麻疹流行性腮腺炎风疹疫苗(M－M－RⅡD○R)新进展
http://www.100md.com
37c医学网
作者：David R Nalin
单位：David R Nalin(美国西点市美国默克公司疫苗科技事务总监)
关键词：
中国计划免疫000438 M-M-RTM是一种麻疹、流行性腮腺炎、风疹三价疫苗，是最早开发的联合病毒活疫苗之一。最早的M-M-RTM(麻疹、流行性腮腺炎、风疹活疫苗，默沙东)和后来开发的含有RA27/3风疹成分和加强型稳定剂的M-M-RⅡD○R(麻疹-流行性腮腺炎-风疹活疫苗，默沙东)，分别于1971年和1979年首次被批准应用。这两种疫苗的安全性和有效性相似，并已有3亿多剂疫苗分发到世界各地。在所有的疫苗中是具有最广泛的经验的疫苗。
随着新品疫苗的发展以及在免疫规划中使用的联合疫苗数量的增加，检查这些疫苗的使用记录是很重要的。疫苗必须有效、安全，因为它们将用于健康儿童。在一些国家使用不安全的疫苗已导致顺应性差；因此，必须十分仔细地查看每种疫苗的安全性和有效性记录。
, http://www.100md.com
1 接种MMR疫苗的效果
在美国和芬兰，由于单独使用M-M-RTM和M-M-RⅡD○R，已使麻疹、腮腺炎和风疹的发病率下降了99%以上。在芬兰，使用两剂M-M-RⅡD○R的接种方案已形成遏制麻疹的局面，最近美国也已取得这一成果。然而，这些国家仍有从邻国输入病例的危险。暴露于麻疹野病毒10年后通常发生的麻疹后期并发症亚急性硬化性全脑炎，现在实质上已在美国根除。这在单独使用M-M-RⅡD○R的其它国家同样也能实现。
要想有效控制疾病需要普遍接种疫苗。在大约有5 800万人口的英国，以前只在青春期女孩中接种疫苗预防风疹[1，2]。根据这种控制规划，每年有20例先天性风疹综合征(CRS)发生。在美国，无论男女均在12～15月龄时普遍接种第1针，上学时接种第2针，这一政策使人口众多的美国每年只有2例CRS发生，且主要发生在未接种疫苗的移民儿童中。因此，英国亦采纳了普遍接种疫苗的政策。
, 百拇医药
只基于所报告的病例数，美国疾病控制中心(Centers for Disease Control, CDC)估计，对每百万接种疫苗的1岁儿童追踪30年，将可预防75 000例流行性腮腺炎。其中一部分本来可能会发展为脑膜脑炎、耳聋、癫痫、睾丸炎和与流行性腮腺炎相关的死亡(表1)[3]。接种疫苗的效果不但可以通过疾病的人支出来衡量，而且可以通过成本-效益计算来衡量。在美国，已计算出每花1美元接种疫苗预防流行性腮腺炎就可节省5美元[3]。对于麻疹和风疹则可节省更多，主要是由于处理CRS的社会经济负担大大下降。
表1 美国CDC的估计 每年每百万流行性腮腺炎疫苗接种者中，有：
*75 000例流行性腮腺炎
*226例脑膜脑炎
*329例睾丸炎
, http://www.100md.com
*3例死亡
可以被预防
2 免疫原性
在疫苗上市后的病例对照研究中，含三种成分的M-M-RTM和M-M-RⅡD○R的血清抗体阳转率一直介于97%～100%之间[4]。最近我们反复研究，目的是努力开发一种含有MMR和水痘成分的新疫苗；我们在对照组分别使用M-M-RⅡD○R和水痘疫苗，并再一次观察到了非常高的血清抗体阳转率。
3 不良反应
在一项以686对双胞胎为对象的双盲安慰剂对照试验中，评价了M-M-RⅡD○R的不良反应[5]。双胞胎中的一人接受M-M-RⅡD○R，另一人接受安慰剂。通常认为，与疫苗有关的诸如发热、咳嗽和皮疹等轻微的常见不良反应的发生率，在安慰剂组和疫苗接种组几乎相同(表2)。接种疫苗者中出现症状的不到6%。只有发热高于39.5℃是由于疫苗反应，这种情况在疫苗接种组为1.3%，较安慰剂组高，最常见于接种疫苗后的第9～10天。此研究的结论是：在接种疫苗后2～3周发生的不良反应一般与疫苗无因果联系。
, 百拇医药
表2 M-M-RⅡD○R：不良反应 *686对双胞胎
*双盲法，安慰剂对照
*与疫苗有关的不良反应较非对照研究报告的更罕见
*暂时的反应通常与疫苗无因果联系
*疫苗接种者中症状发生率<6%
*绝大多数<38.5℃的发热与疫苗无关
*与疫苗有关的发热>39.5℃的发生率为1.3%，多发生在
疫苗接种后第9～10天
到1996年，M-M-RTM和M-M-RⅡD○R已历经25年，我们回顾了所有上报到美国新泽西州白宫工作站美国默克公司的疫苗接种后不良反应，或文献报道的不良反应，无论其与疫苗有无因果联系。报道的严重不良反应的发生率是<0.4/百万支疫苗(表3)。发热，皮疹、热性惊厥和关节炎/关节痛是仅有的不良反应，发生率>1.0/百万支疫苗。在25年的调查中，报道了1例Crohn病和18例孤独症，发生率远远低于人群的预期发病率。
, 百拇医药
表3 报道的每百万支疫苗中的严重不良事件 过敏
0.3(接种加强针后轻度增高)
无菌性脑膜炎
0.1
脑病/脑炎
0.4
听力丧失
0.1
睾丸炎
0.1
血小板减少
0.4
, 百拇医药
发热、皮疹、热性惊厥
1.0
关节炎/关节痛
1.3
神经系统不良反应
5.4(包括所有诊断)
接种后死亡
0.3
接种疫苗后的死亡和神经系统不良反应包括的诊断范围很宽，其病例的报道率接近于或低于可比人群中的预期水平。除1名免疫功能缺陷的儿童外，对死因的分析显示，无明确定义为疫苗诱导死亡的病例。这组接种疫苗几周后死亡的病例有许多不同的死因，但与疫苗接种无明确的联系。
, 百拇医药 接种疫苗后有过敏反应或关节炎/关节痛的人很可能以前就有过敏史。大部分发生过敏反应的疫苗接种者都有多重过敏史。有文献报道对鸡蛋过敏的儿童也可安全接种。在接种疫苗时，肾上腺素应一直放在手边以防严重的过敏反应，这些与所有疫苗都一样。
调查资料表明，接种含有腮腺炎Urabe病毒株的疫苗后可发生脑膜炎。但用于M-M-RⅡD○R疫苗的腮腺炎Jeryl LynnTM病毒株，从未在近期接种疫苗发生脑膜炎病人的脑脊液中检测到。在日本的一系列研究中[6]，140名儿童中有多至1例脑膜炎与腮腺炎Urabe疫苗株有关。因此，这种疫苗在大多数国家中已不再使用。这说明检查不同疫苗间安全性差异的必要性。疫苗在许多参数上不同，包括病毒株、既往史、减毒水平、滴度和稳定剂，这些都会影响疫苗的应用范围和安全性。
4 结论
世界卫生组织策划的消灭麻疹运动突出了对疫苗的要求，这种疫苗不仅要具有控制疾病的能力，而且要有良好的安全性记录。缺乏安全性会打击公众的信心，导致疫苗接种覆盖率的降低和连续的疾病暴发。单用M-M-RⅡD○R控制麻疹、流行性腮腺炎和风疹时，可使发病率降低99%以上，这种功效已在芬兰和美国得到证实。
, 百拇医药
我们正处于全球消灭麻疹规划和多重联合疫苗的时代前沿，我们必须努力为每个国家的儿童提供这些疫苗，但是获得公众的信任则完全取决于疫苗的有效性和安全性。
参考文献：
[1]Miller E, et al. The epidemiology of rubelle in Engiend and Weies before and after the 1994 measles and rubella vaccination acmpaigni fourth jourth joint report from the PHLS and the National Congenital Rubella Surveillance Programme[J]. Commun Dis Rep CDR Rev. 1997, 7(2):R26-R32.
[2]Recommendetions of the Advisory Committee of lmmunization Practices (ACIP). Morb Mortal Weekly Rep Prevention of Varicelle[J]; MMWR， 1994, 43(391), 397-401.
, 百拇医药
[3]Koplan J P et al. Abenefit-cost analysis of moprus vaccine[J]. Am J Dis Child, 1982, 136:362-364.
[4]White C J. Vancella-zoster virus vaccine[J]. Clin Infect Dis, 1997, 24:925-931.
[5]Peltola H, et al. frequency of true adverse resctions to measles-mumps rubella vaccine. Adouble-blind placebo-controlled trial in twins[J]. Lancet, 1986, 1:939-942.
[6]Fujinaga T, et al. Aprefecture-wide survey of mumps meningitis associated with measles, mumps and rubella vaccine[J]. Pediatr Infect Dis J, 1994, 10:204-209.
, 百拇医药
单位：David R Nalin(美国西点市美国默克公司疫苗科技事务总监)
关键词：
中国计划免疫000438 M-M-RTM是一种麻疹、流行性腮腺炎、风疹三价疫苗，是最早开发的联合病毒活疫苗之一。最早的M-M-RTM(麻疹、流行性腮腺炎、风疹活疫苗，默沙东)和后来开发的含有RA27/3风疹成分和加强型稳定剂的M-M-RⅡD○R(麻疹-流行性腮腺炎-风疹活疫苗，默沙东)，分别于1971年和1979年首次被批准应用。这两种疫苗的安全性和有效性相似，并已有3亿多剂疫苗分发到世界各地。在所有的疫苗中是具有最广泛的经验的疫苗。
随着新品疫苗的发展以及在免疫规划中使用的联合疫苗数量的增加，检查这些疫苗的使用记录是很重要的。疫苗必须有效、安全，因为它们将用于健康儿童。在一些国家使用不安全的疫苗已导致顺应性差；因此，必须十分仔细地查看每种疫苗的安全性和有效性记录。
, http://www.100md.com
1 接种MMR疫苗的效果
在美国和芬兰，由于单独使用M-M-RTM和M-M-RⅡD○R，已使麻疹、腮腺炎和风疹的发病率下降了99%以上。在芬兰，使用两剂M-M-RⅡD○R的接种方案已形成遏制麻疹的局面，最近美国也已取得这一成果。然而，这些国家仍有从邻国输入病例的危险。暴露于麻疹野病毒10年后通常发生的麻疹后期并发症亚急性硬化性全脑炎，现在实质上已在美国根除。这在单独使用M-M-RⅡD○R的其它国家同样也能实现。
要想有效控制疾病需要普遍接种疫苗。在大约有5 800万人口的英国，以前只在青春期女孩中接种疫苗预防风疹[1，2]。根据这种控制规划，每年有20例先天性风疹综合征(CRS)发生。在美国，无论男女均在12～15月龄时普遍接种第1针，上学时接种第2针，这一政策使人口众多的美国每年只有2例CRS发生，且主要发生在未接种疫苗的移民儿童中。因此，英国亦采纳了普遍接种疫苗的政策。
, 百拇医药
只基于所报告的病例数，美国疾病控制中心(Centers for Disease Control, CDC)估计，对每百万接种疫苗的1岁儿童追踪30年，将可预防75 000例流行性腮腺炎。其中一部分本来可能会发展为脑膜脑炎、耳聋、癫痫、睾丸炎和与流行性腮腺炎相关的死亡(表1)[3]。接种疫苗的效果不但可以通过疾病的人支出来衡量，而且可以通过成本-效益计算来衡量。在美国，已计算出每花1美元接种疫苗预防流行性腮腺炎就可节省5美元[3]。对于麻疹和风疹则可节省更多，主要是由于处理CRS的社会经济负担大大下降。
表1 美国CDC的估计 每年每百万流行性腮腺炎疫苗接种者中，有：
*75 000例流行性腮腺炎
*226例脑膜脑炎
*329例睾丸炎
, http://www.100md.com
*3例死亡
可以被预防
2 免疫原性
在疫苗上市后的病例对照研究中，含三种成分的M-M-RTM和M-M-RⅡD○R的血清抗体阳转率一直介于97%～100%之间[4]。最近我们反复研究，目的是努力开发一种含有MMR和水痘成分的新疫苗；我们在对照组分别使用M-M-RⅡD○R和水痘疫苗，并再一次观察到了非常高的血清抗体阳转率。
3 不良反应
在一项以686对双胞胎为对象的双盲安慰剂对照试验中，评价了M-M-RⅡD○R的不良反应[5]。双胞胎中的一人接受M-M-RⅡD○R，另一人接受安慰剂。通常认为，与疫苗有关的诸如发热、咳嗽和皮疹等轻微的常见不良反应的发生率，在安慰剂组和疫苗接种组几乎相同(表2)。接种疫苗者中出现症状的不到6%。只有发热高于39.5℃是由于疫苗反应，这种情况在疫苗接种组为1.3%，较安慰剂组高，最常见于接种疫苗后的第9～10天。此研究的结论是：在接种疫苗后2～3周发生的不良反应一般与疫苗无因果联系。
, 百拇医药
表2 M-M-RⅡD○R：不良反应 *686对双胞胎
*双盲法，安慰剂对照
*与疫苗有关的不良反应较非对照研究报告的更罕见
*暂时的反应通常与疫苗无因果联系
*疫苗接种者中症状发生率<6%
*绝大多数<38.5℃的发热与疫苗无关
*与疫苗有关的发热>39.5℃的发生率为1.3%，多发生在
疫苗接种后第9～10天
到1996年，M-M-RTM和M-M-RⅡD○R已历经25年，我们回顾了所有上报到美国新泽西州白宫工作站美国默克公司的疫苗接种后不良反应，或文献报道的不良反应，无论其与疫苗有无因果联系。报道的严重不良反应的发生率是<0.4/百万支疫苗(表3)。发热，皮疹、热性惊厥和关节炎/关节痛是仅有的不良反应，发生率>1.0/百万支疫苗。在25年的调查中，报道了1例Crohn病和18例孤独症，发生率远远低于人群的预期发病率。
, 百拇医药
表3 报道的每百万支疫苗中的严重不良事件 过敏
0.3(接种加强针后轻度增高)
无菌性脑膜炎
0.1
脑病/脑炎
0.4
听力丧失
0.1
睾丸炎
0.1
血小板减少
0.4
, 百拇医药
发热、皮疹、热性惊厥
1.0
关节炎/关节痛
1.3
神经系统不良反应
5.4(包括所有诊断)
接种后死亡
0.3
接种疫苗后的死亡和神经系统不良反应包括的诊断范围很宽，其病例的报道率接近于或低于可比人群中的预期水平。除1名免疫功能缺陷的儿童外，对死因的分析显示，无明确定义为疫苗诱导死亡的病例。这组接种疫苗几周后死亡的病例有许多不同的死因，但与疫苗接种无明确的联系。
, 百拇医药 接种疫苗后有过敏反应或关节炎/关节痛的人很可能以前就有过敏史。大部分发生过敏反应的疫苗接种者都有多重过敏史。有文献报道对鸡蛋过敏的儿童也可安全接种。在接种疫苗时，肾上腺素应一直放在手边以防严重的过敏反应，这些与所有疫苗都一样。
调查资料表明，接种含有腮腺炎Urabe病毒株的疫苗后可发生脑膜炎。但用于M-M-RⅡD○R疫苗的腮腺炎Jeryl LynnTM病毒株，从未在近期接种疫苗发生脑膜炎病人的脑脊液中检测到。在日本的一系列研究中[6]，140名儿童中有多至1例脑膜炎与腮腺炎Urabe疫苗株有关。因此，这种疫苗在大多数国家中已不再使用。这说明检查不同疫苗间安全性差异的必要性。疫苗在许多参数上不同，包括病毒株、既往史、减毒水平、滴度和稳定剂，这些都会影响疫苗的应用范围和安全性。
4 结论
世界卫生组织策划的消灭麻疹运动突出了对疫苗的要求，这种疫苗不仅要具有控制疾病的能力，而且要有良好的安全性记录。缺乏安全性会打击公众的信心，导致疫苗接种覆盖率的降低和连续的疾病暴发。单用M-M-RⅡD○R控制麻疹、流行性腮腺炎和风疹时，可使发病率降低99%以上，这种功效已在芬兰和美国得到证实。
, 百拇医药
我们正处于全球消灭麻疹规划和多重联合疫苗的时代前沿，我们必须努力为每个国家的儿童提供这些疫苗，但是获得公众的信任则完全取决于疫苗的有效性和安全性。
参考文献：
[1]Miller E, et al. The epidemiology of rubelle in Engiend and Weies before and after the 1994 measles and rubella vaccination acmpaigni fourth jourth joint report from the PHLS and the National Congenital Rubella Surveillance Programme[J]. Commun Dis Rep CDR Rev. 1997, 7(2):R26-R32.
[2]Recommendetions of the Advisory Committee of lmmunization Practices (ACIP). Morb Mortal Weekly Rep Prevention of Varicelle[J]; MMWR， 1994, 43(391), 397-401.
, 百拇医药
[3]Koplan J P et al. Abenefit-cost analysis of moprus vaccine[J]. Am J Dis Child, 1982, 136:362-364.
[4]White C J. Vancella-zoster virus vaccine[J]. Clin Infect Dis, 1997, 24:925-931.
[5]Peltola H, et al. frequency of true adverse resctions to measles-mumps rubella vaccine. Adouble-blind placebo-controlled trial in twins[J]. Lancet, 1986, 1:939-942.
[6]Fujinaga T, et al. Aprefecture-wide survey of mumps meningitis associated with measles, mumps and rubella vaccine[J]. Pediatr Infect Dis J, 1994, 10:204-209.
, 百拇医药