原癌基因c-erbB-2与肿瘤相关性的研究进展
作者：谭贲 朱克生 黄明杰 杜波 李琪毅 黄利鸣
单位：谭贲 朱克生 黄明杰 杜波 李琪毅(湖北三峡学院医学院临床医学系97级01班 宜昌 443003)；黄利鸣(病理解剖学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj13
原癌基因c-erbB-2是与编码表皮生长因子受体的基因有同源性的，也称之为c-erbB-2/neu。其编码的蛋白由胞外区、跨膜区、胞内区组成，具有酪氨酸激酶活性。现代研究表明c-erbB-2基因及其编的蛋白在许多肿瘤细胞中高度扩增和表达，表明它在肿瘤的发生和转移中发挥着作用，但机制不明，本文综合近几年的国内外报道将这一问题做一综述。
1 c-erbB-2的分生物学特性的结构
, 百拇医药
原癌基因c-erbB-2最早是由shih从大鼠的神经胶质瘤中分离得到的，c-erbB-2蛋白分子量为185KD-190KD，称P185erb-2，其编码的蛋白由胞外区、跨膜区、胞内区组成，胞外区存在两个半胱氨酸残基丰富区，起着激活配体和稳定蛋白构型的作用。胞内区具有酪氨酸激酶(tyosine protein kinase，TPK)活性和ATP结合位点，是c-erbB-2蛋白的功能区。
c-erbB-2定位于人染色体17q21上，Yamammoto[1]研究发现：人类c-erbB-2的转录主要起始于两个位置-69位和+1位。一个由六个GGA重复序列构成的起始子定位-68位与-45位之间，并特异性地决定由-69位起始的基因转录；另一个起始子，是在-25位存在一个TATA盒子，它决定+1位的基因转录。这两个不同的转录起始子，各自独立受不同的顺式作用元件调控。在某些肿瘤细胞中存在着能够特异性地与c-erbB-2启动子结合的DNA结合结合蛋白，促进其转录，细胞增殖，细胞恶性转化，并与人类肿瘤发生密切相关。c-erbB-2表达的调控是一个非常复杂的问题，除上述作用以外，c-erbB-2还受抑癌基因、病毒基因产物在转录水平调控，以及某些激素的转录后调控。
, 百拇医药
2 c-erbB-2的激活和信号传导
激活c-erbB-2蛋白胞内区的酪氨酸激酶的方式很我，有c-erbB-2自身配体的激活以及由于c-erbB-2基因点突变和基扩增导致c-erbB-2基因的激活。其中人类肿瘤细胞的c-erbB-2蛋白的激活主要通过后者来实现[2]。c-erbB-2蛋白受到上述刺激使得激酶功能区并排，从而导致酪氨酸蛋白激酶的激活并特异性使得羧基末端酪氨酸磷酸化，这些磷酸化的氨基酸使酪氨酸蛋白激酶充分暴露，使之与底物发挥作用，同时也使得胞浆内的c-src蛋白(第二信使)聚集于此被磷酸化，导致胞浆信号传递机制的激活，影响细胞的生长和分化。
3 c-erbB-2与肿瘤的发生
迄今为止已发现在多种人类肿瘤特别是腺上皮癌中存在c-erbB-2基因的扩增和蛋白的表达异常，约30%的原发性乳腺癌、卵巢癌、40%以上的非小细胞肺癌，胃癌及前列腺癌中存在该基因的高度表达提示c-erbB-2与肿瘤的发生发展密切相关。吴林等[3]用反义寡聚核苷酸处理卵巢肿瘤细胞，降低c-erbB-2的表达，结果发现细胞增殖下降，提示c-erbB-2基因产物的表达是卵巢肿瘤发生原因之一。在对69例良、恶性鼻咽部组织及鼻咽部癌细胞系和克隆株[4]进行检测中发现，鼻咽炎中c-erbB-2表达阳性率(60.1%)。c-erbB-2基因在鼻咽癌组织中大量表达可能在其发生发展中起着重要作用。该项研究还发现鳞癌细胞低分化克隆株c-erbB-2表达率(53%)明显高于高分化克隆株(8%)，提示c-erbB-2的表达和肿瘤细胞分化程度也密切相关。王金林等[5]采用ABC免疫组化方法，以C-neu单抗测定c-erbB-2在106例骨良(恶)性疾病中的表达。结果显示良性病变、早期胃癌c-erbB-2不表达；中晚期胃癌c-erbB-2阳性率24%，由此分析c-erbB-2是胃癌发生的癌基因，但在胃癌启动早期不起重要作用，在胃粘膜恶性过程中的晚期其蛋白产物过度表达。
, 百拇医药
乳腺癌是妇女中最常见的也是我国近几年来快速增长的恶性肿瘤之一。Slamon[2]研究认为乳腺癌中c-erbB-2的阳性表达率较其它癌症高3～4倍，是研究c-erbB-2与肿瘤关系的最好材料。陈艺华等[6]应用定量DNA点杂交法和免疫组化(生物素-亲和素免疫过氧化物酶法染色)对101例乳腺癌原癌基因c-erbB-2扩增及过度表达进行研究，首先发现c-erbB-2基因在乳腺癌中扩增率与c-erbB-2的过度表达并不完全吻合，提示c-erbB-2基因扩增不总是导致蛋白产物的过度表达，而且蛋白产物的过度表达并不一定由基因扩增引起。因此作者认为存在其它未知基因作用机制参与该基因的转录、翻译的调控；另外还发现在原发及淋巴结转移乳腺癌中，该基因的扩增无明显差异，说明c-erbB-2基因型及表型的改变发生在肿瘤转移以前，而在转移过程中保留。而后国内也有学者对50例乳腺癌标本应用荧光标记原位杂交技术和S-P酶标法分别观察同样两项指标[7]，结果显示在腋淋巴结转移阳性组和阴性组中c-erbB-2基因扩增阳性所占的比例分别是25.9%和17.4%无明显差异，而c-erbB-2高度表达阳性所占的比例则分别为51.9%和10.5%有显著差异，所以在临床相关分析中发现较高水平的c-erbB-2蛋白产物过度表达比基因扩增更有临床意义。
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对于c-erbB-2引发肿瘤的原因人们认为是由于致癌因素引起c-erbB-2癌基因大量扩增和高度表达，进而激活c-erbB-2蛋白使其参与细胞生长调控，促进细胞癌变和癌细胞生产繁殖。Lichtenstein等从免疫学角度说明了c-erbB-2可能的作用机制，存在c-erbB-2癌基因高度表达的卵巢细胞对肿瘤坏死因子及淋巴因子激活的杀伤细胞相对耐受，因此推测c-erbB-2高表达可能通过诱导肿瘤对宿主不同的免疫细胞毒作用的耐受而使癌细胞呈现增殖优势。
4 c-erbB-2与肿瘤的恶性程度的关系
肿瘤的转移是一个复杂的过程，首先肿瘤细胞必须增殖，然后松弛其对胞外基质的依赖性和与相邻细胞接触，接着穿过血管、淋巴管，进入血液、淋巴液，种殖在靶器官，形成新的集落、转移灶，在这些过程中肿瘤细胞受多种环境因素的影响。国外有学者将c-erbB-2高度表达的卵巢癌细胞系SKDV3 注入裸鼠腹腔，从裸鼠再生腹水中建立SKDV3ipl细胞系发现了SKD3ipl的c-erbB-2表达较亲本细胞SKDV3高3倍，且恶性生物利用行为亦增加，表现为细胞生长更快，DNA合成率及软琼脂集落形成率更高，腹腔接种SKDV3ipl的裸鼠生存期更短，同时将E1A(一种腺病毒基因)转染SKDV3ipl，转染后的细胞其c-erbB-2蛋白表达及恶性行为下降，且在裸鼠中的肿瘤形成能力亦下降，这意味卵巢细胞中的表达水平和恶性程度密切相关。
, 百拇医药
杨小霞等[8]研究乳腺癌组织中c-erbB-2的阳性表达率与淋巴结转移关系得出转移性强的癌组织c-erbB-2阳性表达率也高。值得注意的是在伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌组织其原发灶的c-erbB-2阳性率(78.38%)明显高于不伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌组织(20.00%)。由于临床上乳腺癌主要转移于腋淋巴结，因此c-erbB-2可以作为判断乳腺癌转移能力的指标。
很久以来，人们就知道，乳腺癌受类固醇激素的强烈影响，非转移的乳腺癌是雌激素依赖性的，在多种生长因子作用下，生长、增殖直至出现雌激素非依赖的表型，并且几乎形成不可扭转的转移。有报道表明[9]，在乳腺癌肿瘤和细胞系中c-erbB-2表达与雌激素受体成负相关，说明c-erbB-2的高度表达使癌变细胞内癌基因数量、性质发生改变，导致受体结构功能出现缺陷，抑制了乳腺癌依赖激素生长特性，显示出癌细胞的分化降低和停滞。
5 预后评价
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对于c-erbB-2能否作为乳腺癌的一个预后指标的问题一直有争议，各家报道均不一致，这可能与不同的标本制备、研究方法和试剂有关。马祥君[10]通过免疫ABC法检验乳腺癌c-erbB-2和表皮生长因子基因蛋白的表达，研究其与预后关系结果显示，c-erbB-2可判断出Ⅰ、Ⅱ期及腋下淋巴结无转移患者中预后差者，而EGFR阳性及阴性组只在Ⅲ、Ⅳ期及淋巴结转移阴性中的差别有显著性，作者认为两者联合检测可大大提高预后价值。
目前公认宫颈腺癌与卵巢癌的c-erbB-2基因扩增阳性或表达阳性与预后有显著相关性。黄勇等[11]对74例宫颈腺癌研究表明：5年存活率(32.4%)则明显低于阴性组(58.9%)。而对149例上皮性卵巢肿瘤c-erbB-2基因扩增阴性的34例良性、7例交界性上皮性卵巢肿瘤[12]的随访 (随访期内无一例失访，平均随访时间47.2个月)发现无一例死于癌变。由于Ⅰ期限卵巢癌患者五年存活率高达90%，故作者仅对84例Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌结合随访资料进行预后分析，结果c-erbB-2基因扩增阴性者3年存活率为57.7%而阳性者为28.4%呈明显差异。Fajac等[13]报道，经过长期随访(平均随访时间为71个月)65例卵巢癌患者c-erbB-2基因扩增和高表达状况分析结果表明，c-erbB-2基因扩增与预后有相关性，但基因过度表达无相关性。
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6 展望
c-erbB-2及其产生在肿瘤细胞中的过度表达及其与肿瘤的发生、发展、转移中的作用，使其成为肿瘤基因治疗的合适靶子。已经有人用两种识别c-erbB-2胞外区不同区段的单克隆抗体分别与Ⅰ类核糖体抑制蛋白植物毒素saporin6联结，制取了两种免疫毒素，特异性抑制c-erbB-2阳性乳腺癌细胞系SKBR-3R的蛋白合成，导致肿瘤的死亡；另一种识别c-erbB-2的单克隆抗体已进行人源化，并组成双功能抗体，在其FV片段有4D5及CD3抗体成份，可起到促进T细胞向肿瘤细胞聚集。
另外秦慧莲等[14]通过使用细胞因子佐剂和修饰多肽结构以增强体内已存在的抗c-erbB-2蛋白抗体活性，或者利用免疫毒素(同位素标记的4D5抗体)及免疫脂质使其通过受体介导的细胞吞噬事例作用为乳腺癌细胞摄取，从而产生特异性抗体，最终达到治疗的目的。还有人发现反义核糖酸在翻译水平能非常有效的影响基因表达，并能明显降低细胞增殖，也是目前指导治疗的理论之一。
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目前美国FDA已批准一种人化抗体治疗c-erbB-2高表达有乳腺癌，但其临床实用价值还有待于更深入的研究。
参考文献
1，Sarker FH, Smith MR， Hoover T，et al. c-erbB-2 promoter Specific DNA-birding protern Isolated from Human Breact Cancer tisues dosplays Activity[J] . J Bol chem ,1994;296: 12285
2，Slamon DJ,Godolphin w, Jone LA, et al.Studied of the HER-2/ neu proto-oncogen in human breast and overian cacer [J] . Science , 1998;24:707
, 百拇医药
3，吴林，严隽鸿，杨敏，等.反义HER-2寡聚核苷酸以卵巢肿瘤细胞增殖影响[J].癌症，1999；18(5)：601
4，黄剑，唐慰萍，姚远红，等.c-erbB-2癌因产物在良恶性鼻咽组织及鼻咽癌细胞和克隆株中的表达方式[J].癌症，1996；15(4)：256
5，王金林，黄顺生，姚育修. c-erbB-2在胃良恶性疾病中的表达及临床意义[J] . 实用癌症杂志，1995；11(1)：12
6，陈艺华，董敬明，李春德，等. 乳腺癌c-erbB-2基因扩增及过度表达的研究成果[J] . 中华肿瘤杂志，1995；17(1)：16
7，张杰，陈乐真，吕亚莉，等 . HER-2/neu基因扩增及其表达与乳腺癌分化和转移关系[J]. 中华病理杂志，1997；26(1)：46
, http://www.100md.com
8，杨小霞，孙佩杰，李淑琴，等. 乳腺癌症组织基因c-erbB-2蛋白的表达及临床意义[J].实用肿瘤学杂志，1999；13(2)：163
9，梁小巧，幸天勇，姚先莹，等 . 乳腺癌c-erbB-2癌基因与雌激素和孕激素受体的关系及临床意义[J].华西医科大学学报，1997；28(2)：214
10，马祥君，王启堂，张永生，等 . 乳腺癌c-erbB-2、表皮生长因子受体基因蛋白表达与预后的关系[J].癌症，1997；16(2)：111
11，黄勇，蔡树模，俞绍音,等.宫颈腺癌c-erbB-2、增殖细胞核抗原表达及其意义[J].中华肿瘤杂志，1997；19(2)：150
12，扬慧娟，张国玲，许凯黎，等. 原发性上皮性卵巢组织中c-erbB-2基因扩增及临床意义[J].中华肿瘤杂志，1998；20(5)：367
13，Fajac A, Benard J, homme C.et al.c-erbB-2 gene amplifecation and protein expression in ovarian epithelial tumers evaluation of their respective prognostic significance by multivariate analysis[J]. INF J.Cancer, 1995;64(2):146
14，秦慧莲，何球藻，Disis ML.HER-2/neu 蛋白：人类肿瘤治疗的特异靶抗原[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志，1997；40(3)：210, http://www.100md.com
单位：谭贲 朱克生 黄明杰 杜波 李琪毅(湖北三峡学院医学院临床医学系97级01班 宜昌 443003)；黄利鸣(病理解剖学教研室)
关键词：
实用医学进修杂志00zj13
原癌基因c-erbB-2是与编码表皮生长因子受体的基因有同源性的，也称之为c-erbB-2/neu。其编码的蛋白由胞外区、跨膜区、胞内区组成，具有酪氨酸激酶活性。现代研究表明c-erbB-2基因及其编的蛋白在许多肿瘤细胞中高度扩增和表达，表明它在肿瘤的发生和转移中发挥着作用，但机制不明，本文综合近几年的国内外报道将这一问题做一综述。
1 c-erbB-2的分生物学特性的结构
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原癌基因c-erbB-2最早是由shih从大鼠的神经胶质瘤中分离得到的，c-erbB-2蛋白分子量为185KD-190KD，称P185erb-2，其编码的蛋白由胞外区、跨膜区、胞内区组成，胞外区存在两个半胱氨酸残基丰富区，起着激活配体和稳定蛋白构型的作用。胞内区具有酪氨酸激酶(tyosine protein kinase，TPK)活性和ATP结合位点，是c-erbB-2蛋白的功能区。
c-erbB-2定位于人染色体17q21上，Yamammoto[1]研究发现：人类c-erbB-2的转录主要起始于两个位置-69位和+1位。一个由六个GGA重复序列构成的起始子定位-68位与-45位之间，并特异性地决定由-69位起始的基因转录；另一个起始子，是在-25位存在一个TATA盒子，它决定+1位的基因转录。这两个不同的转录起始子，各自独立受不同的顺式作用元件调控。在某些肿瘤细胞中存在着能够特异性地与c-erbB-2启动子结合的DNA结合结合蛋白，促进其转录，细胞增殖，细胞恶性转化，并与人类肿瘤发生密切相关。c-erbB-2表达的调控是一个非常复杂的问题，除上述作用以外，c-erbB-2还受抑癌基因、病毒基因产物在转录水平调控，以及某些激素的转录后调控。
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2 c-erbB-2的激活和信号传导
激活c-erbB-2蛋白胞内区的酪氨酸激酶的方式很我，有c-erbB-2自身配体的激活以及由于c-erbB-2基因点突变和基扩增导致c-erbB-2基因的激活。其中人类肿瘤细胞的c-erbB-2蛋白的激活主要通过后者来实现[2]。c-erbB-2蛋白受到上述刺激使得激酶功能区并排，从而导致酪氨酸蛋白激酶的激活并特异性使得羧基末端酪氨酸磷酸化，这些磷酸化的氨基酸使酪氨酸蛋白激酶充分暴露，使之与底物发挥作用，同时也使得胞浆内的c-src蛋白(第二信使)聚集于此被磷酸化，导致胞浆信号传递机制的激活，影响细胞的生长和分化。
3 c-erbB-2与肿瘤的发生
迄今为止已发现在多种人类肿瘤特别是腺上皮癌中存在c-erbB-2基因的扩增和蛋白的表达异常，约30%的原发性乳腺癌、卵巢癌、40%以上的非小细胞肺癌，胃癌及前列腺癌中存在该基因的高度表达提示c-erbB-2与肿瘤的发生发展密切相关。吴林等[3]用反义寡聚核苷酸处理卵巢肿瘤细胞，降低c-erbB-2的表达，结果发现细胞增殖下降，提示c-erbB-2基因产物的表达是卵巢肿瘤发生原因之一。在对69例良、恶性鼻咽部组织及鼻咽部癌细胞系和克隆株[4]进行检测中发现，鼻咽炎中c-erbB-2表达阳性率(60.1%)。c-erbB-2基因在鼻咽癌组织中大量表达可能在其发生发展中起着重要作用。该项研究还发现鳞癌细胞低分化克隆株c-erbB-2表达率(53%)明显高于高分化克隆株(8%)，提示c-erbB-2的表达和肿瘤细胞分化程度也密切相关。王金林等[5]采用ABC免疫组化方法，以C-neu单抗测定c-erbB-2在106例骨良(恶)性疾病中的表达。结果显示良性病变、早期胃癌c-erbB-2不表达；中晚期胃癌c-erbB-2阳性率24%，由此分析c-erbB-2是胃癌发生的癌基因，但在胃癌启动早期不起重要作用，在胃粘膜恶性过程中的晚期其蛋白产物过度表达。
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乳腺癌是妇女中最常见的也是我国近几年来快速增长的恶性肿瘤之一。Slamon[2]研究认为乳腺癌中c-erbB-2的阳性表达率较其它癌症高3～4倍，是研究c-erbB-2与肿瘤关系的最好材料。陈艺华等[6]应用定量DNA点杂交法和免疫组化(生物素-亲和素免疫过氧化物酶法染色)对101例乳腺癌原癌基因c-erbB-2扩增及过度表达进行研究，首先发现c-erbB-2基因在乳腺癌中扩增率与c-erbB-2的过度表达并不完全吻合，提示c-erbB-2基因扩增不总是导致蛋白产物的过度表达，而且蛋白产物的过度表达并不一定由基因扩增引起。因此作者认为存在其它未知基因作用机制参与该基因的转录、翻译的调控；另外还发现在原发及淋巴结转移乳腺癌中，该基因的扩增无明显差异，说明c-erbB-2基因型及表型的改变发生在肿瘤转移以前，而在转移过程中保留。而后国内也有学者对50例乳腺癌标本应用荧光标记原位杂交技术和S-P酶标法分别观察同样两项指标[7]，结果显示在腋淋巴结转移阳性组和阴性组中c-erbB-2基因扩增阳性所占的比例分别是25.9%和17.4%无明显差异，而c-erbB-2高度表达阳性所占的比例则分别为51.9%和10.5%有显著差异，所以在临床相关分析中发现较高水平的c-erbB-2蛋白产物过度表达比基因扩增更有临床意义。
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对于c-erbB-2引发肿瘤的原因人们认为是由于致癌因素引起c-erbB-2癌基因大量扩增和高度表达，进而激活c-erbB-2蛋白使其参与细胞生长调控，促进细胞癌变和癌细胞生产繁殖。Lichtenstein等从免疫学角度说明了c-erbB-2可能的作用机制，存在c-erbB-2癌基因高度表达的卵巢细胞对肿瘤坏死因子及淋巴因子激活的杀伤细胞相对耐受，因此推测c-erbB-2高表达可能通过诱导肿瘤对宿主不同的免疫细胞毒作用的耐受而使癌细胞呈现增殖优势。
4 c-erbB-2与肿瘤的恶性程度的关系
肿瘤的转移是一个复杂的过程，首先肿瘤细胞必须增殖，然后松弛其对胞外基质的依赖性和与相邻细胞接触，接着穿过血管、淋巴管，进入血液、淋巴液，种殖在靶器官，形成新的集落、转移灶，在这些过程中肿瘤细胞受多种环境因素的影响。国外有学者将c-erbB-2高度表达的卵巢癌细胞系SKDV3 注入裸鼠腹腔，从裸鼠再生腹水中建立SKDV3ipl细胞系发现了SKD3ipl的c-erbB-2表达较亲本细胞SKDV3高3倍，且恶性生物利用行为亦增加，表现为细胞生长更快，DNA合成率及软琼脂集落形成率更高，腹腔接种SKDV3ipl的裸鼠生存期更短，同时将E1A(一种腺病毒基因)转染SKDV3ipl，转染后的细胞其c-erbB-2蛋白表达及恶性行为下降，且在裸鼠中的肿瘤形成能力亦下降，这意味卵巢细胞中的表达水平和恶性程度密切相关。
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杨小霞等[8]研究乳腺癌组织中c-erbB-2的阳性表达率与淋巴结转移关系得出转移性强的癌组织c-erbB-2阳性表达率也高。值得注意的是在伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌组织其原发灶的c-erbB-2阳性率(78.38%)明显高于不伴有腋窝淋巴结转移的乳腺癌组织(20.00%)。由于临床上乳腺癌主要转移于腋淋巴结，因此c-erbB-2可以作为判断乳腺癌转移能力的指标。
很久以来，人们就知道，乳腺癌受类固醇激素的强烈影响，非转移的乳腺癌是雌激素依赖性的，在多种生长因子作用下，生长、增殖直至出现雌激素非依赖的表型，并且几乎形成不可扭转的转移。有报道表明[9]，在乳腺癌肿瘤和细胞系中c-erbB-2表达与雌激素受体成负相关，说明c-erbB-2的高度表达使癌变细胞内癌基因数量、性质发生改变，导致受体结构功能出现缺陷，抑制了乳腺癌依赖激素生长特性，显示出癌细胞的分化降低和停滞。
5 预后评价
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对于c-erbB-2能否作为乳腺癌的一个预后指标的问题一直有争议，各家报道均不一致，这可能与不同的标本制备、研究方法和试剂有关。马祥君[10]通过免疫ABC法检验乳腺癌c-erbB-2和表皮生长因子基因蛋白的表达，研究其与预后关系结果显示，c-erbB-2可判断出Ⅰ、Ⅱ期及腋下淋巴结无转移患者中预后差者，而EGFR阳性及阴性组只在Ⅲ、Ⅳ期及淋巴结转移阴性中的差别有显著性，作者认为两者联合检测可大大提高预后价值。
目前公认宫颈腺癌与卵巢癌的c-erbB-2基因扩增阳性或表达阳性与预后有显著相关性。黄勇等[11]对74例宫颈腺癌研究表明：5年存活率(32.4%)则明显低于阴性组(58.9%)。而对149例上皮性卵巢肿瘤c-erbB-2基因扩增阴性的34例良性、7例交界性上皮性卵巢肿瘤[12]的随访 (随访期内无一例失访，平均随访时间47.2个月)发现无一例死于癌变。由于Ⅰ期限卵巢癌患者五年存活率高达90%，故作者仅对84例Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌结合随访资料进行预后分析，结果c-erbB-2基因扩增阴性者3年存活率为57.7%而阳性者为28.4%呈明显差异。Fajac等[13]报道，经过长期随访(平均随访时间为71个月)65例卵巢癌患者c-erbB-2基因扩增和高表达状况分析结果表明，c-erbB-2基因扩增与预后有相关性，但基因过度表达无相关性。
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6 展望
c-erbB-2及其产生在肿瘤细胞中的过度表达及其与肿瘤的发生、发展、转移中的作用，使其成为肿瘤基因治疗的合适靶子。已经有人用两种识别c-erbB-2胞外区不同区段的单克隆抗体分别与Ⅰ类核糖体抑制蛋白植物毒素saporin6联结，制取了两种免疫毒素，特异性抑制c-erbB-2阳性乳腺癌细胞系SKBR-3R的蛋白合成，导致肿瘤的死亡；另一种识别c-erbB-2的单克隆抗体已进行人源化，并组成双功能抗体，在其FV片段有4D5及CD3抗体成份，可起到促进T细胞向肿瘤细胞聚集。
另外秦慧莲等[14]通过使用细胞因子佐剂和修饰多肽结构以增强体内已存在的抗c-erbB-2蛋白抗体活性，或者利用免疫毒素(同位素标记的4D5抗体)及免疫脂质使其通过受体介导的细胞吞噬事例作用为乳腺癌细胞摄取，从而产生特异性抗体，最终达到治疗的目的。还有人发现反义核糖酸在翻译水平能非常有效的影响基因表达，并能明显降低细胞增殖，也是目前指导治疗的理论之一。
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目前美国FDA已批准一种人化抗体治疗c-erbB-2高表达有乳腺癌，但其临床实用价值还有待于更深入的研究。
参考文献
1，Sarker FH, Smith MR， Hoover T，et al. c-erbB-2 promoter Specific DNA-birding protern Isolated from Human Breact Cancer tisues dosplays Activity[J] . J Bol chem ,1994;296: 12285
2，Slamon DJ,Godolphin w, Jone LA, et al.Studied of the HER-2/ neu proto-oncogen in human breast and overian cacer [J] . Science , 1998;24:707
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3，吴林，严隽鸿，杨敏，等.反义HER-2寡聚核苷酸以卵巢肿瘤细胞增殖影响[J].癌症，1999；18(5)：601
4，黄剑，唐慰萍，姚远红，等.c-erbB-2癌因产物在良恶性鼻咽组织及鼻咽癌细胞和克隆株中的表达方式[J].癌症，1996；15(4)：256
5，王金林，黄顺生，姚育修. c-erbB-2在胃良恶性疾病中的表达及临床意义[J] . 实用癌症杂志，1995；11(1)：12
6，陈艺华，董敬明，李春德，等. 乳腺癌c-erbB-2基因扩增及过度表达的研究成果[J] . 中华肿瘤杂志，1995；17(1)：16
7，张杰，陈乐真，吕亚莉，等 . HER-2/neu基因扩增及其表达与乳腺癌分化和转移关系[J]. 中华病理杂志，1997；26(1)：46
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8，杨小霞，孙佩杰，李淑琴，等. 乳腺癌症组织基因c-erbB-2蛋白的表达及临床意义[J].实用肿瘤学杂志，1999；13(2)：163
9，梁小巧，幸天勇，姚先莹，等 . 乳腺癌c-erbB-2癌基因与雌激素和孕激素受体的关系及临床意义[J].华西医科大学学报，1997；28(2)：214
10，马祥君，王启堂，张永生，等 . 乳腺癌c-erbB-2、表皮生长因子受体基因蛋白表达与预后的关系[J].癌症，1997；16(2)：111
11，黄勇，蔡树模，俞绍音,等.宫颈腺癌c-erbB-2、增殖细胞核抗原表达及其意义[J].中华肿瘤杂志，1997；19(2)：150
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