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编号:10289794
ACEI对血压正常的早期糖尿病肾病治疗作用的Meta分析
http://www.100md.com 《第二军医大学学报》 2000年第8期
     作者:耿利 顾明君 刘志民 樊成辉

    单位:耿利(第二军医大学长征医院内分泌科,上海 200003);顾明君(第二军医大学长征医院内分泌科,上海 200003);刘志民(第二军医大学长征医院内分泌科,上海 200003);樊成辉(临床药理学研究室.)

    关键词:血管紧张素转换酶抑制剂;糖尿病肾病;尿微量白蛋白;Meta分析

    第二军医大学学报000824 [摘要] 目的:对血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能否延缓血压正常的早期糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)患者的病情进展进行系统评价。方法:检索MEDLINE及中国生物医学文献数据库中收录的1990年1月至1999年4月间,有关ACEI对伴微量白蛋白尿的早期DN治疗作用的随机对照临床试验方面的文献。按照入选标准,最终有10项随机对照临床试验纳入本研究。用RevMan3.1软件对10项随机对照临床试验的结果进行合并。结果:尿微量白蛋白排泄率、收缩压、舒张压、平均动脉压的合并效应分别为-77.502 mg/24 h[-100.748,-54.256],-5.002 mmHg[-9.630,-0.685](1 mmHg=0.133 kPa),-2.949 mmHg[-4.005,-1.892],-4.284 mmHg[-5.444,-3.123],P值均小于0.05。以发展至临床蛋白尿为终点,合并的优势比OR(odds ratio)值为0.27[0.18,0.40]。亚组分析表明,以上结果的合并效应在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者中无明显差异,直线相关分析未发现尿微量白蛋白排泄率与收缩压、舒张压及平均动脉压的治疗效应之间有显著相关性。结论:对血压正常的早期DN患者,ACEI可降低尿微量白蛋白的排泄率,延缓由DN早期向临床蛋白尿期的进展,且此作用可能并不依赖于其降压效应。
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    [中图分类号] R 587.2 [文献标识码] A

    [文章编号] 0258-879X(2000)08-0778-05

    A Meta-analysis of ACE-inhibitors on normotensive early diabetic renal disease

    GENG Li GU Ming-Jun LIU Zhi-Min

    (Department of Endocrinology, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003,China)

    FAN Cheng-Hui

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    [ABSTRACT] Objective: To examine whether the progression of early diabetic renal disease with normotension can be slowed by ACE-inhibitors(ACEI). Methods: MEDLINE and Chinese Biological Medicine Disk were searched for randomized controlled trials about the effect of ACE-inhibitors on patients with normotensive early diabetic renal disease from January, 1990 to April, 1999. According to included criteria, 10 studies were chosen at last.Data were combined by RevMan 3.1 software. Results: The pooled effect sizes of urinary microalbuminuria excretion rate, systolic blood pressure, diastolic blood pressure and mean arterial blood pressure were -77.502 mg/24 h[-100.748,-54.256], -5.002 mmHg [-9.630, -0.685], -2.949 mmHg[-4.005, -1.892], -4.284 mmHg[-5.444, -3.123] respectively. Regarded progression to clinical albuminuria as end-point,the pooled OR(odds ratio) was 0.27[0.18,0.40]. The sub-category analysis showed no differences between type 1 and type 2 diabetes.There were no significant correlations between the pooled effect of urinary microalbuminuria excretion rate and systolic blood pressure, diastolic blood pressure or mean arterial blood pressure. Conclusion: ACE-inhibitors can decline urinary microalbuminuria excretion rate in patients with normotensive early diabetic renal disease and delay the progression of early diabetic renal disease to clinical albuminuria, and the effects may not depend on its blood pressure-reduction effect.
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    [KEY WORDS] angiotensin-converting enzyme inhibitor; diabetic nephropathy; microalbuminuria;Meta-analysis

    糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而严重的微血管并发症之一。微量白蛋白尿被认为是DN肾脏早期损害的临床标志。此期积极而有效的治疗有可能逆转肾脏形态和功能的改变或阻止其进展;反之,大多数患者将进展为临床期肾病,出现临床蛋白尿,最终发展为肾功能不全[1]。既往的研究表明,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)较其他抗高血压药物有独特的肾脏效应,对伴高血压的DN患者不但可降低血压,尚可减少尿白蛋白的排泄,延缓肾功能的下降[2]。近年来,还有许多研究表明对正常血压的早期DN患者,ACEI可降低或阻止微量白蛋白尿,但对其作用机制众说纷纭[3]:大部分研究发现,ACEI的这种作用并不伴有全身血压的明显下降,认为其降低微量白蛋白尿的作用并不依赖于其降压效应;但也有研究并不支持上述观点。为进一步明确ACEI对血压正常的早期DN患者的作用及其与降压作用的关系,特作本研究。
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    1 资料和方法

    1.1 入选标准 (1)有治疗组及对照组的平行设计随机对照临床试验。治疗组给予ACEI,对照组给予安慰剂。两组患者均通过口服降糖药或皮下注射胰岛素对血糖进行有效控制。(2)所有受试者均无严重心、肺、肝、脑等疾患;除DN外,无其他肾脏疾患。(3)报告了治疗前后的尿微量白蛋白排泄率及收缩压、舒张压或平均动脉压。(4)按WHO高血压标准(1978),所有受试者血压均正常。(5)所有受试者均为依据WHO诊断标准(1985)诊断的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者。(6)所有受试者均为DN患者,尿微量白蛋白排泄率为30~300 mg/24 h或20~200 μg/min。

    1.2 研究选择 查阅自1990年1月至1999年4月期间,发表的有关ACEI对血压正常的早期DN作用的随机对照临床试验研究文献。(1)检索MEDLINE:检索词为“ACE-inhibitors and diabetes and microalbuminuria”和“ACE-inhibitors and diabetic nephropathy and microalbuminnuria”。(2)检索中国生物医学文献数据库:检索词为“糖尿病 and 微量白蛋白尿 and 血管紧张素转换酶抑制剂”。(3)查阅所有检出论文的参考文献作为补充性研究。共查找到12篇相关文献符合入选标准。但其中有3篇是同一研究组对同一组患者观察不同年限的结果,故仅取其观察年限最长的研究。最后共有来自8个国家的10项随机对照临床试验纳入本研究。其中6项通过检索MEDLINE所获[4~9],2项为中国生物医学文献数据库所收录[10,11],另外2项来自对相关文献的参考文献的查阅[12,13]
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    1.3 资料质量评价 我们主要从受试者分组是否真正随机,研究过程中是否使用了盲法,对失访者是否进行了记录,以及患者的依从性等4个方面对入选文献进行质量评价。

    1.4 资料提取 资料由两名作者分别进行摘录。在资料提取之前讨论决定了摘录的内容;为避免主观偏见,资料提取时隐去了作者的姓名、论文发表的刊物名称、年份及国家。摘录的内容包括:(1)受试者的特征,如受试者的例数、平均年龄、年龄范围、性别分布、平均糖尿病病程;(2)试验设计细节,如随机方法,开放、单盲抑或双盲,失访者例数等;(3)干预措施;(4)研究期限;(5)研究开始及结束时尿微量白蛋白排泄率、血压、肾小球滤过率或内生肌酐清除率、糖化血红蛋白的变化,及试验结束时各组发展为临床蛋白尿的例数;(6)发生的不良反应及例数。

    1.5 统计方法 对每项试验,首先计算治疗组及对照组两组检验结果治疗前后的净变化。公式为:净变化=治疗后平均值(y)-治疗前平均值(x)。对于净变化的方差用如下公式计算:Vi(y-x)= Vi(x)+ Vi(y)-2 rxy×[Vi(x) Vi(y)]1/2 。其中x,y分别为治疗前后检验结果的平均值,Vi为各平均值的方差,r为治疗前后检验结果的相关系数[14]。本研究中我们以Follmann的方法为基础,假定相关系数为0.5。
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    我们定义治疗效应(effect size)=治疗组净变化-对照组净变化,然后将各研究治疗组与对照组的净变化及其标准差输入RevMan3.1软件中进行合并分析。其原理是以治疗效应方差的倒数为权重进行加权合并,最后得出合并治疗效应(pooled effect size)。其中治疗效应的方差按如下公式计算:Vi(effect size)=SD2(effect size)/N 。其中 SD2(effect size)=[Vi治(x-y)(n1-1)+ Vi对(x-y)(n2-1)]/(n1+n2-2)。 其中n1,n2分别为治疗组与对照组受试者例数,Vi治(x-y)与Vi对(x-y)分别为治疗组与对照组净变化的方差,N为两组的合并例数,其计算公式:N=n1n2/(n1+n2)。合并治疗效应的计算公式为:合并治疗效应=Σwi(治疗效应)i/Σwi,w为权重。
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    另外RevMan3.1软件还对合并结果的异质性进行了检验,其计算公式为χ2=Σwi(治疗效应i-合并治疗效应)2。其中χ2服从于自由度为(S-1)的卡方分布,S为所要合并的研究结果的个数[15]

    当异质性检验有明显统计学差异时,我们选用随机效应模型来计算合并效应。主要是对wi进行校正。校正后的wi*=[(D+1)/wi]-1,其中D={[(χ2-(S-1)]Σwi}/[(Σwi)2-Σwi2]。当异质性检验无明显统计学差异时,我们选用固定效应模型来计算合并效应,此时随机效应模型与固定效应模型计算的结果并无差别。
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    对合并效应的检验,RevMan3.1软件给出了各合并效应统计检验的Z值,可通过查Z界值表得P值。对治疗组与对照组发展为临床蛋白尿的优势比OR,我们用RevMan3.1软件中提供的Peto法进行合并。我们还用SPSS8.0软件对各检验结果的治疗效应进行了直线相关分析。

    1.6 出版偏倚 考虑到本研究仅仅收集了发表的文献,因此我们用失效安全数来估计出版偏倚对在P=0.05水平有统计学意义的合并检验结果的影响。失效安全数(fail-safe number)Nfs=K[(Z2-1.6452)]/1.6452,其值越大说明出版偏倚的影响越小[14] 。K为所要合并的研究结果的个数。Z为合并效应统计检验的Z值。

    2 结 果

    我们共收集了来自8个国家的10项随机对照临床试验,其中1项为多中心研究。所有试验均为平行设计,但只有3篇文献提到了随机分组的方法,3项为双盲,1项为单盲,其余均为开放。6项研究对失访者进行了记录,治疗组与对照组失访率分别为17.3%和17.2%。4项未记录失访者的研究中,3项随访时间少于6个月。在研究期限超过2年的7项研究中,均在试验开始之前采取了建立依从性的步骤。在10项研究中,受试者从26~225例不等,总共843例,其中治疗组422例,对照组421例。Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者分别为482及361例。治疗组与对照组男女性别比分别为223/199及213/208。所有受试者年龄13~70岁,平均40.2岁。糖尿病病程2个月至33年,平均14年。10项试验研究期为1~5年,平均32.5个月。10项研究中,5项应用卡托普利,其余为依那普利,剂量分别为25~100 mg/d和5~20 mg/d。 用RevMan3.1软件计算各检验结果的合并治疗效应及发展为临床蛋白尿的合并优势比。其中尿微量白蛋白排泄率及发展为临床蛋白尿的优势比分别为-77.502 mg/24 h [-100.748,-54.256]及0.27[0.18,0.40],P值均小于0.05,合并结果如图1,2所示,其余检验结果的合并治疗效应见表1。
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    图 1 治疗早期DN时使用ACEI与不使用ACEI前后尿微量白蛋白排泄率的比较

    Fig 1 Comparison of urine albumin excretion rates in early DN patients between with and without ACEI

    图 2 治疗早期DN时使用ACEI与不使用ACEI发展为临床蛋白尿期的比较

    Fig 2 Comparison of progression to clinical proteinuria in early DN patients between with and without ACEI表 1 尿微量白蛋白排泄率、收缩压、舒张压、平均动脉压、肾小球滤过率、内生肌酐清除率、糖化血红蛋白的合并治疗效应
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    Tab 1 Pooled effect sizes of UAER,SBP,DBP,MBP,GFR,CCr and HbA1c Item

    No. of pooled

    combined trials

    Pooled

    effects

    95%CI

    Value of Chi-squared

    test for heterogeneity

    Value of Z test for
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    pooled effect size

    UAER[mg*(24 h)-1]

    10

    77.502

    [100.748, 54.256]

    57.16*

    6.53*

    SBP(p/mmHg)

    9

    5.002

    [9.360, 0.685]
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    68.53

    2.27*

    DBP(p/mmHg)

    9

    2.949

    [4.005, 1.892]

    9.15

    5.47*

    MBP(p/mmHg)

    3

    4.824
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    [5.444, 3.123]

    1.54

    7.24*

    GFR(qv/ml*min-1)

    5

    0.354

    [3.868, 4.576]

    1.65

    0.16

    CCr[ml*min-1*(1.73 m2)-1]
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    4

    6.179

    [1.440, 13.797]

    0.85

    1.59

    HbA1c(%)

    9

    0.071

    [0.224, 0.082]

    7.08

    0.91

    UAER: Urinary albumin excretion rate; SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; MBP: Mean blood pressure; GFR: Glomerular filtration rate; CCr: Serum creatinine rate; HbA1c: Haemoglobin A1c; : 1 mmHg=0.133 kPa; * P<0.05
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    我们对Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者进行亚组分析,发现尿微量白蛋白排泄率的合并治疗效应分别为-42.877 mg/24 h[-63.123 ,-22.632]及 -86.198 mg/24h [-138.544, -33.853],发展为临床蛋白尿期的合并优势比分别为0.27[0.17,0.45]及0.25[0.13, 0.50],两者之间无显著差别。

    考虑到各研究之间检验结果的异质性,我们在计算合并治疗效应时,选用的均为随机效应模型。

    用SPSS8.0软件对尿微量白蛋白排泄率与收缩压,舒张压及平均动脉压的合并治疗效应进行直线相关分析,相关系数分别为-0.59(P>0.05),0.12(P>0.05),-0.96(P>0.05),均无显著相关性。

    尿微量白蛋白排泄率的治疗效应及合并优势比在P=0.05水平的失效安全数分别为385和152。在6篇提及不良反应发生的文献中,不良反应的总发生率为4.6%,主要是咳嗽,另外可逆性粒细胞减少、溶血性贫血、体位性低血压、癫、皮疹各1例。
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    3 讨 论

    微量白蛋白尿是检测DN的敏感指标。有人以正常人为对照,对70例正常血压的Ⅱ型糖尿病患者微量白蛋白尿进行多因素分析发现,早期DN患者与正常人相比即有血压的升高,而且与尿微量白蛋白的排泄成正相关。因此提示,即使对正常血压的早期DN患者,进行血压控制也很重要[16]。但大部分的临床研究发现,ACEI在降低早期DN患者微量白蛋白尿的同时却不伴有血压的明显下降。在纳入本研究的10项随机对照临床试验中,仅有1项发现尿微量白蛋白排泄率的下降与平均动脉压的下降显著相关。对10项研究的结果用RevMan3.1软件进行合并分析,发现尿白蛋白排泄率、收缩压、舒张压、平均动脉压治疗组均较对照组显著下降。但尿白蛋白排泄率的下降与血压下降之间并无显著相关性。治疗组与对照组比较,发展为临床蛋白尿期的合并优势比为0.27(P<0.01),说明ACEI具有明显延缓早期糖尿病进程的作用。亚组分析发现,ACEI的治疗效应在Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者之间无明显差别。

, http://www.100md.com     各项研究之间尿微量白蛋白排泄率、收缩压的治疗效应、发展为临床蛋白尿的优势比之间均有明显的异质性。造成异质性的原因除各研究之间病例选择、治疗药物及剂量以及研究期限不同等因素外,根据既往的研究我们未发现其他原因。

    本研究收集了来自欧洲,亚洲,美洲8个国家的10项随机对照临床试验,年龄13~70岁,糖尿病病程2个月至33年,男女性别比无明显差异,因此纳入本研究的受试者具有总体糖尿病患者的代表性。

    虽然本研究收录的仅仅是发表的文献,但我们引用了失效安全数的概念对合并效应有统计学差异的检验结果进行检验,发现尿微量白蛋白排泄率的治疗效应及合并优势比在P=0.05水平的失效安全数分别为385和152,远远大于纳入本研究的文献的数目,因此本研究的结论是较为可靠的。我们还对纳入本研究的文献的质量进行了评价,但鉴于Meta分析的复杂性,尚未能将其量化并在Meta分析时加以考虑。

    对血压正常的早期DN患者应用ACEI能显著降低尿微量白蛋白排泄率,延缓进展为临床蛋白尿期的进程。由于纳入本研究的所有随机对照临床试验均未能以肾功能不全、死亡作为DN的终点结局,因此,对ACEI能否降低DN患者的死亡率尚有待于进一步的研究。
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    [作者简介] 耿 利(1974-),男(汉族),硕士,住院医师.

    [参 考 文 献]

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    [收稿日期] 2000-01-10

    [修回日期] 2000-06-18, http://www.100md.com