链激酶抗体变化与重组链激酶溶栓疗法治疗急性心肌梗死的关系
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作者：张宝娓 高亢 张钧华 邵耕 林静 连福治 朱运松
单位：张宝娓 高亢 张钧华 邵耕 林静(北京医科大学 第一医院 心内科，北京 100034)；连福治 朱运松(上海医科大学 分子遗传学研究室，上海 200032)
关键词：心肌梗死；链激酶；抗体；血栓溶解疗法
中国新药与临床杂志000617[摘要] 目的：观察急性心肌梗死(AMI)病人链激酶抗体(SK-AB)变化与重组链激酶(r-SK)溶栓疗效的关系。方法：AMI病人13例，男性9例，女性4例，年龄56 a ± s 13 a。予r-SK 1.5 MU于5%葡萄糖注射液100 mL中于60 min内静脉滴注1次。溶栓前即刻，溶栓后2，6，12，24 h，3 d和7 d测定血清SK-AB。结果：溶栓成功者11例，占85%；溶栓前平均SK-AB滴度为1∶1600，溶栓后2 h降至1∶400，并持续至d 3(P<0.01),7 d明显升高超过1∶6400；分析溶栓成功者，SK-AB变化特点相似，未发现过敏反应及显著不良反应。结论：r-SK溶栓治疗成功率较高，且较安全。SK-AB水平高低似与溶栓效果无关。
, 百拇医药
[中图分类号] R973.2；R543.31
[文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)06-0477-03
Relationship between variation of antistreptokinase antibodies and throbolytic efficacy of recombinant streptokinase in treating acute myocardial infarction
ZHANG Bao-Wei GAO Kang ZHANG Jun-Hua SHAO Geng LIN Jing
(Department of Cardiology, First Hospital of Beijing Medical University, BEIJING 100034, China)
, 百拇医药
LIAN Fu-Zhi ZHU Yun-Song
(Molecular Genetics Laboratory of Shanghai Medical University, SHANGHAI 200032, China)
[ABSTRACT] AIM: To observe the dynamic change of antistreptokinase antibodies (SK-AB) before and aftre treatment with recombinant streptokinase (r-SK) in patients suffering from acute myocardial infarction (AMI), and its correlation with clinical efficacy of r-SK. METHODS: Thirteen patients (M 9, F 4; age 56 a± s 13 a) with AMI were given 1.5 MU of r-SK in 5% glucose 100 mL iv drip (within 60 min) in a single injection. The level of SK-AB before and 2, 6, 12, 24 h, 3 d, and 7 d after thrombolytics were determined. RESULTS: (1) Thrombolytic treatment was successful in 11 patients (85%). There was no typical allergic reactions observed. (2) Before thrombolytics, the mean level of SK-AB was 1∶1600. At 2,6,12,24 h and 3 d after r-SK treatment, the titers were at about 1∶400, lower than that before (P<0.01). The level of SK-AB at 7 d was >1∶6400, higher than that before r-SK treatment (P<0.05). In the patients with successful thrombolytic treatment, the characteristics of SK-AB change was the same. CONCLUSION: Recombinant-SK had high successful rate and safe for thrombolytic treatment. In patients with AMI, whether the level is high or low of SK-AB, the efficacy is of no consequence.
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[KEY WORDS] myocardial infarction; streptokinase; antibodies; thrombolytic therapy
静脉内溶栓已成为急性心肌梗死(AMI)的重要治疗措施，链激酶(SK)为有效的溶栓剂之一。由于既往所有SK多从致病性溶血性链球菌中提取，具有抗原性，部分病人有过敏反应。正常人血清中有一定滴度的SK抗体(SK-AB)，有人认为SK疗效及过敏反应与血清中SK-AB有关[1，2]。也有研究显示SK-AB水平与临床疗效及过敏反应无关[3，4]。新近国内研制出SK的基因工程产品重组SK(recombinant streptokinase, r-SK)，临床研究显示r-SK有较好的溶栓效果[5]。本研究主要观察r-SK溶栓的AMI病人体内SK-AB水平的变化及其与临床效果的关系。
病例选择 AMI病人，如持续胸痛超过0.5 h，相邻2个或更多导联ST段抬高>0.2 mV，发病在12 h以内，且无溶栓禁忌症，则行静脉内溶栓[5]。共13例，其中男性9例，女性4例，年龄56 a ± s 13 a(33～75 a)。前壁梗死者5例，下壁合并(或不合并)后壁或右室梗死者6例，前壁并下壁梗死者2例。溶栓距发病时间为6 h±3 h(2～11 h)。
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用药方法 溶栓剂为上海实业医大生物技术有限公司生产的r-SK，批准文号：(97)卫药试字(上医)X-01，剂量1.5 MU(150万单位)，溶于5%葡萄糖注射液100 mL，60 min内静脉滴入，共1次。
测定方法 溶栓前即刻、开始溶栓后2，6，12，24 h,3 d和7 d分别取血，标本经处理后统一由上海医科大学分子遗传学研究室测定，采用酶标记免疫吸附测定(ELISA)法，步骤：(1) 微量板包被——SK用包被液稀释至5 mg.L-1，每孔100 μL加于微量板，37°C温育1 h。(2) 封闭——含1%明胶的磷酸盐缓冲液(PBS)120 μL.孔-1，37°C温育15 min，洗涤3次。(3) 加入待测血清——将待测血清按1∶100，1∶200，1∶400，1∶800，1∶1600，1∶3200，1∶6400稀释，每孔100 μL加于微量板，以PBS作为空白对照，37°C温育15 min，洗涤3次。(4) 加入酶标抗体——兔抗人IgG/辣根过氧化物酶(HRP)1∶1000稀释于PBS中，每孔100 μL加于微量板，37°C温育15 min，洗涤3次。(5) 显色——加底物液每孔100 μL，室温5 min。(6) 终止——加2 mol.L-1 H2SO4每孔100 μL。(7) 酶标仪测光密度(OD)492——样品OD值/空白PBS OD值≥2为阳性，样品的阳性最大稀释度为该样品的效价(抗体滴度)。
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观察指标 (1) AMI溶栓无创临床判断指标[5]，包括胸痛缓解程度、心电图ST段下降程度、再灌注心律失常、心肌酶峰时间。(2) 不良反应，包括过敏反应、出血、低血压等。
统计方法 计量资料以(
±s)表示，SK-AB滴度以中位数表示，统计学处理采用秩和检验。
结果
1 临床资料 以临床无创指标判断[5]溶栓成功者11例，占85%。
2 不良反应 皮下瘀斑2例，镜下血尿3例，无需特殊处理；低血压2例，小剂量多巴胺滴入后很快逆转。4例溶栓过程中(距溶栓开始45～60 min)出现烦躁不安、胸闷、气急，经对症处理后症状很快消失，未影响r-SK的继续使用，此4例溶栓均成功；无发热、寒战、皮疹等过敏反应。梗死后心绞痛3例，1例于溶栓成功后42 h原部位再梗死，使用尿激酶(urokinase)再次溶栓成功。
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3 血清SK-AB滴度变化 AMI病人SK-AB滴度溶栓前中位数为1∶1600，溶栓后2 h明显下降(P<0.01)，并持续于低水平至d 3，溶栓后d 7明显升高，并高于溶栓前水平(P<0.05)(表1)；去除2例溶栓未成功者，SK-AB变化特点相似。
表1 13例重组链激酶(r-SK)溶栓前后链激酶
抗体(SK-AB)的中位数变化 项目
溶栓前
溶栓后
2 h
6 h
12 h
24 h
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3 d
7 d
SK-AB
滴度倒数
1600
400c
400c
400c
400c
400c
>6400b
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溶栓后不同时间与溶栓前SK-AB水平秩和检验比较：bP<0.05，cP<0.01。
4 溶栓过程中出现的症状与SK-AB滴度的关系 4例溶栓过程中出现明显烦躁不安、胸闷、气急(A组)，其血清SK-AB滴度水平与9例无上述症状者(B组)差别无显著意义(分别为1∶1600和1∶3200，P>0.05)；A组溶栓全部成功，而B组有2例溶栓未成功。
讨论 急性心肌梗死病人血清中SK-AB滴度水平是否影响SK溶栓效果，国内外尚无一致结论[1，3]。本研究观察了AMI病人r-SK溶栓前后血清中SK-AB的动态变化，结果表明AMI病人溶栓前体内已有一定滴定度的SK-AB，r-SK进入体内很快与其结合，2 h内即已明显下降。此早于文献[3]报告的SK治疗后SK-AB开始下降的时间(用药24 h后)，之后维持于较低水平至d 3。反应了体内SK-AB对r-SK的中和过程，而进入体内较多的r-SK仍可存在于循环中，并刺激机体产生更多的SK-AB，至d 7血清中抗体滴度明显升高，并高于溶栓前水平。本结果显示，SK-AB水平对溶栓效果并无不良影响，与文献[3]报告结果相似，血清中SK-AB水平在溶栓前后的变化幅度似与溶栓成功与否无关。
, 百拇医药
在r-SK溶栓中，除其溶栓效果受到关注外，过敏反应也是倍受重视的问题，其程度可自发热、畏寒、寒战、皮疹，乃至过敏性休克，且有人认为过敏反应的发生与SK-AB有关[2]。而本研究中，虽然r-SK溶栓前AMI病人体内已有较高水平的SK-AB，但在使用r-SK溶栓过程中，无1例发生上述反应，仅有4例于滴注r-SK过程中出现明显的烦躁不安、胸闷、气急等症状，经一般的镇静等非抗过敏治疗，症状很快消失，不符合过敏反应；进一步比较有上述症状者与无上述症状者的血清SK-AB水平，2组差别无显著意义，不符合上述症状由抗原抗体反应所致。结合该组症状历时短暂，经一般对症处理即可缓解，且最后临床判断溶栓全部成功，提示该组症状可能反映了溶栓剂已产生效应，并非不良征兆，不应影响r-SK的继续使用。
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Lew AS, Neer T, Rodriguez L, Geft IL, Shah PK, Ganz W. Clinical failure of streptokinase due to an unsuspected high titer of antistreptokinase antibody [J]. J Am Coll Cardiol, 1984, 4:183-185.
, 百拇医药
[2] Lee HS, Yule S, McKenzie A, et al. Hypersensitivity reactions to streptokinase in patients with high pretreatment antistreptokinase antibody and neutralization titres [J]. Eur Heart J, 1993, 14:1640-1643.
[3] Shaila G, Chandrashekhar YS, Kumar N, Ganguly NK, Anand IS. Antistreptokinase antibodies before and after streptokinase therapy in patients with acute myocardial infarction from areas endemic for streptococcal infection and influence on reperfusion rates [J]. Am J Cardiol, 1994, 74:187-189.
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[4] Fears R, Hearn J, Standring R, Anderson JL, Marder VJ. Lack of influence of pretreatment antistreptokinase antibody on efficacy in a multicenter patency comparison of intravenous streptokinase and anistreplase in acute myocardial infarction [J]. Am Heart J, 1992, 124:305-314.
[5] 朱文玲(Zhu WL)，郭静萱(Guo JX)，柯元南(Ke YN)，沈潞华(Shen LH).急性心肌梗塞重组链激酶溶栓治疗临床观察[J].中华心血管病杂志(Chin J Cardiol), 1994,22:252-254.
[收稿日期] 1998-08-10 [接受日期] 1999-01-20, http://www.100md.com
单位：张宝娓 高亢 张钧华 邵耕 林静(北京医科大学 第一医院 心内科，北京 100034)；连福治 朱运松(上海医科大学 分子遗传学研究室，上海 200032)
关键词：心肌梗死；链激酶；抗体；血栓溶解疗法
中国新药与临床杂志000617[摘要] 目的：观察急性心肌梗死(AMI)病人链激酶抗体(SK-AB)变化与重组链激酶(r-SK)溶栓疗效的关系。方法：AMI病人13例，男性9例，女性4例，年龄56 a ± s 13 a。予r-SK 1.5 MU于5%葡萄糖注射液100 mL中于60 min内静脉滴注1次。溶栓前即刻，溶栓后2，6，12，24 h，3 d和7 d测定血清SK-AB。结果：溶栓成功者11例，占85%；溶栓前平均SK-AB滴度为1∶1600，溶栓后2 h降至1∶400，并持续至d 3(P<0.01),7 d明显升高超过1∶6400；分析溶栓成功者，SK-AB变化特点相似，未发现过敏反应及显著不良反应。结论：r-SK溶栓治疗成功率较高，且较安全。SK-AB水平高低似与溶栓效果无关。
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[中图分类号] R973.2；R543.31
[文献标识码] B
[文章编号] 1007-7669(2000)06-0477-03
Relationship between variation of antistreptokinase antibodies and throbolytic efficacy of recombinant streptokinase in treating acute myocardial infarction
ZHANG Bao-Wei GAO Kang ZHANG Jun-Hua SHAO Geng LIN Jing
(Department of Cardiology, First Hospital of Beijing Medical University, BEIJING 100034, China)
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LIAN Fu-Zhi ZHU Yun-Song
(Molecular Genetics Laboratory of Shanghai Medical University, SHANGHAI 200032, China)
[ABSTRACT] AIM: To observe the dynamic change of antistreptokinase antibodies (SK-AB) before and aftre treatment with recombinant streptokinase (r-SK) in patients suffering from acute myocardial infarction (AMI), and its correlation with clinical efficacy of r-SK. METHODS: Thirteen patients (M 9, F 4; age 56 a± s 13 a) with AMI were given 1.5 MU of r-SK in 5% glucose 100 mL iv drip (within 60 min) in a single injection. The level of SK-AB before and 2, 6, 12, 24 h, 3 d, and 7 d after thrombolytics were determined. RESULTS: (1) Thrombolytic treatment was successful in 11 patients (85%). There was no typical allergic reactions observed. (2) Before thrombolytics, the mean level of SK-AB was 1∶1600. At 2,6,12,24 h and 3 d after r-SK treatment, the titers were at about 1∶400, lower than that before (P<0.01). The level of SK-AB at 7 d was >1∶6400, higher than that before r-SK treatment (P<0.05). In the patients with successful thrombolytic treatment, the characteristics of SK-AB change was the same. CONCLUSION: Recombinant-SK had high successful rate and safe for thrombolytic treatment. In patients with AMI, whether the level is high or low of SK-AB, the efficacy is of no consequence.
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[KEY WORDS] myocardial infarction; streptokinase; antibodies; thrombolytic therapy
静脉内溶栓已成为急性心肌梗死(AMI)的重要治疗措施，链激酶(SK)为有效的溶栓剂之一。由于既往所有SK多从致病性溶血性链球菌中提取，具有抗原性，部分病人有过敏反应。正常人血清中有一定滴度的SK抗体(SK-AB)，有人认为SK疗效及过敏反应与血清中SK-AB有关[1，2]。也有研究显示SK-AB水平与临床疗效及过敏反应无关[3，4]。新近国内研制出SK的基因工程产品重组SK(recombinant streptokinase, r-SK)，临床研究显示r-SK有较好的溶栓效果[5]。本研究主要观察r-SK溶栓的AMI病人体内SK-AB水平的变化及其与临床效果的关系。
病例选择 AMI病人，如持续胸痛超过0.5 h，相邻2个或更多导联ST段抬高>0.2 mV，发病在12 h以内，且无溶栓禁忌症，则行静脉内溶栓[5]。共13例，其中男性9例，女性4例，年龄56 a ± s 13 a(33～75 a)。前壁梗死者5例，下壁合并(或不合并)后壁或右室梗死者6例，前壁并下壁梗死者2例。溶栓距发病时间为6 h±3 h(2～11 h)。
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用药方法 溶栓剂为上海实业医大生物技术有限公司生产的r-SK，批准文号：(97)卫药试字(上医)X-01，剂量1.5 MU(150万单位)，溶于5%葡萄糖注射液100 mL，60 min内静脉滴入，共1次。
测定方法 溶栓前即刻、开始溶栓后2，6，12，24 h,3 d和7 d分别取血，标本经处理后统一由上海医科大学分子遗传学研究室测定，采用酶标记免疫吸附测定(ELISA)法，步骤：(1) 微量板包被——SK用包被液稀释至5 mg.L-1，每孔100 μL加于微量板，37°C温育1 h。(2) 封闭——含1%明胶的磷酸盐缓冲液(PBS)120 μL.孔-1，37°C温育15 min，洗涤3次。(3) 加入待测血清——将待测血清按1∶100，1∶200，1∶400，1∶800，1∶1600，1∶3200，1∶6400稀释，每孔100 μL加于微量板，以PBS作为空白对照，37°C温育15 min，洗涤3次。(4) 加入酶标抗体——兔抗人IgG/辣根过氧化物酶(HRP)1∶1000稀释于PBS中，每孔100 μL加于微量板，37°C温育15 min，洗涤3次。(5) 显色——加底物液每孔100 μL，室温5 min。(6) 终止——加2 mol.L-1 H2SO4每孔100 μL。(7) 酶标仪测光密度(OD)492——样品OD值/空白PBS OD值≥2为阳性，样品的阳性最大稀释度为该样品的效价(抗体滴度)。
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观察指标 (1) AMI溶栓无创临床判断指标[5]，包括胸痛缓解程度、心电图ST段下降程度、再灌注心律失常、心肌酶峰时间。(2) 不良反应，包括过敏反应、出血、低血压等。
统计方法 计量资料以(
±s)表示，SK-AB滴度以中位数表示，统计学处理采用秩和检验。结果
1 临床资料 以临床无创指标判断[5]溶栓成功者11例，占85%。
2 不良反应 皮下瘀斑2例，镜下血尿3例，无需特殊处理；低血压2例，小剂量多巴胺滴入后很快逆转。4例溶栓过程中(距溶栓开始45～60 min)出现烦躁不安、胸闷、气急，经对症处理后症状很快消失，未影响r-SK的继续使用，此4例溶栓均成功；无发热、寒战、皮疹等过敏反应。梗死后心绞痛3例，1例于溶栓成功后42 h原部位再梗死，使用尿激酶(urokinase)再次溶栓成功。
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3 血清SK-AB滴度变化 AMI病人SK-AB滴度溶栓前中位数为1∶1600，溶栓后2 h明显下降(P<0.01)，并持续于低水平至d 3，溶栓后d 7明显升高，并高于溶栓前水平(P<0.05)(表1)；去除2例溶栓未成功者，SK-AB变化特点相似。
表1 13例重组链激酶(r-SK)溶栓前后链激酶
抗体(SK-AB)的中位数变化 项目
溶栓前
溶栓后
2 h
6 h
12 h
24 h
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7 d
SK-AB
滴度倒数
1600
400c
400c
400c
400c
400c
>6400b
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溶栓后不同时间与溶栓前SK-AB水平秩和检验比较：bP<0.05，cP<0.01。
4 溶栓过程中出现的症状与SK-AB滴度的关系 4例溶栓过程中出现明显烦躁不安、胸闷、气急(A组)，其血清SK-AB滴度水平与9例无上述症状者(B组)差别无显著意义(分别为1∶1600和1∶3200，P>0.05)；A组溶栓全部成功，而B组有2例溶栓未成功。
讨论 急性心肌梗死病人血清中SK-AB滴度水平是否影响SK溶栓效果，国内外尚无一致结论[1，3]。本研究观察了AMI病人r-SK溶栓前后血清中SK-AB的动态变化，结果表明AMI病人溶栓前体内已有一定滴定度的SK-AB，r-SK进入体内很快与其结合，2 h内即已明显下降。此早于文献[3]报告的SK治疗后SK-AB开始下降的时间(用药24 h后)，之后维持于较低水平至d 3。反应了体内SK-AB对r-SK的中和过程，而进入体内较多的r-SK仍可存在于循环中，并刺激机体产生更多的SK-AB，至d 7血清中抗体滴度明显升高，并高于溶栓前水平。本结果显示，SK-AB水平对溶栓效果并无不良影响，与文献[3]报告结果相似，血清中SK-AB水平在溶栓前后的变化幅度似与溶栓成功与否无关。
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在r-SK溶栓中，除其溶栓效果受到关注外，过敏反应也是倍受重视的问题，其程度可自发热、畏寒、寒战、皮疹，乃至过敏性休克，且有人认为过敏反应的发生与SK-AB有关[2]。而本研究中，虽然r-SK溶栓前AMI病人体内已有较高水平的SK-AB，但在使用r-SK溶栓过程中，无1例发生上述反应，仅有4例于滴注r-SK过程中出现明显的烦躁不安、胸闷、气急等症状，经一般的镇静等非抗过敏治疗，症状很快消失，不符合过敏反应；进一步比较有上述症状者与无上述症状者的血清SK-AB水平，2组差别无显著意义，不符合上述症状由抗原抗体反应所致。结合该组症状历时短暂，经一般对症处理即可缓解，且最后临床判断溶栓全部成功，提示该组症状可能反映了溶栓剂已产生效应，并非不良征兆，不应影响r-SK的继续使用。
[参考文献]([REFERENCES])
[1] Lew AS, Neer T, Rodriguez L, Geft IL, Shah PK, Ganz W. Clinical failure of streptokinase due to an unsuspected high titer of antistreptokinase antibody [J]. J Am Coll Cardiol, 1984, 4:183-185.
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[3] Shaila G, Chandrashekhar YS, Kumar N, Ganguly NK, Anand IS. Antistreptokinase antibodies before and after streptokinase therapy in patients with acute myocardial infarction from areas endemic for streptococcal infection and influence on reperfusion rates [J]. Am J Cardiol, 1994, 74:187-189.
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[4] Fears R, Hearn J, Standring R, Anderson JL, Marder VJ. Lack of influence of pretreatment antistreptokinase antibody on efficacy in a multicenter patency comparison of intravenous streptokinase and anistreplase in acute myocardial infarction [J]. Am Heart J, 1992, 124:305-314.
[5] 朱文玲(Zhu WL)，郭静萱(Guo JX)，柯元南(Ke YN)，沈潞华(Shen LH).急性心肌梗塞重组链激酶溶栓治疗临床观察[J].中华心血管病杂志(Chin J Cardiol), 1994,22:252-254.
[收稿日期] 1998-08-10 [接受日期] 1999-01-20, http://www.100md.com