治疗癌痛的新方法—芬太尼缓释透皮贴剂
http://www.100md.com
37c医学网
作者：王佩 李玉珍
单位：北京医科大学人民医院 100044
关键词：
首都医药000118 癌症是当今严重威胁人类健康和生命的疾病之一。目前我国约有200万癌症患者，80%～90%的晚期癌症病人伴有疼痛。据专家估计，我国每天有100万左右的癌症患者正在忍受着疼痛的折磨。癌痛问题的严重性引起了WHO的重视，并将癌痛控制列为WHO癌症访治综合规划的重点之一，制定了“WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案”，遵照方案的指导原则，90%以上的癌痛可获得满意控制。人们普遍认为药物是治疗癌症的主要手段，认为麻醉性镇痛药的合理应用已成为当务之急，对镇痛效果好、使用方便、不良反应少、成瘾性小的镇痛制剂的需要已提到议事日程上。
癌痛治疗常使用阿片类药物，其给药途径有口服、静脉、皮下或椎管灌注给药。口服剂型有吗啡口服片——即释片、缓释片控释片。口服药物不同程度存在着以下缺点，如首过效应，吸收差，严重恶心和呕吐、便秘、吞咽困难者不能使用。注射及药泵给药法，因其有创伤、用药不便及费用昂贵等，患者不宜长期用药。透皮缓释剂型的研制成功，为帮助癌症患者解除疼痛煎熬、延长生命，为医师药师选择镇痛药物开辟了一种无创伤性癌痛治疗的新途径。
, http://www.100md.com
芬太尼缓释透皮粘剂(trcnsdermal fentanyl,TDF，商品名durcgesic，多瑞吉)经FDA批准，于1991年在美国上市，现已在45个国家和地区应用。
1 药理作用与产品结构
芬太尼属强阿片类药物，为阿片μ受体完全激动剂，止痛效能是吗啡的75～100倍，分子量低(336.5)，脂溶性高，无局部刺激性，这些优点使之适合于透皮给药。
TDF由透皮缓释给药系统(transdermal therapeutic system,TTS)及其芬太尼组成。TS由保护层、粘贴层、背膜、释放膜和药物存储器组成(见图1)。芬太尼溶于25%乙醇中，透过TTS的特殊微孔释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，芬太尼释放量与TTS的表面积呈正比，即为25mg/cm2此贴剂有4种规格10、20、30和40cm2，提供的释放速度分别为25、50、75和100μg/h。
, 百拇医药
2 药动学
芬太尼渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，在皮肤无代谢损失，皮肤吸收率为92～94%，24、48和72h的吸收率分别为47%、88%和94%〔1〕。使用TDF初次剂量后8～16h可达血浆峰值水平，有效血药浓度可维持72h，静注芬太尼的半衰期为6h，在皮肤中蓄积透皮芬太尼的半衰期为16～21h，芬太尼主要在肝脏代谢，代谢物为无生物活性的正芬太尼，药物75%由尿液排泄，另约9%的代谢物由粪便排出。
3 临床应用
TDF适用于癌症引起的慢性疼痛的治疗，其止痛效果与吗啡等同。Poyne等报道〔2〕，504例晚期癌症病人随机用TDF和吗啡治疗，TDF治疗组(209例)与吗啡治疗组(295例)病人对疼痛的缓解程度分别为72.55%和70.53%，无显著性差异。Ahmedzai报道〔3〕202例癌痛患者随机用TDF和吗啡缓释片治疗，疗效分别为94%和99%，两组止痛效果无统计学差异。使用TDF疼痛控制优良的比例(75.0%)显著高于既往镇痛方案(42.5%)，既往方案包括氧可酮类，即释及控释吗啡片剂〔4〕。
, http://www.100md.com
TDF的治疗方案：对于从未用过强阿片药的病人，首剂用25μg/h的贴剂，若疼痛缓解继续维持治疗。若疼痛未缓解进行剂量调整。对于既往已使用强阿片药且已耐药的病人，应根据前24h的阿片药量，按剂量换算表〔5〕(见表1)换算成TDF需要量，若疼痛未缓解，进行剂量调整。剂量调整：剂量调整应在首贴维持3天后进行，在此期间若疼痛控制不足，可加用短效强镇痛药，将加用的短效镇痛药转换成TDF剂量进行调整。维持治疗：TDF剂量合适后可维持治疗，若需进一步增加剂量，只有在原剂量连续使用2次(6天，每3天换一贴)后才予考虑。TDF镇痛剂量无极限，可一直增加到获得满意的疼痛缓解。
临床应用时要注意的问题：正在用吗啡的患者，改用TDF治疗可能会出现吗啡撤药反应，如腹泻、恶心、焦虑，震颤等，症状一般出现在换用TDF的72h内，适量加用吗啡即释片可迅速缓解症状。因为TDF吸收较缓慢，在吗啡改用TDF时，应维持用吗啡6～12h。
表1 口服吗啡/TTS芬太尼换算表 口服吗啡
, 百拇医药
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/小时)
30-90
0.6
25
91-150
1.2
50
151-210
1.8
, 百拇医药
75
211-270
2.4
100
271-330
3.0
125
331-390
3.6
150
391-450
4.2
175
, http://www.100md.com
451-510
4.8
200
511-570
4.8
225
571-630
6.0
250
631-690
6.6
275
691-750
, 百拇医药
7.2
300
每额外增加60
+0.6
+25
4 不良反应及注意事项
TDF的不良反应与阿片类药物相似，但TDF的耐受性较好，不良反应发生率低，引起常见的不良反应为吗啡的1/3。常见不良反应有恶心、呕吐、便秘、眩晕、嗜睡、幻觉、呼吸困难、尿潴留、视觉模糊等。对照研究显示，TDF和吗啡用药组的恶心、呕吐发生率分别为14.9%和20.3%，便秘发生率分别为15%和34.8%，嗜睡分别为34%和43.5%〔3〕，TDF便秘发生率显著低于吗啡组，明显减少缓泻级的使用。Donner等报道〔5〕，皮肤对透皮系统能很好地耐受，应有部位最常见的反应是红斑，去除贴片后迅速消退。瘙痒、水肿、丘疹和脓疮形成仅见于个别病例。一组病例用TDF治疗平均66±101d(3～535d)均安全有效〔6〕。
, http://www.100md.com
TDF不宜用于急性疼痛的治疗，对芬太尼或对该系统粘贴物质过敏者禁用，妊娠期或哺乳期妇女禁用。合并慢性阻塞性肺部疾病，支气管哮喘、呼吸抑制及重症肌无力者禁用。心律不齐、排尿困难、老年患者慎用。药物过量引起呼吸抑制可用纳络酮解救。
总之，透皮芬太尼治疗较经胃肠道的非侵入性治疗有许多优点，止痛作用强，不良反应少，应用方便，应用的间隔时间长可增加病人的顺应性，是有效控制癌症疼痛的治疗新方法。
参考文献
[1] Portennoy RK,Southam MA,Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain Anesthesology,1993,78(1):36
[2] Poyne R, Mathias SD, Pasta DJ et al. Quality of life and cancer pain:Satisfaction and side effect with transdermal fentanyl versus oral morphine.Journal clinical Oncology,1998,16:1588-93
[3] Ahmedzai S, Brooks D, Transdermal fentanyl, 百拇医药
单位：北京医科大学人民医院 100044
关键词：
首都医药000118 癌症是当今严重威胁人类健康和生命的疾病之一。目前我国约有200万癌症患者，80%～90%的晚期癌症病人伴有疼痛。据专家估计，我国每天有100万左右的癌症患者正在忍受着疼痛的折磨。癌痛问题的严重性引起了WHO的重视，并将癌痛控制列为WHO癌症访治综合规划的重点之一，制定了“WHO三阶梯癌症疼痛治疗方案”，遵照方案的指导原则，90%以上的癌痛可获得满意控制。人们普遍认为药物是治疗癌症的主要手段，认为麻醉性镇痛药的合理应用已成为当务之急，对镇痛效果好、使用方便、不良反应少、成瘾性小的镇痛制剂的需要已提到议事日程上。
癌痛治疗常使用阿片类药物，其给药途径有口服、静脉、皮下或椎管灌注给药。口服剂型有吗啡口服片——即释片、缓释片控释片。口服药物不同程度存在着以下缺点，如首过效应，吸收差，严重恶心和呕吐、便秘、吞咽困难者不能使用。注射及药泵给药法，因其有创伤、用药不便及费用昂贵等，患者不宜长期用药。透皮缓释剂型的研制成功，为帮助癌症患者解除疼痛煎熬、延长生命，为医师药师选择镇痛药物开辟了一种无创伤性癌痛治疗的新途径。
, http://www.100md.com
芬太尼缓释透皮粘剂(trcnsdermal fentanyl,TDF，商品名durcgesic，多瑞吉)经FDA批准，于1991年在美国上市，现已在45个国家和地区应用。
1 药理作用与产品结构
芬太尼属强阿片类药物，为阿片μ受体完全激动剂，止痛效能是吗啡的75～100倍，分子量低(336.5)，脂溶性高，无局部刺激性，这些优点使之适合于透皮给药。
TDF由透皮缓释给药系统(transdermal therapeutic system,TTS)及其芬太尼组成。TS由保护层、粘贴层、背膜、释放膜和药物存储器组成(见图1)。芬太尼溶于25%乙醇中，透过TTS的特殊微孔释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，芬太尼释放量与TTS的表面积呈正比，即为25mg/cm2此贴剂有4种规格10、20、30和40cm2，提供的释放速度分别为25、50、75和100μg/h。
, 百拇医药
2 药动学
芬太尼渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，在皮肤无代谢损失，皮肤吸收率为92～94%，24、48和72h的吸收率分别为47%、88%和94%〔1〕。使用TDF初次剂量后8～16h可达血浆峰值水平，有效血药浓度可维持72h，静注芬太尼的半衰期为6h，在皮肤中蓄积透皮芬太尼的半衰期为16～21h，芬太尼主要在肝脏代谢，代谢物为无生物活性的正芬太尼，药物75%由尿液排泄，另约9%的代谢物由粪便排出。
3 临床应用
TDF适用于癌症引起的慢性疼痛的治疗，其止痛效果与吗啡等同。Poyne等报道〔2〕，504例晚期癌症病人随机用TDF和吗啡治疗，TDF治疗组(209例)与吗啡治疗组(295例)病人对疼痛的缓解程度分别为72.55%和70.53%，无显著性差异。Ahmedzai报道〔3〕202例癌痛患者随机用TDF和吗啡缓释片治疗，疗效分别为94%和99%，两组止痛效果无统计学差异。使用TDF疼痛控制优良的比例(75.0%)显著高于既往镇痛方案(42.5%)，既往方案包括氧可酮类，即释及控释吗啡片剂〔4〕。
, http://www.100md.com
TDF的治疗方案：对于从未用过强阿片药的病人，首剂用25μg/h的贴剂，若疼痛缓解继续维持治疗。若疼痛未缓解进行剂量调整。对于既往已使用强阿片药且已耐药的病人，应根据前24h的阿片药量，按剂量换算表〔5〕(见表1)换算成TDF需要量，若疼痛未缓解，进行剂量调整。剂量调整：剂量调整应在首贴维持3天后进行，在此期间若疼痛控制不足，可加用短效强镇痛药，将加用的短效镇痛药转换成TDF剂量进行调整。维持治疗：TDF剂量合适后可维持治疗，若需进一步增加剂量，只有在原剂量连续使用2次(6天，每3天换一贴)后才予考虑。TDF镇痛剂量无极限，可一直增加到获得满意的疼痛缓解。
临床应用时要注意的问题：正在用吗啡的患者，改用TDF治疗可能会出现吗啡撤药反应，如腹泻、恶心、焦虑，震颤等，症状一般出现在换用TDF的72h内，适量加用吗啡即释片可迅速缓解症状。因为TDF吸收较缓慢，在吗啡改用TDF时，应维持用吗啡6～12h。
表1 口服吗啡/TTS芬太尼换算表 口服吗啡
, 百拇医药
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/日)
TTS芬太尼
(mg/小时)
30-90
0.6
25
91-150
1.2
50
151-210
1.8
, 百拇医药
75
211-270
2.4
100
271-330
3.0
125
331-390
3.6
150
391-450
4.2
175
, http://www.100md.com
451-510
4.8
200
511-570
4.8
225
571-630
6.0
250
631-690
6.6
275
691-750
, 百拇医药
7.2
300
每额外增加60
+0.6
+25
4 不良反应及注意事项
TDF的不良反应与阿片类药物相似，但TDF的耐受性较好，不良反应发生率低，引起常见的不良反应为吗啡的1/3。常见不良反应有恶心、呕吐、便秘、眩晕、嗜睡、幻觉、呼吸困难、尿潴留、视觉模糊等。对照研究显示，TDF和吗啡用药组的恶心、呕吐发生率分别为14.9%和20.3%，便秘发生率分别为15%和34.8%，嗜睡分别为34%和43.5%〔3〕，TDF便秘发生率显著低于吗啡组，明显减少缓泻级的使用。Donner等报道〔5〕，皮肤对透皮系统能很好地耐受，应有部位最常见的反应是红斑，去除贴片后迅速消退。瘙痒、水肿、丘疹和脓疮形成仅见于个别病例。一组病例用TDF治疗平均66±101d(3～535d)均安全有效〔6〕。
, http://www.100md.com
TDF不宜用于急性疼痛的治疗，对芬太尼或对该系统粘贴物质过敏者禁用，妊娠期或哺乳期妇女禁用。合并慢性阻塞性肺部疾病，支气管哮喘、呼吸抑制及重症肌无力者禁用。心律不齐、排尿困难、老年患者慎用。药物过量引起呼吸抑制可用纳络酮解救。
总之，透皮芬太尼治疗较经胃肠道的非侵入性治疗有许多优点，止痛作用强，不良反应少，应用方便，应用的间隔时间长可增加病人的顺应性，是有效控制癌症疼痛的治疗新方法。
参考文献
[1] Portennoy RK,Southam MA,Gupta SK,et al.Transdermal fentanyl for cancer pain Anesthesology,1993,78(1):36
[2] Poyne R, Mathias SD, Pasta DJ et al. Quality of life and cancer pain:Satisfaction and side effect with transdermal fentanyl versus oral morphine.Journal clinical Oncology,1998,16:1588-93
[3] Ahmedzai S, Brooks D, Transdermal fentanyl, 百拇医药