内皮素、心钠素与糖尿病肾病
作者：李凤玲
单位：李凤玲(右江民族医学院附属医院内分泌科 百色 533000)
关键词：糖尿病；内皮素；心钠素；肾疾病
右江民族医学院学报0003112 中图分类号： R578.2 文献标识码： A
文章编号：1001-5817(2000)03-0465-02
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的主要慢性并发症。由于胰岛素的应用使DM急性并发症的病死率显著下降，DN逐渐成为DM的主要死因。据统计[1]DN已成为终末期肾脏疾病(ESRD)的首要病因，约占35%。近年来美、日、欧洲等发达国家DN发病率有明显上升趋势。WHO预测二十一世纪DM将在发展中国家流行。研究认为DN的发病机理主要与高血糖、蛋白非酶糖化，多元醇通道的激活，蛋白激酶C的激活，血流动力学障碍，肾小球滤过屏障改变，细胞因子参与等有关。影响DN血流动力学的血管活性物质除儿茶酚胺外，近年研究突出的有肾素—血管紧张素系统，内皮素(ET)，心钠素(ANP)，降钙素基因相关肽，激肽系统及一氧化氮等。笔者就近年对ET、ANP与DN的研究进展作一综述。
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1 ET、ANP的生物学特征
1.1 ET的生物学特征 ET是血管内皮细胞合成的由21个氨基酸组成的小分子生物活性多肽。含有两个二硫键，6个可变氨基酸，有ET-1、ET-2、ET-3等三种异构肽。ETs经特异性ETA、ETB受体发挥其作用。目前研究认为ET-1在肾脏发挥作用最大。ET-1在肾脏主要由内皮细胞、上皮细胞、肾小球系膜细胞产生[2,3]。受许多理化因素在基因、蛋白水平调控。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、转化生长因子-B1(TGB1)、血小板来源生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)等均可促进ET-1的合成。而血ANP、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、一氧化氮、前列腺素E2(PGE2)、PDGF的拮抗剂等均可抑制ET-1的合成。
ET-1是一种强缩血管物质，收缩肾血管，降低肾血流量(RBF)明显强于AngⅡ，神经肽Y、白三烯和PDGF。实验证实[4]ET-1呈剂量依赖性减少RBF和肾小球滤过率(GFR)。通过刺激前列腺素合成，抑制Na+-K+-ATP酶活性，减少近曲小管和髓袢对Na+的重吸收，抑制加压素依赖环磷腺苷(CAMP)，减少集合管对水的重吸收及抑制球旁细胞分泌肾素等发挥利钠、排水作用。ET-1促进系膜细胞合成TNFa、血栓素A2、PGF2，促进血小板合成PDGF，刺激肾髓质细胞生成H2O2及PGE2；促进肾小管上皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化分子和刺激血管内皮细胞合成释放凝血酶，导致肾脏局部炎症及血栓形成。
, 百拇医药
1.2 ANP的生物特征 ANP在心房组织中合成和释放，有很强的利钠排尿，扩张血管，降低血压作用的生物活性肽。有扩张肾血管，促进尿钠排泄及增加肾小球滤过率，拮抗ET-1的作用。ANP分泌量主要受血溶量，左右心房内压和(或)内径的改变所调节[5]。肾脏是ANP的靶器官，循环中75%～80%的ANP在肾脏中代谢失活，肾脏的血管平滑肌，系膜细胞及内髓质集合管均有ANP受体，特别在肾小球毛细血管上皮足突及基底膜上的ANP受体甚多，血浆ANP在与受体结合后通过(GMP)第二信使作用而发挥其利钠利尿的生物效应。
1.3 ET-1与ANP之间的关系 ET-1是一种强收缩血管物质，ET-1含量的增加可加重肾脏疾病的病理变化；而ANP是扩张血管、降低血压物质，有增加肾小球滤过率的作用。在正常健康人二者互相拮抗而平衡[6,7]。
2 ET-1与DN的关系
, 百拇医药 实验[8]证明正常人ET-1含量很低，认为血管内皮细胞在正常条件下储备微量ET-1，仅在各种因素如缺血缺氧或其他原因刺激下由局部合成。肾小球的血管内皮细胞，上皮细胞及系膜细胞等均能合成ET-1[4]。ET-1释放，使入球和出球小动脉收缩，减低肾血流。使肾小球滤过率剧烈下降，肾组织出现一系列病理改变。研究证明[9,10]DM患者血浆ET-1水平明显高于正常人；DN患者血浆ET-1水平随肾脏损伤程度加重而明显升高，且与糖化血红蛋白，系统血压、血肌酐、血尿素氮及尿蛋白排泄率呈正相关。推测其升高的原因为：①DM患者由于长期糖代谢紊乱引起血小板功能异常，微循环障碍、组织缺血、缺氧、血栓素，转化生长因子等损伤性物质增加，导致血管内皮细胞损伤，ET-1分泌增加[11,12]。②高血压、高灌注增加肾脏产生ET-1，刺激肾小球系膜细胞的增殖及分泌细胞外基质，引起系膜扩张，这是DN一个重要病理改变。增生的这些细胞继续分泌ET-1。血浆ET-1水平进一步增高。③肾脏病变上皮细胞足突融合、消失，上皮细胞受损加重，肾小球基底膜长期免疫复合物沉积，对内皮细胞刺激，使ET-1分泌增多。
, 百拇医药
3 ANP与DN的关系
有报告[13,14]DM患者血浆ET-1增高的同时ANP水平也增高，且有DN和糖尿病性心脏病组明显高于无并发症组。ANP升高与GFR、FF呈正相关[15]。表明DN患者肾血流动力学的改变与ET-1、ANP有关。ANP具有扩张肾血管，增加有效肾血流量及肾小球滤过率的作用，对肾脏血流动力学的影响表现为GFR、FF增加[16]。实验证明[17]静脉输入ANP可使Ⅰ型糖尿病患者尿白蛋白排泄率增加，且呈剂量依赖性。表明ANP参与DN的发生发展。
ANP的升高在很大程度上受到血容量增多的影响。DN患者血浆ANP增高可能与下列因素有关：①糖尿病患者由于血糖升高，引起细胞外液容量扩张，心房内压增加以及肾血管扩张，肾小球增生、肾血浆流速及肾小球滤过率增加等均可致ANP分泌增加。②国内学者报道正常人静脉滴注ANP每分钟0.1μg/kg可使血浆胰岛素升高34%～63%。观察到血浆ANP含量与胰岛素含量呈正相关，提示糖尿病患者胰岛素相对不足是血浆ANP升高的重要原因。③英国Pfizer中心研究人员发现，肾脏内有ANP降解酶，肾脏是ANP降解的主要器官，肾皮质存在ANP特异的膜受体。糖尿病时，由于微血管病变可能使肾脏ANP降解酶减少，使ANP在肾脏的灭活降低。另外，肾脏ANP受体减少，也是血浆ANP升高的原因之一。④ANP与ET-1之间有反馈调节作用，DN时由于ET-1分泌增加，为阻止ET-1的分泌，拮抗内皮素对血管内皮组织的损害作用。ANP代偿性分泌增加。⑤DM患者植物神经功能异常引起血管舒缩功能改变也可影响ANP的分泌。
, 百拇医药
4 对ET-1、ANP研究的展望
综上所述，ET-1是一种强收缩血管物质。DM患者血浆ET-1含量的增加可加重肾脏疾病的病理变化。而ANP是扩张血管降低血压物质，可增加肾小球滤过率。同时具有抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统；减少ET-1的分泌。由此看来早期DN患者血浆ANP升高可能是机体的一种保护性代偿功能。故进一步研究ET-1及ANP在DN中的作用，对防止DN的发生，延缓病程进展，降低终末期肾衰的发生率，减少医疗费用，提高DN患者生活质量将起到积极的作用。
参考文献
1，The united state Renal Data system: USRDS 1994 Annual Data Report: the national institute of healty, national institute of diabetes and digestive and Kidney disease [M]. Bethesda MD, July，1994
, 百拇医药
2，Kohan DE. Endothelins in the Kindey: physiology and pathophysiology [J]. Am J Kidney，1993；22(4)：493
3，Cybulsky AV, Stewart DJ, Cybulsky ML. Glomerular epithelial cells produce endothelin-1 [J]. J Am Soc Nephrol，1993；3：1398
4，Kohan DE. Endothelins in the normal and diseased Kidney [J]. Am J Kidney Dis，1997；29：2
5，MAKao K, Ogawa Y. Molecular biology and biochemistry of the natriuretic Peptide system. Ⅰ: Natriuretic peptides [J]. J Hypertense，1992；10：907
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6，汤健，谢翠微.心钠素[M].北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1989：207～214
7，汤健，唐朝枢，杨军，等.内皮素[M].北京：北京医科大学、协和医科大学联合出版社，1994：338～380
8，杜勤，沈波，张德星，等.慢性肾炎血浆内皮素及心钠素的观察[J].上海第二医科大学学报，1999；19(1)：87～89
9，Ferri C, Carlomagno A, Coassin S, et al. Criculating endothelin-1 level increased duting euglycemic hyperinsulinemic clamp in lean NIDDM men [J]. Diabetes Care，1995；18(2)：226
10，王秋月，刘国良，王春义，等.早期糖尿病肾病患者血浆内皮素、心钠素、血管紧张素Ⅱ的变化意义[J].中国实用内科杂志，1998；18(12)：721～722
, http://www.100md.com
11，李延兵，翁建平，梁奕铨，等.正常血压Ⅱ型糖尿病人血压昼夜节律与尿蛋白排泄率的关系[J].新医学，1997；28(5)：237～239
12，肖海鹏，单济川，余斌杰.Ⅱ型糖尿病患者的动态血压观察[J].新医学，1998；29(5)：237～239
13，任建功，宁英远，朱秀贞，等.Ⅱ型糖尿病微血管病变患者血浆心钠素及内皮素的变化[J].新医学，1998；29(12)：635
14，田林红，陈雪红，宁英远，等.糖尿病肾病早期血浆的心钠素水平测定及临床意义探讨[J].临床荟萃，1995；10(15)：707～708
15，李永新，王大海，蔡鑫元.早期糖尿病肾病心钠素变化的研究[J].苏州医学院学报，1997；17(6)：1151～1152
16，De Zeeuw D, Janssen WMT. Atrial natriuretic factor: Its(path) physiological significiance in humans[J]. Kidensy Int，1992；41：1115
17，Jacobs EM, Veroort G, Branten AJ, et al. Atrial natriuretic peptide increases albuminuria in type Ⅰ diabetic patients: evidence for blockade of tubular protein reabsorption [J]. Eur J Clin Invest，1996；29(2)：109-15
(收稿日期：1999-05-07), 百拇医药
单位：李凤玲(右江民族医学院附属医院内分泌科 百色 533000)
关键词：糖尿病；内皮素；心钠素；肾疾病
右江民族医学院学报0003112 中图分类号： R578.2 文献标识码： A
文章编号：1001-5817(2000)03-0465-02
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的主要慢性并发症。由于胰岛素的应用使DM急性并发症的病死率显著下降，DN逐渐成为DM的主要死因。据统计[1]DN已成为终末期肾脏疾病(ESRD)的首要病因，约占35%。近年来美、日、欧洲等发达国家DN发病率有明显上升趋势。WHO预测二十一世纪DM将在发展中国家流行。研究认为DN的发病机理主要与高血糖、蛋白非酶糖化，多元醇通道的激活，蛋白激酶C的激活，血流动力学障碍，肾小球滤过屏障改变，细胞因子参与等有关。影响DN血流动力学的血管活性物质除儿茶酚胺外，近年研究突出的有肾素—血管紧张素系统，内皮素(ET)，心钠素(ANP)，降钙素基因相关肽，激肽系统及一氧化氮等。笔者就近年对ET、ANP与DN的研究进展作一综述。
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1 ET、ANP的生物学特征
1.1 ET的生物学特征 ET是血管内皮细胞合成的由21个氨基酸组成的小分子生物活性多肽。含有两个二硫键，6个可变氨基酸，有ET-1、ET-2、ET-3等三种异构肽。ETs经特异性ETA、ETB受体发挥其作用。目前研究认为ET-1在肾脏发挥作用最大。ET-1在肾脏主要由内皮细胞、上皮细胞、肾小球系膜细胞产生[2,3]。受许多理化因素在基因、蛋白水平调控。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、转化生长因子-B1(TGB1)、血小板来源生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)等均可促进ET-1的合成。而血ANP、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、一氧化氮、前列腺素E2(PGE2)、PDGF的拮抗剂等均可抑制ET-1的合成。
ET-1是一种强缩血管物质，收缩肾血管，降低肾血流量(RBF)明显强于AngⅡ，神经肽Y、白三烯和PDGF。实验证实[4]ET-1呈剂量依赖性减少RBF和肾小球滤过率(GFR)。通过刺激前列腺素合成，抑制Na+-K+-ATP酶活性，减少近曲小管和髓袢对Na+的重吸收，抑制加压素依赖环磷腺苷(CAMP)，减少集合管对水的重吸收及抑制球旁细胞分泌肾素等发挥利钠、排水作用。ET-1促进系膜细胞合成TNFa、血栓素A2、PGF2，促进血小板合成PDGF，刺激肾髓质细胞生成H2O2及PGE2；促进肾小管上皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化分子和刺激血管内皮细胞合成释放凝血酶，导致肾脏局部炎症及血栓形成。
, 百拇医药
1.2 ANP的生物特征 ANP在心房组织中合成和释放，有很强的利钠排尿，扩张血管，降低血压作用的生物活性肽。有扩张肾血管，促进尿钠排泄及增加肾小球滤过率，拮抗ET-1的作用。ANP分泌量主要受血溶量，左右心房内压和(或)内径的改变所调节[5]。肾脏是ANP的靶器官，循环中75%～80%的ANP在肾脏中代谢失活，肾脏的血管平滑肌，系膜细胞及内髓质集合管均有ANP受体，特别在肾小球毛细血管上皮足突及基底膜上的ANP受体甚多，血浆ANP在与受体结合后通过(GMP)第二信使作用而发挥其利钠利尿的生物效应。
1.3 ET-1与ANP之间的关系 ET-1是一种强收缩血管物质，ET-1含量的增加可加重肾脏疾病的病理变化；而ANP是扩张血管、降低血压物质，有增加肾小球滤过率的作用。在正常健康人二者互相拮抗而平衡[6,7]。
2 ET-1与DN的关系
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3 ANP与DN的关系
有报告[13,14]DM患者血浆ET-1增高的同时ANP水平也增高，且有DN和糖尿病性心脏病组明显高于无并发症组。ANP升高与GFR、FF呈正相关[15]。表明DN患者肾血流动力学的改变与ET-1、ANP有关。ANP具有扩张肾血管，增加有效肾血流量及肾小球滤过率的作用，对肾脏血流动力学的影响表现为GFR、FF增加[16]。实验证明[17]静脉输入ANP可使Ⅰ型糖尿病患者尿白蛋白排泄率增加，且呈剂量依赖性。表明ANP参与DN的发生发展。
ANP的升高在很大程度上受到血容量增多的影响。DN患者血浆ANP增高可能与下列因素有关：①糖尿病患者由于血糖升高，引起细胞外液容量扩张，心房内压增加以及肾血管扩张，肾小球增生、肾血浆流速及肾小球滤过率增加等均可致ANP分泌增加。②国内学者报道正常人静脉滴注ANP每分钟0.1μg/kg可使血浆胰岛素升高34%～63%。观察到血浆ANP含量与胰岛素含量呈正相关，提示糖尿病患者胰岛素相对不足是血浆ANP升高的重要原因。③英国Pfizer中心研究人员发现，肾脏内有ANP降解酶，肾脏是ANP降解的主要器官，肾皮质存在ANP特异的膜受体。糖尿病时，由于微血管病变可能使肾脏ANP降解酶减少，使ANP在肾脏的灭活降低。另外，肾脏ANP受体减少，也是血浆ANP升高的原因之一。④ANP与ET-1之间有反馈调节作用，DN时由于ET-1分泌增加，为阻止ET-1的分泌，拮抗内皮素对血管内皮组织的损害作用。ANP代偿性分泌增加。⑤DM患者植物神经功能异常引起血管舒缩功能改变也可影响ANP的分泌。
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4 对ET-1、ANP研究的展望
综上所述，ET-1是一种强收缩血管物质。DM患者血浆ET-1含量的增加可加重肾脏疾病的病理变化。而ANP是扩张血管降低血压物质，可增加肾小球滤过率。同时具有抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统；减少ET-1的分泌。由此看来早期DN患者血浆ANP升高可能是机体的一种保护性代偿功能。故进一步研究ET-1及ANP在DN中的作用，对防止DN的发生，延缓病程进展，降低终末期肾衰的发生率，减少医疗费用，提高DN患者生活质量将起到积极的作用。
参考文献
1，The united state Renal Data system: USRDS 1994 Annual Data Report: the national institute of healty, national institute of diabetes and digestive and Kidney disease [M]. Bethesda MD, July，1994
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7，汤健，唐朝枢，杨军，等.内皮素[M].北京：北京医科大学、协和医科大学联合出版社，1994：338～380
8，杜勤，沈波，张德星，等.慢性肾炎血浆内皮素及心钠素的观察[J].上海第二医科大学学报，1999；19(1)：87～89
9，Ferri C, Carlomagno A, Coassin S, et al. Criculating endothelin-1 level increased duting euglycemic hyperinsulinemic clamp in lean NIDDM men [J]. Diabetes Care，1995；18(2)：226
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(收稿日期：1999-05-07), 百拇医药