嗜酸性粒细胞凋亡与支气管哮喘
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作者：吴曙粤
单位：吴曙粤(广西医科大学第三附属医院儿科 广西南宁市 530031)；董宗祈(武汉市儿童医院 武汉市 430016)
关键词：嗜酸性粒细胞；细胞凋亡；支气管哮喘
华夏医学0004113 吴曙粤 综述 董宗祈 审校
中图分类号： R562.2+5 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2000)04-0558-03
细胞凋亡也称程序性细胞死亡(PCD)，是细胞接受某种信号后或某些刺激后一种主动的、由一些凋亡相关基因相互作用使细胞消亡的耗能过程。凋亡与坏死不同，其发生具有积极的生物学意义，为维持机体内环境稳定所必需。支气管哮喘(哮喘)是一种以嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性(AHR)为特征的疾病。研究发现在哮喘患者的气道以EOS持续聚集为特征，当EOS被激活后，可诱发哮喘时组织的损害。而EOS性炎症的消退与临床哮喘的改善有关。现从实验研究及临床治疗方面阐述EOS凋亡与支气管哮喘的关系。
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1 EOS凋亡的实验室研究
EOS及其分泌的细胞因子。EOS突出的形态特征是有众多嗜伊红的特异性胞浆颗粒，它由电子密度高的类晶体核心和周围电子密度较低的基质所组成。核心部分有主要碱蛋白(MBP)，颗粒的基质含有嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、过氧化物酶(EPO)、嗜酸性粒细胞神经毒素等。EOS能合成和分泌多种细胞因子，如IL-5、IL-3、 GM-CSF等。体外实验证实，EOS的存活需要细胞因子的诱导，无细胞因子存在时，其存活时间不超过4d[1]，经流式细胞仪及DNA凝胶电泳分析显示，这些死亡的细胞大部分表现为凋亡，仅少量细胞表现为坏死[2]。IL-5、 IL-3、GM-CSF是维持EOS存活的主要细胞因子，能够抑制其凋亡[3]。 IL-5主要由T辅助细胞2(TH2)产生，是促进 EOS趋化、活化及释放炎性介质、毒性蛋白的关键因子，并可延长其存活时间。许多实验表明人外周血EOS与IL-5共同培养后，其存活率显著高于未加IL-5组，而凋亡率显著低于后者，从而证实IL-5维持EOS存活的机制在于抑制其凋亡，且这种抑制作用呈剂量和时间依赖关系，并观察到IL-5促使EOS活化释放炎性介质所需浓度较其维持EOS存活的所需最低浓度大10倍[4]，表明较低浓度的IL-5即可维持EOS的存活。IL-3和GM-CSF分别是由 T细胞及成纤维细胞、巨噬细胞和上皮细胞产生的细胞因子，对EOS具有较强的趋化和活化作用。有研究表明IL-3和GM-CSF与IL-5相似，也可通过抑制EOS的凋亡维持其存活，且这种抑制作用呈剂量和时间依赖关系。但两者对EOS凋亡的抑制强度低于IL-5,GM-CSF又低于IL-3[3]。而Fas抗原则是诱导EOS凋亡的因素[5]，又称凋亡抗原-1(APO-1)，或称凋亡受体，属于肿瘤坏死因子(TNF)和神经生长因子(NGF)受体家族，可表达于多种细胞上，如淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞等。Fas抗原与其抗体或抗Fas单克隆抗体结合后可诱导细胞凋亡。现已证实人外周血、鼻息肉、支气管灌洗液中的EOS也有Fas抗原表达，只是外周血EOS上Fas表达量很少，约占5%。而鼻息肉和支气管灌洗液中的大部分EOS均有Fas表达，细胞因子IL-3、IL-5和GM-CSF对EOS上Fas抗原的表达无影响[6，7]，表明Fas抗原的表达和活化可诱导EOS的凋亡。李志奎等应用地塞米松、雷公藤甲素及氨茶碱干预哮喘豚鼠，结果证明凋亡调节的缺陷是导致组织及血中EOS增多的重要原因，表明Fas抗原参与了哮喘EOS凋亡的调节，低密度EOS更能反映哮喘的特征[8]。
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2 EOS凋亡与哮喘气管炎症及气管高反应
在哮喘患者支气管肺组织内有大量的炎性细胞浸润，其中以EOS的增多最为显著。Kitagaki等分别在致敏小鼠和大鼠哮喘模型中证实支气管肺泡灌洗液(BALF)中EOS凋亡与气管炎症密切相关[9]。而吸入抗原是肺内EOS聚集的直接诱因，哮喘患者肺内这种选择性EOS增多的机制尚不完全明了，可能与抗原及其它刺激因素诱导肥大细胞、淋巴细胞和气道上皮细胞等释放细胞因于和化学趋化介质有关。外周血EOS向肺内聚集是哮喘肺内EOS增多的主要原因。近年有学者提出，肺内EOS的凋亡减少也是造成EOS增多的重要因素之一[10]。由于细胞因子可减少EOS的凋亡，推测哮喘患者体内的EOS存活时间延长也将影响EOS数量的增多。
EOS释放的碱性蛋白具有强烈的细胞毒性，是造成哮喘气管上皮损伤、脱落的关键因素。哮喘气管组织内也有大量的主要碱蛋白(MBP)沉积。在哮喘患者的痰和BALF中均有MBP水平的显著升高，而且BALF中的MBP和上皮细胞数量有明显的相关性。在给正常豚鼠吸入EOS成分溶液后，造成气道上皮的损伤、脱落，并形成AHR[9]，直接证明了EOS在AHR形成中的作用。
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3 糖皮质激素促EOS凋亡作用的研究
EOS为主介导的气道炎症是哮喘最根本的特征，以糖皮质激素为主的抗炎治疗仍是目前最主要、最根本的措施。而糖皮质激素的抗炎机理尚未完全明了，在近年来糖皮质激素针对EOS凋亡的研究有了突破性进展。Adachi等体外实验表明以10-6mol/L甲基泼尼松龙能明显诱导豚鼠EOS凋亡，且完全拮抗1ng/ml IL-5对培养EOS存活时间延长作用[10]。 Woolley等则对11例哮喘患者急性加重期及糖皮质激素治疗2周后痰、外周血的EOS凋亡进行检测，发现治疗后患者肺功能明显改善，伴有激活的EOS数明显减少，而EOS凋亡明显增加[11]。欧阳能太等观察糖皮质激素对哮喘豚鼠气道炎症细胞凋亡的影响，认为经糖皮质激素预处理可减少哮喘豚鼠气道粘膜中嗜酸性粒细胞的数量，其机制可能为促进嗜酸性粒细胞凋亡所致[12]。Meagher等进一步研究发现地塞米松诱发EOS凋亡是通过糖皮质激素受体所介导的[13]。而Druithe等研究结果表明，地塞米松诱导EOS凋亡机制可能与激活Fas密切相关[14]。有学者认为糖皮质激素的抗炎机制是抑制淋巴细胞、炎症细胞和其它免疫细胞、细胞因子的转录。通过下调IL-5、 IL-3、GM-CSF的表达，从而拮抗EOS活化因子IL-5、 IL-3、 GM-CSF的作用。它的另一个主要作用机制可能为干扰一系列凋亡信号，包括Fas抗原的活化。地塞米松尽管对Fas抗原的表达无影响，但它加强了由抗-Fas单抗诱导的EOS凋亡，因此证明它参与了EOS凋亡信号途径，并与EOS表面Fas活化相关。
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4 其他药物促EOS凋亡作用的研究
茶碱是治疗哮喘的常用药物之一。近年许多研究表明，其除了舒张支气管平滑肌的作用外，对哮喘的疗效部分源于其抗气管炎症作用。已有研究表明茶碱能抑制哮喘动物和人的气管粘膜EOS浸润、激活以及炎症介质的释放等。最近研究表明，茶碱能诱导EOS凋亡。 Adachi等采用体外培养致敏豚鼠EOS，用电镜及DNA片段电泳法检测EOS凋亡，发现10-4mol/L氨茶碱培养豚鼠EOS时能明显诱导其凋亡，且能完全逆转1ng/m1 IL-5对培养EOS存活延长作用[10]。红霉素属于大环内脂类抗生素，它与氨茶碱均可阻止IL-5、 IL-3和GM-CSF对EOS凋亡的抑制作用，加速EOS的凋亡，且与激素有协同作用[10]。免疫抑制剂环孢素A(CSA)在治疗难治性哮喘方面取得了一定疗效(症状、肺功能及气道炎症均有改善)。然而，CSA抗哮喘机理尚不清楚。Kitagaki等用10%胎牛血清培养致敏哮喘大鼠肺泡灌洗液(BALF)细胞，培养25h内50%以上的EOS出现凋亡，而加入激活脾细胞培养上清液(含各种细胞因子)则明显抑制EOS凋亡，但在培养液加入浓度>0.1mmol/L CSA时，EOS凋亡明显增加，即使有激活脾细胞培养上清液存在的情况下亦如此[9]。结果提示，CSA促进激活的EOS凋亡可能为其抗哮喘气道EOS炎症的重要机理。王长征等用雷公藤甲素处理哮喘模型后，显著地降低了气道反应，虽不能消除肺内的EOS聚集，却显著地减少活化的低密度EOS[15]。砷剂在治疗白血症的研究中发现其有促凋亡作用[16]，但在哮喘的治疗方面尚需研究和探讨。
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综上所述，EOS凋亡与哮喘之间关系密切，对探讨和揭示哮喘的发症机制和缓解临床症状起关键作用，值得深入研究，以利于阐明EOS凋亡在哮喘发作和缓解中的作用机制，进而开发和研究我国的防治哮喘的新药，使哮喘患者得到更好的治疗。
参考文献
[1] Yamauqchi Y,Suda T,Ohta S,et al.Analysis of the survival kf mature human eosinophils:interleukin-5 prevents apoptosis inmature human eosinophils[J].Blood,1991,78(10):2542～2547.
[2] Stem M,Meagher L,Savill J,et al.J Apoptosis in human eosinophils.Programmed cell death in the eosinophil leads to phagocytosis by macrophages and is modulated by IL-5[J].Immunol,1992,148(11):3543～3549.
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[3] Tai PC,Sun L,Spry CJ. Effects of IL-5,granulocyte/macrophagecolo ny-stimulating factor(GM-CSF) and IL-3 on the survival of human blood eo sinophils in vitro[J].J Immunol,1991,85(2):312～316.
[4] Suzuki S,Okuho M,Kaise S,et al.Gold sodium thiomalate selectivity inhibits interleukin-5-mediated eosinophil survival[J].J Allergy Clin Immunol,1995,96(2):251～256.
[5] Matsumoto K,Schleimer RP,Saito H,et al.Induction of apoptosis in human eosinophils by anti-Fas antibody treatment in vitro[J].Blood,1995,86(4):1437～1443.
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[6] Tsuyuki S,Bertrand C,Erard F,et al.Activation of the Fas receptor on lung eosinophils leads to apoptosis and the resolution of eosinophilic inflammation of the airways[J].J Clin Invest,1995,96(6):2924～2931.
[7] Hebstreit H,Youfi S,Balatti I,et al.Expression and function of fas receptor on human blood and tissue eosinophils[J].Eur J Immunol,1996,26(8):1775～1780.
[8] 李志奎，王长征，钱桂生.哮喘豚鼠肺组织嗜酸性粒细胞Fas表达及药物的影响[J].第三军医大学学报，1992，21(5)：321～324.
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[9] Kitagaki K,Niwa S,Hoshiko K,et al.Augmentation of apoptosis in br-onchial exuded rat eosinophils by cyclosporin A[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,222(1):71～77.
[10] Adachi T,Motouima S,Hirata A, et al.Eosinophil apoptosis caused by theophylline,glucocorticoids,and macrolides afrel stimulation with IL-5[J].J Allergy Clin Lmmunol,1996,98(6 pt 2):207～215.
[11] Gibson PG,Woolley KL,Carty K,et al.Induced sputum eosinophil cationic protein(ECP) measurement in asthma and chronic obstructive airway disease(COAD) [J].See comments,1998,28(9):1081～1088.
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[12] 欧阳能太，丁静，陈思蓓，等.地塞米松对哮喘豚鼠气道炎症细胞凋亡的影响[J].中华结核呼吸杂志，1998，21(11)：672～674.
[13] Meagher LC,Cousin JM,Seckl JR,et al.Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilie and eosinophilic granuloeytes[J].J Immunol,1996,156(11):4422～4428.
[14] Druithe A,Cai Z,Haile S,et al.Fas-mediated apoptosis in cultured human eosinophils[J].Blood,1995,87(7):2822～2830.
[15] 王长征，郭先健.雷公藤甲素对哮喘模型气道反应性的作用及机理[J].第三军医大学学报，1996，18(3)：212～214.
[16] 杨新中，林淑芬，刘士清，等.砷剂治疗白血病概况[J].中医杂志，1997，38(1)：51～54.
(收稿日期： 2000-01-25), http://www.100md.com
单位：吴曙粤(广西医科大学第三附属医院儿科 广西南宁市 530031)；董宗祈(武汉市儿童医院 武汉市 430016)
关键词：嗜酸性粒细胞；细胞凋亡；支气管哮喘
华夏医学0004113 吴曙粤 综述 董宗祈 审校
中图分类号： R562.2+5 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2000)04-0558-03
细胞凋亡也称程序性细胞死亡(PCD)，是细胞接受某种信号后或某些刺激后一种主动的、由一些凋亡相关基因相互作用使细胞消亡的耗能过程。凋亡与坏死不同，其发生具有积极的生物学意义，为维持机体内环境稳定所必需。支气管哮喘(哮喘)是一种以嗜酸性粒细胞(EOS)、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症和气道高反应性(AHR)为特征的疾病。研究发现在哮喘患者的气道以EOS持续聚集为特征，当EOS被激活后，可诱发哮喘时组织的损害。而EOS性炎症的消退与临床哮喘的改善有关。现从实验研究及临床治疗方面阐述EOS凋亡与支气管哮喘的关系。
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1 EOS凋亡的实验室研究
EOS及其分泌的细胞因子。EOS突出的形态特征是有众多嗜伊红的特异性胞浆颗粒，它由电子密度高的类晶体核心和周围电子密度较低的基质所组成。核心部分有主要碱蛋白(MBP)，颗粒的基质含有嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、过氧化物酶(EPO)、嗜酸性粒细胞神经毒素等。EOS能合成和分泌多种细胞因子，如IL-5、IL-3、 GM-CSF等。体外实验证实，EOS的存活需要细胞因子的诱导，无细胞因子存在时，其存活时间不超过4d[1]，经流式细胞仪及DNA凝胶电泳分析显示，这些死亡的细胞大部分表现为凋亡，仅少量细胞表现为坏死[2]。IL-5、 IL-3、GM-CSF是维持EOS存活的主要细胞因子，能够抑制其凋亡[3]。 IL-5主要由T辅助细胞2(TH2)产生，是促进 EOS趋化、活化及释放炎性介质、毒性蛋白的关键因子，并可延长其存活时间。许多实验表明人外周血EOS与IL-5共同培养后，其存活率显著高于未加IL-5组，而凋亡率显著低于后者，从而证实IL-5维持EOS存活的机制在于抑制其凋亡，且这种抑制作用呈剂量和时间依赖关系，并观察到IL-5促使EOS活化释放炎性介质所需浓度较其维持EOS存活的所需最低浓度大10倍[4]，表明较低浓度的IL-5即可维持EOS的存活。IL-3和GM-CSF分别是由 T细胞及成纤维细胞、巨噬细胞和上皮细胞产生的细胞因子，对EOS具有较强的趋化和活化作用。有研究表明IL-3和GM-CSF与IL-5相似，也可通过抑制EOS的凋亡维持其存活，且这种抑制作用呈剂量和时间依赖关系。但两者对EOS凋亡的抑制强度低于IL-5,GM-CSF又低于IL-3[3]。而Fas抗原则是诱导EOS凋亡的因素[5]，又称凋亡抗原-1(APO-1)，或称凋亡受体，属于肿瘤坏死因子(TNF)和神经生长因子(NGF)受体家族，可表达于多种细胞上，如淋巴细胞、中性粒细胞和单核细胞等。Fas抗原与其抗体或抗Fas单克隆抗体结合后可诱导细胞凋亡。现已证实人外周血、鼻息肉、支气管灌洗液中的EOS也有Fas抗原表达，只是外周血EOS上Fas表达量很少，约占5%。而鼻息肉和支气管灌洗液中的大部分EOS均有Fas表达，细胞因子IL-3、IL-5和GM-CSF对EOS上Fas抗原的表达无影响[6，7]，表明Fas抗原的表达和活化可诱导EOS的凋亡。李志奎等应用地塞米松、雷公藤甲素及氨茶碱干预哮喘豚鼠，结果证明凋亡调节的缺陷是导致组织及血中EOS增多的重要原因，表明Fas抗原参与了哮喘EOS凋亡的调节，低密度EOS更能反映哮喘的特征[8]。
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2 EOS凋亡与哮喘气管炎症及气管高反应
在哮喘患者支气管肺组织内有大量的炎性细胞浸润，其中以EOS的增多最为显著。Kitagaki等分别在致敏小鼠和大鼠哮喘模型中证实支气管肺泡灌洗液(BALF)中EOS凋亡与气管炎症密切相关[9]。而吸入抗原是肺内EOS聚集的直接诱因，哮喘患者肺内这种选择性EOS增多的机制尚不完全明了，可能与抗原及其它刺激因素诱导肥大细胞、淋巴细胞和气道上皮细胞等释放细胞因于和化学趋化介质有关。外周血EOS向肺内聚集是哮喘肺内EOS增多的主要原因。近年有学者提出，肺内EOS的凋亡减少也是造成EOS增多的重要因素之一[10]。由于细胞因子可减少EOS的凋亡，推测哮喘患者体内的EOS存活时间延长也将影响EOS数量的增多。
EOS释放的碱性蛋白具有强烈的细胞毒性，是造成哮喘气管上皮损伤、脱落的关键因素。哮喘气管组织内也有大量的主要碱蛋白(MBP)沉积。在哮喘患者的痰和BALF中均有MBP水平的显著升高，而且BALF中的MBP和上皮细胞数量有明显的相关性。在给正常豚鼠吸入EOS成分溶液后，造成气道上皮的损伤、脱落，并形成AHR[9]，直接证明了EOS在AHR形成中的作用。
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3 糖皮质激素促EOS凋亡作用的研究
EOS为主介导的气道炎症是哮喘最根本的特征，以糖皮质激素为主的抗炎治疗仍是目前最主要、最根本的措施。而糖皮质激素的抗炎机理尚未完全明了，在近年来糖皮质激素针对EOS凋亡的研究有了突破性进展。Adachi等体外实验表明以10-6mol/L甲基泼尼松龙能明显诱导豚鼠EOS凋亡，且完全拮抗1ng/ml IL-5对培养EOS存活时间延长作用[10]。 Woolley等则对11例哮喘患者急性加重期及糖皮质激素治疗2周后痰、外周血的EOS凋亡进行检测，发现治疗后患者肺功能明显改善，伴有激活的EOS数明显减少，而EOS凋亡明显增加[11]。欧阳能太等观察糖皮质激素对哮喘豚鼠气道炎症细胞凋亡的影响，认为经糖皮质激素预处理可减少哮喘豚鼠气道粘膜中嗜酸性粒细胞的数量，其机制可能为促进嗜酸性粒细胞凋亡所致[12]。Meagher等进一步研究发现地塞米松诱发EOS凋亡是通过糖皮质激素受体所介导的[13]。而Druithe等研究结果表明，地塞米松诱导EOS凋亡机制可能与激活Fas密切相关[14]。有学者认为糖皮质激素的抗炎机制是抑制淋巴细胞、炎症细胞和其它免疫细胞、细胞因子的转录。通过下调IL-5、 IL-3、GM-CSF的表达，从而拮抗EOS活化因子IL-5、 IL-3、 GM-CSF的作用。它的另一个主要作用机制可能为干扰一系列凋亡信号，包括Fas抗原的活化。地塞米松尽管对Fas抗原的表达无影响，但它加强了由抗-Fas单抗诱导的EOS凋亡，因此证明它参与了EOS凋亡信号途径，并与EOS表面Fas活化相关。
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4 其他药物促EOS凋亡作用的研究
茶碱是治疗哮喘的常用药物之一。近年许多研究表明，其除了舒张支气管平滑肌的作用外，对哮喘的疗效部分源于其抗气管炎症作用。已有研究表明茶碱能抑制哮喘动物和人的气管粘膜EOS浸润、激活以及炎症介质的释放等。最近研究表明，茶碱能诱导EOS凋亡。 Adachi等采用体外培养致敏豚鼠EOS，用电镜及DNA片段电泳法检测EOS凋亡，发现10-4mol/L氨茶碱培养豚鼠EOS时能明显诱导其凋亡，且能完全逆转1ng/m1 IL-5对培养EOS存活延长作用[10]。红霉素属于大环内脂类抗生素，它与氨茶碱均可阻止IL-5、 IL-3和GM-CSF对EOS凋亡的抑制作用，加速EOS的凋亡，且与激素有协同作用[10]。免疫抑制剂环孢素A(CSA)在治疗难治性哮喘方面取得了一定疗效(症状、肺功能及气道炎症均有改善)。然而，CSA抗哮喘机理尚不清楚。Kitagaki等用10%胎牛血清培养致敏哮喘大鼠肺泡灌洗液(BALF)细胞，培养25h内50%以上的EOS出现凋亡，而加入激活脾细胞培养上清液(含各种细胞因子)则明显抑制EOS凋亡，但在培养液加入浓度>0.1mmol/L CSA时，EOS凋亡明显增加，即使有激活脾细胞培养上清液存在的情况下亦如此[9]。结果提示，CSA促进激活的EOS凋亡可能为其抗哮喘气道EOS炎症的重要机理。王长征等用雷公藤甲素处理哮喘模型后，显著地降低了气道反应，虽不能消除肺内的EOS聚集，却显著地减少活化的低密度EOS[15]。砷剂在治疗白血症的研究中发现其有促凋亡作用[16]，但在哮喘的治疗方面尚需研究和探讨。
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综上所述，EOS凋亡与哮喘之间关系密切，对探讨和揭示哮喘的发症机制和缓解临床症状起关键作用，值得深入研究，以利于阐明EOS凋亡在哮喘发作和缓解中的作用机制，进而开发和研究我国的防治哮喘的新药，使哮喘患者得到更好的治疗。
参考文献
[1] Yamauqchi Y,Suda T,Ohta S,et al.Analysis of the survival kf mature human eosinophils:interleukin-5 prevents apoptosis inmature human eosinophils[J].Blood,1991,78(10):2542～2547.
[2] Stem M,Meagher L,Savill J,et al.J Apoptosis in human eosinophils.Programmed cell death in the eosinophil leads to phagocytosis by macrophages and is modulated by IL-5[J].Immunol,1992,148(11):3543～3549.
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[3] Tai PC,Sun L,Spry CJ. Effects of IL-5,granulocyte/macrophagecolo ny-stimulating factor(GM-CSF) and IL-3 on the survival of human blood eo sinophils in vitro[J].J Immunol,1991,85(2):312～316.
[4] Suzuki S,Okuho M,Kaise S,et al.Gold sodium thiomalate selectivity inhibits interleukin-5-mediated eosinophil survival[J].J Allergy Clin Immunol,1995,96(2):251～256.
[5] Matsumoto K,Schleimer RP,Saito H,et al.Induction of apoptosis in human eosinophils by anti-Fas antibody treatment in vitro[J].Blood,1995,86(4):1437～1443.
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[6] Tsuyuki S,Bertrand C,Erard F,et al.Activation of the Fas receptor on lung eosinophils leads to apoptosis and the resolution of eosinophilic inflammation of the airways[J].J Clin Invest,1995,96(6):2924～2931.
[7] Hebstreit H,Youfi S,Balatti I,et al.Expression and function of fas receptor on human blood and tissue eosinophils[J].Eur J Immunol,1996,26(8):1775～1780.
[8] 李志奎，王长征，钱桂生.哮喘豚鼠肺组织嗜酸性粒细胞Fas表达及药物的影响[J].第三军医大学学报，1992，21(5)：321～324.
, http://www.100md.com
[9] Kitagaki K,Niwa S,Hoshiko K,et al.Augmentation of apoptosis in br-onchial exuded rat eosinophils by cyclosporin A[J].Biochem Biophys Res Commun,1996,222(1):71～77.
[10] Adachi T,Motouima S,Hirata A, et al.Eosinophil apoptosis caused by theophylline,glucocorticoids,and macrolides afrel stimulation with IL-5[J].J Allergy Clin Lmmunol,1996,98(6 pt 2):207～215.
[11] Gibson PG,Woolley KL,Carty K,et al.Induced sputum eosinophil cationic protein(ECP) measurement in asthma and chronic obstructive airway disease(COAD) [J].See comments,1998,28(9):1081～1088.
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[12] 欧阳能太，丁静，陈思蓓，等.地塞米松对哮喘豚鼠气道炎症细胞凋亡的影响[J].中华结核呼吸杂志，1998，21(11)：672～674.
[13] Meagher LC,Cousin JM,Seckl JR,et al.Opposing effects of glucocorticoids on the rate of apoptosis in neutrophilie and eosinophilic granuloeytes[J].J Immunol,1996,156(11):4422～4428.
[14] Druithe A,Cai Z,Haile S,et al.Fas-mediated apoptosis in cultured human eosinophils[J].Blood,1995,87(7):2822～2830.
[15] 王长征，郭先健.雷公藤甲素对哮喘模型气道反应性的作用及机理[J].第三军医大学学报，1996，18(3)：212～214.
[16] 杨新中，林淑芬，刘士清，等.砷剂治疗白血病概况[J].中医杂志，1997，38(1)：51～54.
(收稿日期： 2000-01-25), http://www.100md.com