经肌肉疾病，在MTPK基因3'端非翻译区三个脱氧核苷酸CTG短串连重复。正常人CTG重复次数≤37次，在CTG重复次数超过37次时MTPK基因非常不稳定，如本研究CTG拷贝数高达3000次以上，基因极易发生动态突变[2、6～8]，造成多系统受损。长模板扩增TMPCR法可以敏感而准确地检出大分子的DM症个体[9]。19号染色体上MTPK基因的CTG 重复次数检测目前用以分子检测直接诊断DM[3、7～10]。本研究中25例DM症病人与11名正常人的年龄经统计学分析无明显差异,可排除年龄因素的影响,在25例DM病人中，20例心电图异常(80%)，且明显高于正常人的心电图异常率(P<0.01)。除个别病人年龄较大外，其余DM症病人年龄均较年轻，有的患者仅7岁，临床上又无冠心病及其他心脏病，故病人的心电图变化主要系DM引起。另外病例组中3例有晕厥史，1例DM症患者的祖父生前患有吞咽困难，构音不清,42岁死于心脏病,均可能与DM累及心脏有关,此与一些作者报告相似[2、11～14]。为何DM症患者心电图异常率如此高？这与MTPK基因在骨骼肌和心肌中表达量特别高有关[3、10、11]，以使得这些组织在基因动态突变时受损较重，从而较多的并发心电图异常。本组心电图正常者见于MTPK基因中CTG三核苷酸重复次数较少的DM症病人或CTG重复次数正常的人。左前支传导阻滞、左前半支传导阻滞、右束支传导阻滞、I～Ⅱ°房室传导阻滞多见CTG重复次数增多的DM症病人，此与国外Melacini等报告DM心脏受累发生严重的心室内传导障碍及房室传导障碍见于CTG重复次数明显增多病人的结果相似,这是由于受损的心肌缓慢引起传导系统障碍所致[2～4、10、11]。众所周知，心脏传导障碍常与晕厥或突然死亡有关。DM引起心脏的病理变化[3]:包括心脏传导组织纤维化,脂肪浸润,还有灶性心肌病变伴心肌纤维变性,病人也可死于心肌病变引起的心力衰竭。故有人[12～14]提出DNA分子检测可提示心脏受累者会发生房室传导阻滞或致死性心律紊乱的高危状态。有人认为对经基因诊断DM并无心脏症状者，每年应作12导联心电图及24小时的Holter监测，对DM病人麻醉前后应给予特别的护理，防止DM高发生率的心脏呼吸并发症发生[12]。
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参 考 文 献
1，Mahadevan M, Tsilfides C, Sabdurin L， et al. Myotonic dystrophy mutation: An unstable CTG repeat in the 3' untranslated region of the gene.Science, 1992,255:1253
2，Moorman JR，Coleman RE，Packer DL, et al. Cardiac involvement in myotonic muscular dystrophy. Medcine, 1985,64:371
3，Tokgozoglu LS，Ashizawa T，Pacifico A, et al. Cardiac involvement in a large kindred with myotonic dystrophy. Quantitative assessment and relation to size of CTG repeat expansion. JAMA,1995, 274:813
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4，Oveolofasson B，Forsberg H，Andersson S, et al. Electrocardiographic findings in myotonic dystrophy. Br Heart J, 1988,59:47
5，Griggs R, Wood D, Moxley R, et al. Criteria for establishing the validity of genetic recombination in myotonic dystrophy. Neurology, 1989,39:420
6，Guida M, Marger RS, Papp AC, et al. A molecular protocol for diagnosing myotonic dystrophy. Clin Chem, 1995,41:69
7，Rubinsztein JS, Rubinsztein DC, Mekenna PJ, et al. Mild myotonic dystrophy is associated with memory impairment in the context of normal general intelligence. J Med Genet, 1997,34:229
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8，O'hoy KL，Tsifidis C,Mahadevan MS, et al. Reduction in size of myotonic dystrophy trinucleutide repeat mutation during transmission. Science, 1993, 259:8097
9，Cheng S, Fockler C, Barnes WM. Effective amplification of long targets from cloned inserts and human genomic DNA. Proc Natl Acad Sci USA, 1994, 91: 5695
10，Melacini P, Villanova C, Menegazzp E, et al. Correlation between cardiac involvement and CTG trinucleotide repeat length in myotonic dystrophy. J Am Coll Cardiol, 1995, 25: 239
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11，Umeda Y, Ikeda U, Yamamoto J, et al. Myotonic dystrophy associated with QT prolongation and torsade de pointes. Clin Cardiol, 1999, 22:136
12，Phillips MF, Harper PS. Caidiac disease in myotonic dystyophy. Cardiovasc Res, 1997, 33:13
13，谢惠君综述.强直性肌营养不良分子生物学研究进展.国外医学神经病学神经外科学分册,1996,23:199
14，郑惠民,谢惠君,邓本强,等. 强直性肌营养不良病人及家系成员基因CTG三核苷酸数检测. 中华神经科杂志, 1997, 30 :265
收稿1999-11-11
修回2000-02-21, 百拇医药