成人原B急性淋巴细胞白血病的免疫表型、基因型和临床特征及其疗效：德国急性淋巴细胞白血病多中心研究(GMALL)03/87和04/89结果
作者：祁明芳(译) 郁知非(校)
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院
关键词：
德国医学000108Immunophenotypic and Genotypic Features, Clinical Characteristics,and Treatment Outcome of Adult Pro-B acute Lymphoblastic Leukemia:Results of the German Multicenter Trials GMALL 03/87 and 04/89
W.D Ludwig, H.Rieder, C.R.Bartram, B.Heinze, S.Schwartz, W.Gassmann, H.Löffler,D.Hossfald, G.Heil, S.Handt, A.Heyll, H.Diedrich, K.Fischer, A.Weiss, B.V.lkers,Ü.Aydermir, C.Fonatsch, N.Gökbuget, E.Thiel, D.Hoelzer
, 百拇医药
(Medizinische Fakultät Charité, Humboldt-Universität, Robert-Rössle-Klinik,Berlin, Germany)
原B细胞白血病是B型急性淋巴细胞白血病(ALL)中最原始的一种亚型, 在儿童和成人ALL中各占约5%和10%。其原始细胞免疫表型特点为CD19+胞浆或表面CD79a+、CD22+、CD24+、 CD10-、胞浆IgM- 和表面Ig-。儿童原B细胞ALL常与患者年龄<1岁、高白细胞计数、肝脾明显肿大和中枢神经系统浸润等预后不佳的临床指标相关联。但到目前为止，对成人原B细胞ALL患者，有关其与临床特点的关联性，还知之较少。尽管最近有研究发现，在幼儿ALL中，B原始细胞CD10-的免疫表型与其11q23异常之间存在显著相关性,相比，有关成人原B细胞ALL免疫表型特点和11q23易位(包括MLL基因)与临床预后的关系还知之不多。我们在以下目前最大病例数的系列研究中，探讨了57例成人原B细胞ALL的免疫表型和基因型的特点，试图阐明此种B系不成熟ALL的生物学异质性，确立它与临床特点之间的相关性，评价其基因型的预后价值。
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材料和方法
病例资料 1987年3月～1993年3月间，在611例初诊年龄为15～65岁的成人ALL中(B-ALL除外)，经免疫表型测定65例(10.6%)诊断为原B细胞ALL。所有患者进入以下两个连续临床研究(GMALL 03/87和GMALL 04/89)。
形态学和细胞化学 骨髓和外周血涂片均用May-Grünwald-Giemsa染色。原始细胞形态按FAB协作组分类。此外，还采用了以下细胞化学反应的标准方法：髓系过氧化酶、萘乙酸脂酶、酸性磷酸酶、二肽氨基肽酶Ⅳ和PAS糖元染色。
免疫表型测定 用流式细胞仪进行测定。B细胞ALL亚型免疫表型的定义如下：原B细胞ALL：TdT+CD19+CD10-cyIgM-SIg-; 普通型ALL: TdT+CD19+CD10+cyIgM-SIg-; 前B细胞ALL：TdT+CD19+CD10+cyIgM+SIg- 。
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细胞遗传学分析 染色体采用G显带技术，按人类细胞遗传学命名法国际体制(ISHCN)对异常染色体识别和命名。
分子生物学研究 提取白细胞细胞RNA，用RT-PCR技术测定MLLAF4融合基因转录本。
临床研究 包括体格检查、血常规检查和骨髓常规检查、脑脊液检查、LDH测定和超声心动图检查。必要时行胸部X光、胸腹部CT或腹部超声检查。
治疗方案 按高危、低危和是否有异基因骨髓移植适应证对患者进行分组。高危组标准为：年龄>35岁、WBC>30×109/l、 达到完全缓解时间>4周、原B细胞ALL或Ph+ ALL。治疗分诱导、再诱导、巩固治疗、维持治疗和中枢神经系统预防。在GMALL 03/87研究中，所有原B细胞白细胞按高危方案治疗，而在GMALL 04/89研究中，>50岁的患者进入标危组。
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统计分析 患者入围参数对缓解的影响用χ2检验进行评价，中位值用Wilcoxon秩和检验进行比较，生存和缓解时间用Kaplan-Meier方法估计，用对数秩检验对生存曲线之间单因素进行比较。所有资料都已在1995年5月重新订正。进入GMALL 03/87 和GMALL 04/89研究的患者，中位随访时间已分别达2547d和2051d。
结 果
临床特点 在来自28个不同中心的65例原B细胞白细胞中，有57例可进行评估。除外原因有：拒绝治疗方案、抑郁症和继发性原B细胞白细胞患者。在GMALL 04/89组，患者中位白细胞数比GMALL 03/87组要高(85.3×109/l比14.5×109/l， P=0.007); 在GMALL 03/87组和GMALL 04/89组，分别有38%和12%的患者在开始治疗时已有感染存在(P=0.03)。在GMALL 03/87组, 44%的患者年龄>50岁,年龄中位数为42.5岁, 而GMALL 04/89组则分别为17%和28岁, 但两组之间的差异无统计学意义。其它临床特点两组间无明显差异性。
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形态学和细胞化学 在可评估的53例原B 细胞ALL中, 79%表现为L2的细胞形态特点; 在平行研究组中, 66%的普通型ALL表现为L2的细胞形态特点。原B 细胞ALL和普通型ALL在胞浆或胞核和细胞化学染色上无明确差异。在两类ALL中, 均未发现MPO阳性的原始细胞。
免疫表型 所有患者标本原始细胞都不表达CD10, 但都表达CD19； 66%的患者表达CD24, 5%的患者CD20弱表达(20%～40%原始细胞阳性)。在所有的57例中, 均未发现有T细胞系相关抗原CD7的表达。在对髓系抗原的分析中发现, 43%的患者同时表达髓系抗原CD65s, 而CD13和CD33则要低得多(分别为10%和14%)。所有患者原始细胞都强表达HLA-DR, 93%的患者TdT阳性, CD34阳性者占58%。
细胞遗传学和分子生物研究 57例中33例做了细胞遗传学分析，18例做了分子生物学研究。其中12例做了以上两种检查。其中9例中期分裂象正常，18例(54.5%)出现t(4;11)(q21;23), 其中有一患者出现包含t(11;17)(p11;q11)和der(11)。6例有其它的染色体结构或数量异常。两例出现了t(9;22)(q34;q11), 其中1例有其它染色体畸变, 包括：dup(1)(q23q32)、del(16)(q11)和I(17)(q10)。两例Ph阳性病人, 原始细胞都同时表达髓系抗原(CD13 或/和CD33)。其它细胞遗传学异常有: 1例超二倍体, 1例复杂性染色体崎形, 1例dic(7;9)(p11;p11), 1例der(2q)。而分子生物学研究发现, 18例中, 12例有MLL-AF-4转录本存在。10例有MLL-AF-4重排证据的患者中8例两种检测结果一致。 其余两例中, 1例为正常核型,另1例为der(2), RT-PCR却发现了MLL-AF-4转录本。
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染色体11q23异常患者表面抗原表达、基因型和初诊时临床特点的相关性 22例t(4;11)和/或MLL-AF-4重排患者，年龄为22～62岁。t(4;11)和/或MLL-AF-4重排在男性患者中较常出现，大多数此类患者 WBC升高。14例同时表达CD65s，2例患者只有某些亚群的白血病细胞表达，未发现有其它髓系抗原的表达。此类患者与其它B系ALL比较， CD24阳性原始细胞的百分率要高得多(除1例外，都>70%)，而其它B系ALL，大多数为低水平(20%～40%原始细胞CD24阳性)表达或不表达。
依据细胞遗传学和分子生物学结果分析临床特点和诱导治疗效果 t(4;11)和/或MLL-AF-4重排较常见于年龄较小患者(P=0.007), 且初诊时感染发生率较低(P=0.01); 此类患者原始细胞较常同时表达CD65s(P=0.03); 另外, t(4;11)和/或MLL-AF-4重排在男性患者和WBC中位数高的患者中较常见, 但在统计学上无显著性意义。缓解率和其它临床特点方面, t(4;11)和/或MLL-AF-4重排患者与正常核型或其它细胞遗传学异常患者之间无明显差异。
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治疗结果 诱导治疗完全缓解(CR)率在GMALL 03/87和GMALL 04/89两组无明显差别, 分别为76%和73%。持续缓解 (CCR)率和总生存率: GMALL 03/87组研究的12例CR患者,中位缓解时间为420天, 5年CCR生存的概率为10%; 而GMALL04/89组研究的30例患者, 中位生存时间还未到, 其5年CCR生存的概率为52% (P=0.040)。GMALL 03/87组研究的16例和GMALL04/89组研究的41例患者, 预计中位生存时间分别为571天和747天(P=0.21)。 CCR生存率和总生存率与年龄存在相关性。在年轻组, 二者的概率分别为0.45和0.41, 而年龄较大组则分别为0.13和0.07。但只有将两个研究放在一起分析时, 以上差异才有统计学意义(P=0.006)。22例有t(4;11)和/或MLL-AF-4重排患者中, 有17例(77%)获得了CR, 其中15例位于年轻组, 8例仍处于CCR。此类患者与核型正常或有其它细胞遗传学异常的患者相比, 预测CCR率和总生存率无差异性(P=0.46, P=0.53)。在GMALL03/87组研究中, 高危前B细胞ALL或普通ALL, 其中位缓解时间和4年CCR的概率分别为309d和18%， 而在GMALL04/89组, 则分别为317d和20%。在GMALL03/87组研究中, 原B细胞ALL 与前B细胞ALL或普通ALL的4年CCR概率无差别(18%比19%,P=0.99), 但是,GMALL 04/89组研究中原B细胞ALL的4年CCR概率较前细胞ALL或普通ALL要高(52%比20%, P=0.006)。
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讨 论
与儿童ALL相比, 有关CD10阴性成人原B细胞ALL的细胞生物学特点和治疗效果的研究还屈指可数。目前为止, 本研究是包括在两个连续性临床试验中治疗的57例原B细胞ALL的最大宗病例的前瞻性研究。我们发现, 原B细胞ALL的发病率约为10%。尤为重要的是, 本研究发现在成人原B细胞ALL中, 有约50% 的患者存在t(4;11)和/或MLL-AF-4融合转录本, 较儿童，特别是婴儿ALL的发生率为高，且它们与特定的免疫表型、基因型和临床表现相关联。另外，在GMALL04/89组研究中，首次发现大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌或异基因骨髓移植用于缓解后强化治疗，可明显改善此类高危人群的预后。
按照我们的标准，9%(57/611)患者为原B细胞免疫表型，其发生率约为儿童原B细胞ALL的两倍，提示有相对较高比例的成人ALL病例，其白血病细胞停滞在B淋巴细胞分化的非常早期阶段。本研究结果表明，CD19免疫标记在确定不成熟B前体细胞ALL系别归属方面的有诊断价值。大多数存在t(4;11)和/或MLL-AF-4融合转录本的病例, 原始细胞都表现为特定的抗原谱,如:CD10-CD19+CD24-/弱+CD65s+。根据我们的经验, 以上特点常与原始细胞泛髓系抗原(CD13, CD33)的阴性表达相关联, 对是否有细胞遗传学或分子水平MLL重排存在有很好的预测作用。
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MoAb 7.1是新近发现的一种能特异性识别有11q23异常的恶性造血细胞表面蛋白多糖硫酸软骨素分子NG2的单抗。 因正常造血细胞不表达蛋白多糖硫酸软骨素分子NG2，故MoAb 7.1对它无以上特异识别作用。因此, 在不能行细胞遗传学和分子生物学检测时, 此种单抗有可能对初诊ALL中原B细胞ALL的筛选和随访过程中微小残留病变的检测方面有应用价值。
35例作了基因型研究的成人患者中，发现22例存在t(4;11)和/或MLL-AF-4重排。以上结果应考虑到，在本研究中，只有58%的患者作了细胞遗传学检查，分子生物学检测也是回顾性的，只对有冷冻保存细胞标本的病例进行了研究，而且，在未行细胞遗传学和分子生物学研究的患者中，有6例出现了以上典型的抗原谱，故成人原B细胞ALL中t(4;11)的实际发生率可能比本研究要高。
在本研究中， 1例非11号染色体细胞遗传学异常和1例正常核型的患者，出现了MLL-AF-4重排，表明细胞遗传学研究有可能检测不到11q23易位的存在。故对CD10-的B系ALL患者，很有必要用分子生物学方法检测是否存在MLL重排。
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有关年龄、WBC计数、性别、器官肿大等成人原B细胞ALL的危险因素的研究结果还不尽一致。本研究结果表明，与其它B系ALL亚型相比，原B细胞ALL患者年龄较大，WBC计数较高。另外，女性似乎较易患病和约40%的原B细胞ALL患者出现器官肿大。特别重要的是，当按细胞遗传学和/或分子生物学结果分组来分析临床特点时, 有t(4;11)和/或MLL-AF-4重排的原B细胞ALL患者WBC明显增高, 男性多见。另外，初诊时，11q23异常患者年龄较小。在本研究中，未发现t(4;11)在年龄较大患者中发生率增高的线索。
在GMALL 04/89研究中, 原B细胞ALL的治疗结果令人瞩目, 有以下几方面的原因: 首先, 与以前的GMALL研究比较, GMALL 04/89研究中, 原B细胞ALL患者缓解时间和总生存率都明显改善。至少以上结果的一部分可用缓解后高剂量阿糖胞苷和米托蒽醌或第一次CR后异基因骨髓移植的强化治疗得以解释。而GMALL 03/87中，原B细胞ALL患者疗效较差，可能与此组患者年龄偏大、骨髓移植比例较低有关(8%比27%)。在GMALL 03/87中，前B或普通B细胞ALL表型的高危患者，与原B细胞ALL高危患者持续完全缓解率相近；而在GMALL 04/89研究中，此类患者的预后较原B细胞ALL患者明显为差，表明对包含有大量Ph+病例的此类B系ALL，强化治疗是无益的。第二， 当按白血病细胞基因型特点将成人原B细胞ALL分成不同的亚群时，通过缓解后强化治疗，一部分有t(4;11)和/或MLL-AF-4重排的患者有可能获得长期缓解乃至治愈。最近我们用RT-PCR检测了5例成人原B细胞ALL 的 MLL-AF-4转录本，患者初诊时均为阳性，在完全缓解后8～52个月全部转阴，未发现微小残留病变的证据，有力地支持了本研究的结果。第三，本研究结果强力提示CD10-原B细胞ALL与CD10+普通或前B细胞ALL之间存在差别，为针对不同的ALL亚型设计独特的治疗策略提供了有价值的资料。可认为11q23易位的成人原B细胞ALL是一种不同的临床病理类型，可以根据其特有的免疫表型和基因型特点早期诊断。
总之，本研究结果表明，即使对高危基因型和临床特点的成人原B细胞ALL患者，用高剂量阿糖胞苷和米托蒽醌或异基因骨髓移植等强化治疗措施可以改善其预后，原B细胞ALL亚型中的一部分患者可获得长期缓解。将来，为更精确识别成人原B细胞ALL生物学异质性，免疫表型、细胞遗传学和分子生物学方法的联合应用势必成为必需，由此可望对其治疗策略的个体化提供帮助。
Blood, 1998, 92(6)∶1898-1909, 百拇医药
单位：广州暨南大学医学院第一附属医院
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德国医学000108Immunophenotypic and Genotypic Features, Clinical Characteristics,and Treatment Outcome of Adult Pro-B acute Lymphoblastic Leukemia:Results of the German Multicenter Trials GMALL 03/87 and 04/89
W.D Ludwig, H.Rieder, C.R.Bartram, B.Heinze, S.Schwartz, W.Gassmann, H.Löffler,D.Hossfald, G.Heil, S.Handt, A.Heyll, H.Diedrich, K.Fischer, A.Weiss, B.V.lkers,Ü.Aydermir, C.Fonatsch, N.Gökbuget, E.Thiel, D.Hoelzer
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(Medizinische Fakultät Charité, Humboldt-Universität, Robert-Rössle-Klinik,Berlin, Germany)
原B细胞白血病是B型急性淋巴细胞白血病(ALL)中最原始的一种亚型, 在儿童和成人ALL中各占约5%和10%。其原始细胞免疫表型特点为CD19+胞浆或表面CD79a+、CD22+、CD24+、 CD10-、胞浆IgM- 和表面Ig-。儿童原B细胞ALL常与患者年龄<1岁、高白细胞计数、肝脾明显肿大和中枢神经系统浸润等预后不佳的临床指标相关联。但到目前为止，对成人原B细胞ALL患者，有关其与临床特点的关联性，还知之较少。尽管最近有研究发现，在幼儿ALL中，B原始细胞CD10-的免疫表型与其11q23异常之间存在显著相关性,相比，有关成人原B细胞ALL免疫表型特点和11q23易位(包括MLL基因)与临床预后的关系还知之不多。我们在以下目前最大病例数的系列研究中，探讨了57例成人原B细胞ALL的免疫表型和基因型的特点，试图阐明此种B系不成熟ALL的生物学异质性，确立它与临床特点之间的相关性，评价其基因型的预后价值。
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材料和方法
病例资料 1987年3月～1993年3月间，在611例初诊年龄为15～65岁的成人ALL中(B-ALL除外)，经免疫表型测定65例(10.6%)诊断为原B细胞ALL。所有患者进入以下两个连续临床研究(GMALL 03/87和GMALL 04/89)。
形态学和细胞化学 骨髓和外周血涂片均用May-Grünwald-Giemsa染色。原始细胞形态按FAB协作组分类。此外，还采用了以下细胞化学反应的标准方法：髓系过氧化酶、萘乙酸脂酶、酸性磷酸酶、二肽氨基肽酶Ⅳ和PAS糖元染色。
免疫表型测定 用流式细胞仪进行测定。B细胞ALL亚型免疫表型的定义如下：原B细胞ALL：TdT+CD19+CD10-cyIgM-SIg-; 普通型ALL: TdT+CD19+CD10+cyIgM-SIg-; 前B细胞ALL：TdT+CD19+CD10+cyIgM+SIg- 。
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细胞遗传学分析 染色体采用G显带技术，按人类细胞遗传学命名法国际体制(ISHCN)对异常染色体识别和命名。
分子生物学研究 提取白细胞细胞RNA，用RT-PCR技术测定MLLAF4融合基因转录本。
临床研究 包括体格检查、血常规检查和骨髓常规检查、脑脊液检查、LDH测定和超声心动图检查。必要时行胸部X光、胸腹部CT或腹部超声检查。
治疗方案 按高危、低危和是否有异基因骨髓移植适应证对患者进行分组。高危组标准为：年龄>35岁、WBC>30×109/l、 达到完全缓解时间>4周、原B细胞ALL或Ph+ ALL。治疗分诱导、再诱导、巩固治疗、维持治疗和中枢神经系统预防。在GMALL 03/87研究中，所有原B细胞白细胞按高危方案治疗，而在GMALL 04/89研究中，>50岁的患者进入标危组。
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统计分析 患者入围参数对缓解的影响用χ2检验进行评价，中位值用Wilcoxon秩和检验进行比较，生存和缓解时间用Kaplan-Meier方法估计，用对数秩检验对生存曲线之间单因素进行比较。所有资料都已在1995年5月重新订正。进入GMALL 03/87 和GMALL 04/89研究的患者，中位随访时间已分别达2547d和2051d。
结 果
临床特点 在来自28个不同中心的65例原B细胞白细胞中，有57例可进行评估。除外原因有：拒绝治疗方案、抑郁症和继发性原B细胞白细胞患者。在GMALL 04/89组，患者中位白细胞数比GMALL 03/87组要高(85.3×109/l比14.5×109/l， P=0.007); 在GMALL 03/87组和GMALL 04/89组，分别有38%和12%的患者在开始治疗时已有感染存在(P=0.03)。在GMALL 03/87组, 44%的患者年龄>50岁,年龄中位数为42.5岁, 而GMALL 04/89组则分别为17%和28岁, 但两组之间的差异无统计学意义。其它临床特点两组间无明显差异性。
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形态学和细胞化学 在可评估的53例原B 细胞ALL中, 79%表现为L2的细胞形态特点; 在平行研究组中, 66%的普通型ALL表现为L2的细胞形态特点。原B 细胞ALL和普通型ALL在胞浆或胞核和细胞化学染色上无明确差异。在两类ALL中, 均未发现MPO阳性的原始细胞。
免疫表型 所有患者标本原始细胞都不表达CD10, 但都表达CD19； 66%的患者表达CD24, 5%的患者CD20弱表达(20%～40%原始细胞阳性)。在所有的57例中, 均未发现有T细胞系相关抗原CD7的表达。在对髓系抗原的分析中发现, 43%的患者同时表达髓系抗原CD65s, 而CD13和CD33则要低得多(分别为10%和14%)。所有患者原始细胞都强表达HLA-DR, 93%的患者TdT阳性, CD34阳性者占58%。
细胞遗传学和分子生物研究 57例中33例做了细胞遗传学分析，18例做了分子生物学研究。其中12例做了以上两种检查。其中9例中期分裂象正常，18例(54.5%)出现t(4;11)(q21;23), 其中有一患者出现包含t(11;17)(p11;q11)和der(11)。6例有其它的染色体结构或数量异常。两例出现了t(9;22)(q34;q11), 其中1例有其它染色体畸变, 包括：dup(1)(q23q32)、del(16)(q11)和I(17)(q10)。两例Ph阳性病人, 原始细胞都同时表达髓系抗原(CD13 或/和CD33)。其它细胞遗传学异常有: 1例超二倍体, 1例复杂性染色体崎形, 1例dic(7;9)(p11;p11), 1例der(2q)。而分子生物学研究发现, 18例中, 12例有MLL-AF-4转录本存在。10例有MLL-AF-4重排证据的患者中8例两种检测结果一致。 其余两例中, 1例为正常核型,另1例为der(2), RT-PCR却发现了MLL-AF-4转录本。
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染色体11q23异常患者表面抗原表达、基因型和初诊时临床特点的相关性 22例t(4;11)和/或MLL-AF-4重排患者，年龄为22～62岁。t(4;11)和/或MLL-AF-4重排在男性患者中较常出现，大多数此类患者 WBC升高。14例同时表达CD65s，2例患者只有某些亚群的白血病细胞表达，未发现有其它髓系抗原的表达。此类患者与其它B系ALL比较， CD24阳性原始细胞的百分率要高得多(除1例外，都>70%)，而其它B系ALL，大多数为低水平(20%～40%原始细胞CD24阳性)表达或不表达。
依据细胞遗传学和分子生物学结果分析临床特点和诱导治疗效果 t(4;11)和/或MLL-AF-4重排较常见于年龄较小患者(P=0.007), 且初诊时感染发生率较低(P=0.01); 此类患者原始细胞较常同时表达CD65s(P=0.03); 另外, t(4;11)和/或MLL-AF-4重排在男性患者和WBC中位数高的患者中较常见, 但在统计学上无显著性意义。缓解率和其它临床特点方面, t(4;11)和/或MLL-AF-4重排患者与正常核型或其它细胞遗传学异常患者之间无明显差异。
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治疗结果 诱导治疗完全缓解(CR)率在GMALL 03/87和GMALL 04/89两组无明显差别, 分别为76%和73%。持续缓解 (CCR)率和总生存率: GMALL 03/87组研究的12例CR患者,中位缓解时间为420天, 5年CCR生存的概率为10%; 而GMALL04/89组研究的30例患者, 中位生存时间还未到, 其5年CCR生存的概率为52% (P=0.040)。GMALL 03/87组研究的16例和GMALL04/89组研究的41例患者, 预计中位生存时间分别为571天和747天(P=0.21)。 CCR生存率和总生存率与年龄存在相关性。在年轻组, 二者的概率分别为0.45和0.41, 而年龄较大组则分别为0.13和0.07。但只有将两个研究放在一起分析时, 以上差异才有统计学意义(P=0.006)。22例有t(4;11)和/或MLL-AF-4重排患者中, 有17例(77%)获得了CR, 其中15例位于年轻组, 8例仍处于CCR。此类患者与核型正常或有其它细胞遗传学异常的患者相比, 预测CCR率和总生存率无差异性(P=0.46, P=0.53)。在GMALL03/87组研究中, 高危前B细胞ALL或普通ALL, 其中位缓解时间和4年CCR的概率分别为309d和18%， 而在GMALL04/89组, 则分别为317d和20%。在GMALL03/87组研究中, 原B细胞ALL 与前B细胞ALL或普通ALL的4年CCR概率无差别(18%比19%,P=0.99), 但是,GMALL 04/89组研究中原B细胞ALL的4年CCR概率较前细胞ALL或普通ALL要高(52%比20%, P=0.006)。
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与儿童ALL相比, 有关CD10阴性成人原B细胞ALL的细胞生物学特点和治疗效果的研究还屈指可数。目前为止, 本研究是包括在两个连续性临床试验中治疗的57例原B细胞ALL的最大宗病例的前瞻性研究。我们发现, 原B细胞ALL的发病率约为10%。尤为重要的是, 本研究发现在成人原B细胞ALL中, 有约50% 的患者存在t(4;11)和/或MLL-AF-4融合转录本, 较儿童，特别是婴儿ALL的发生率为高，且它们与特定的免疫表型、基因型和临床表现相关联。另外，在GMALL04/89组研究中，首次发现大剂量阿糖胞苷和米托蒽醌或异基因骨髓移植用于缓解后强化治疗，可明显改善此类高危人群的预后。
按照我们的标准，9%(57/611)患者为原B细胞免疫表型，其发生率约为儿童原B细胞ALL的两倍，提示有相对较高比例的成人ALL病例，其白血病细胞停滞在B淋巴细胞分化的非常早期阶段。本研究结果表明，CD19免疫标记在确定不成熟B前体细胞ALL系别归属方面的有诊断价值。大多数存在t(4;11)和/或MLL-AF-4融合转录本的病例, 原始细胞都表现为特定的抗原谱,如:CD10-CD19+CD24-/弱+CD65s+。根据我们的经验, 以上特点常与原始细胞泛髓系抗原(CD13, CD33)的阴性表达相关联, 对是否有细胞遗传学或分子水平MLL重排存在有很好的预测作用。
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MoAb 7.1是新近发现的一种能特异性识别有11q23异常的恶性造血细胞表面蛋白多糖硫酸软骨素分子NG2的单抗。 因正常造血细胞不表达蛋白多糖硫酸软骨素分子NG2，故MoAb 7.1对它无以上特异识别作用。因此, 在不能行细胞遗传学和分子生物学检测时, 此种单抗有可能对初诊ALL中原B细胞ALL的筛选和随访过程中微小残留病变的检测方面有应用价值。
35例作了基因型研究的成人患者中，发现22例存在t(4;11)和/或MLL-AF-4重排。以上结果应考虑到，在本研究中，只有58%的患者作了细胞遗传学检查，分子生物学检测也是回顾性的，只对有冷冻保存细胞标本的病例进行了研究，而且，在未行细胞遗传学和分子生物学研究的患者中，有6例出现了以上典型的抗原谱，故成人原B细胞ALL中t(4;11)的实际发生率可能比本研究要高。
在本研究中， 1例非11号染色体细胞遗传学异常和1例正常核型的患者，出现了MLL-AF-4重排，表明细胞遗传学研究有可能检测不到11q23易位的存在。故对CD10-的B系ALL患者，很有必要用分子生物学方法检测是否存在MLL重排。
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有关年龄、WBC计数、性别、器官肿大等成人原B细胞ALL的危险因素的研究结果还不尽一致。本研究结果表明，与其它B系ALL亚型相比，原B细胞ALL患者年龄较大，WBC计数较高。另外，女性似乎较易患病和约40%的原B细胞ALL患者出现器官肿大。特别重要的是，当按细胞遗传学和/或分子生物学结果分组来分析临床特点时, 有t(4;11)和/或MLL-AF-4重排的原B细胞ALL患者WBC明显增高, 男性多见。另外，初诊时，11q23异常患者年龄较小。在本研究中，未发现t(4;11)在年龄较大患者中发生率增高的线索。
在GMALL 04/89研究中, 原B细胞ALL的治疗结果令人瞩目, 有以下几方面的原因: 首先, 与以前的GMALL研究比较, GMALL 04/89研究中, 原B细胞ALL患者缓解时间和总生存率都明显改善。至少以上结果的一部分可用缓解后高剂量阿糖胞苷和米托蒽醌或第一次CR后异基因骨髓移植的强化治疗得以解释。而GMALL 03/87中，原B细胞ALL患者疗效较差，可能与此组患者年龄偏大、骨髓移植比例较低有关(8%比27%)。在GMALL 03/87中，前B或普通B细胞ALL表型的高危患者，与原B细胞ALL高危患者持续完全缓解率相近；而在GMALL 04/89研究中，此类患者的预后较原B细胞ALL患者明显为差，表明对包含有大量Ph+病例的此类B系ALL，强化治疗是无益的。第二， 当按白血病细胞基因型特点将成人原B细胞ALL分成不同的亚群时，通过缓解后强化治疗，一部分有t(4;11)和/或MLL-AF-4重排的患者有可能获得长期缓解乃至治愈。最近我们用RT-PCR检测了5例成人原B细胞ALL 的 MLL-AF-4转录本，患者初诊时均为阳性，在完全缓解后8～52个月全部转阴，未发现微小残留病变的证据，有力地支持了本研究的结果。第三，本研究结果强力提示CD10-原B细胞ALL与CD10+普通或前B细胞ALL之间存在差别，为针对不同的ALL亚型设计独特的治疗策略提供了有价值的资料。可认为11q23易位的成人原B细胞ALL是一种不同的临床病理类型，可以根据其特有的免疫表型和基因型特点早期诊断。
总之，本研究结果表明，即使对高危基因型和临床特点的成人原B细胞ALL患者，用高剂量阿糖胞苷和米托蒽醌或异基因骨髓移植等强化治疗措施可以改善其预后，原B细胞ALL亚型中的一部分患者可获得长期缓解。将来，为更精确识别成人原B细胞ALL生物学异质性，免疫表型、细胞遗传学和分子生物学方法的联合应用势必成为必需，由此可望对其治疗策略的个体化提供帮助。
Blood, 1998, 92(6)∶1898-1909, 百拇医药