恶性淋巴瘤的治疗
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作者：黄许森
单位：黄许森(右江民族医学院附属医院外2科，广西百色533000)
关键词：淋巴瘤；药物治疗；放射疗法
右江民族医学院学报0004126 中图分类号：R733.1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0643-02
恶性淋巴瘤是淋巴结和(或)结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变，分为霍奇金淋巴瘤( Hodgkin's Disease, HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma,NHL)二大类。该病发病率在西方国家可高达11～18/10万人， 在我国按发病数统计居恶性肿瘤的第11～13位[1]。近20年来对它的治疗取得了显著进步。现作如下综述：
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1 霍奇金淋巴瘤的治疗
随着放疗、化疗以及治疗策略的进步，霍奇金淋巴瘤的治疗，取得了突破性进展，获得了良好的疗效，特别是早期霍奇金淋巴瘤。其治愈率可达75%，已成为可以治愈的恶性肿瘤[2]。霍奇金淋巴瘤的常规治疗原则是Ⅰ期～ⅢA期为放疗，放疗应用扩大野照射技术， 采用60Co或4～8Mev直线加速器产生的高能X线，肿瘤根治照射剂量为3500～4500cGy/4～5周。预防照射量3000～3500cGy/4～5周，Ⅰ、Ⅱ期患者单独应用TNI或STNI治愈率可达85～90%，ⅢA期患者采用TNI 治愈率为70%～80%[2]，5年生存率Ⅰ期为85%～90%,Ⅱ期为60%[3]。对早期HD患者有B症状、淋巴细胞削减型、 纵隔大包块等预后差的因素者，则于放疗前或(和)后加用化疗4～6周期。对于儿童HD， 由于儿童的生理特点是躯体和各器官系统处于迅速生长发育时期，放疗可影响骨、软组织的生长发育，单侧不对称照射野可造成躯体畸形，多避免放疗。1994年10月在成都召开的全国小儿白血病和恶性淋巴瘤诊治研讨会上通过的关于恶性淋巴瘤诊疗建议中指出HD的治疗用化疗[4]。而对于HDⅢB～Ⅳ期患者的治疗应以联合化疗为主。化疗目前主张使用MOPP(盐酸氮芥6mg/m2，静滴，第1、8天；长春新碱1.4mg/m2，静滴，第1、8天；甲基苄肼100mg/m2，口服，第1～14天；泼尼松40mg/m2，口服，第1～14天，间歇2 周为一疗程)方案，CR率可达81%[2]，标准疗程至少6个周期，通常3～5周期可达CR，CR后还应给予2个周期的巩固治疗，MOPP化疗后90 %复发病例发生于CR后4年内，此后出现生存曲线平段。CR后超过1年以上的复发病例重复应用MOPP方案仍可获得良好疗效.也有报道ABVD(阿霉素25mg/m2，静滴，第1、15天；博莱霉素10mg/m2，静滴，第1、15天，长春花碱10mg/m2，静滴，第1、15天；氮烯咪胺375mg/m2，静滴，第1、15天)方案疗效不错，该方案包含与MOPP不同的无交叉耐药的药物。人们根据Goldi-Goldmar假说，联合MOPP及ABVD 交替使用治疗霍奇金淋巴瘤，发现该方案CR率高，且耐药性、骨髓抑制及生殖系统损害比单用MOPP或ABVD方案低[5]。
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2 非霍奇金淋巴瘤的治疗
非霍奇金淋巴瘤不是一种病，而是一组病，其病理分类比较复杂和混乱。1980年国际淋巴瘤分类专家组提出NHL 按恶性程度分为低度恶性、中度恶性、高度恶性三大类。NHL 的治疗与其病理分型密切相关，由于各类型之间生物学行为很不一致，治疗比HD困难。
2.1 低度恶性淋巴瘤的治疗 低度恶性淋巴瘤患者病情发展缓慢，生存期较长，有相当长时间机体与疾病处于相对平衡状态，很多学者主张观察等待，待病情发展时再治疗。Potlook曾报道过联合化疗、 联合化疗加放疗和单一烷化剂治疗的三组随机分组对照试验，发现无论是有效率还是生存期，三组间均无统计学上的差异。对Ⅰ、Ⅱ期病人主张予放疗，7年总生存率可达93%[6]。但是，大部份病人就诊时往往已是Ⅲ、Ⅳ期，对这部份病人的治疗，普遍认为以化疗为主，辅以放疗，经治疗，CR率可达78%[2]，化疗方案多采用CHOP方案。
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近年来，有些新药对低度恶性淋巴瘤有效，如口服鬼臼乙叉甙(VP-16)50mg/m2，每日1次，连用21日，有效率达67%[7]。 在生物制剂方面，α-干扰素对低度恶性淋巴瘤(尤其是滤泡型淋巴瘤)的治疗，具有一定疗效，其与CHOP方案联合比单用CHOP方案CR率提高16%[8]。
2.2 中、高度恶性淋巴瘤的治疗 目前对于Ⅰ期中度恶性淋巴瘤的治疗倾向于放疗为主，辅以化疗，有报道Ⅰ期中度恶性的NHL，9年的统计计算无病生存率在放疗加 CHOP组为86%，单纯放疗组为20%(P〈0.05)[9]。而对于化疗方案的选择，过去一直存在着争论，有代表第一代的CHOP(环磷酰胺750mg/m2，静滴，第1日；阿霉素50mg/m2，静滴，第1日；长春新碱1.4mg/m2， 静滴，第1日；强的松60～100mg/m2，口服，第1～5日；3周为1疗程)，也有所谓第三代的MACOP-B(氨甲喋呤加甲酰四氢叶酸解救， 阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博莱霉素)，ProMACE-Cyta BOM(强的松、阿霉素、环磷酰胺、鬼臼乙叉甙，接着给阿糖胞苷、博莱霉素、长春新碱、氨甲喋呤和甲酰四氢叶酸解救)。从1986年4 月起，美国西南肿瘤组发起了一个临床Ⅲ期研究，对比CHOP和第三代方案的有效率、开始治疗到失败的时间、生存率、毒性等，所用病人为中度到高度恶性的NHL， 经过多年前瞻性的随机分组临床Ⅲ期研究，结果表明，在PR和CR上第一代和第三代方案无明显区别，3年无病生存率为44%，3年总生存率为52%,致命毒性的发生率在CHOP组为1%，第三代方案则为3%～6%[10]，我国也曾有人报道ProMACE-CytaBOM 和CHOP的比较，2年生存率分别为44.4%和37%，差异无显著(P〉0.05)，毒副反应方面，ProMACE-CytaBOM比CHOP严重且多见[11]。 综合各因素考虑，CHOP方案仍不失为最好的方案，这个观点能得到证实并为人们所认可，是淋巴瘤治疗的一个主要进展。
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3 自体造血干细胞移植(AHSCT)在恶性淋巴瘤治疗中的作用
现代放、化疗的进展虽可使部份恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者，特别对中、高恶组NHL 的长期生存改善不明显。实验证明，化、放疗的效果与其剂量密切相关，剂量越大，治疗效果越好。但大剂量化、放疗的同时可增加药物的毒副作用，尤其是骨髓抑制作用，故限制了它的临床应用。但是，由于造血干细胞移植技术的发展，使得恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的境界。
自体造血干细胞移植的原理就是使患者接受超剂量化、放疗以最大可能杀灭体内肿瘤细胞后，再通过静脉回输预先收集并保存或经体外适当方法净化的骨髓或外周造血干细胞，以重建患者正常造血与免疫功能，从而达到治愈目的。AHSCT包括自体骨髓移植(ABMT) 和自体外周血干细胞移植(APSCT)。由于APSCT后造血及免疫功能重建较快，移植物中含瘤细胞较少，对病人损伤小，所以目前多采用APSCT[12]。APSCT的适应证为：①中、高度恶性NHL；②初治病例，经大剂量联合化疗3～4个疗程不能达CR者以及复发者[13]。由于正常人和疾病稳定期患者外周造血干细胞数量较少，不能满足临床移植要求，需用动员剂以增加外周血干细胞的数量。以往采集造血干细胞既费时又繁杂，病人又痛苦，近几年刚开展的造血干细胞体外扩增技术，使采集造血干细胞更容易、病人痛苦小，住院时间短。移植前先作预处理，预处理常用的方案包括环磷酰胺(CY)+全身照射(TBI)，CY+TBI+VP-16 ，BEAM(卡氮芥300mg/m2，鬼臼乙叉甙800mg/m2，阿糖胞苷1600mg/m2，美尔法兰140mg/m2)及CBV(环磷酰胺、BCNU、VP-16)等。移植后的CR率可达69.23%[15]，长期无瘤存活率超过90%[16]。
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总的来说，目前对恶性淋巴瘤的治疗主要采取放、化疗，HD的疗效比NHL好，早期比晚期好， 晚期恶性淋巴瘤的治疗以及大剂量化、放疗后并发症的防治是今后研究的重点。
参考文献：
[1] 徐燮渊，俞受程，曾逖闻.新编肿瘤诊疗手册[M].北京： 金盾出版社，1999：429～442.
[2] 张天泽，徐光炜，肿瘤学[M].天津：天津科学技术出版社，1996.
[3] 黄一容.有关提高恶性淋巴瘤诊治研究的进展[J].中国肿瘤，1995；4(8)：23～24.
[4] 中华儿科学会血液学组.关于恶性淋巴瘤诊疗建议[J].中华儿科杂志，1995；33(5)：292～294.
[5] 王奇璐.恶性淋巴瘤现代治疗策略[J].白血病，1999；8(2)：66.
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[6] Zanini M, Viviani S, Santoro A, et al. Extended - field radiotherapy in favorable stage ⅠA-ⅡA Hodgkin's disease [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1994；30(4)：813～819.
[7] 张天泽.VP-16长期每日口服法[J].中国肿瘤临床，1995；221：2.
[8] 葛林阜，王鲁群.恶性淋巴瘤的生物治疗[J].山东医药，1999；39(5)：42～43.
[9] 储大同.淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤，1995；4(4)：23～25.
[10] Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. comparison of a standard regimen (CHOP) with three inensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's Lymphoma [J]. N EngL'J Med，1993；328(14)：1062.
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[11] 陈绍锋，陈国权，劳逸，等.ProMACE-CytaBOM和CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤临床比较[J].癌症，1997；16(6)：438.
[12] Schmitz N, Linch DC, Dreger P, et al. Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell trans versus autologous bone- marron transplantation in lymphoma patients [J]. Lancet，1996；347(8998)：353～357.
[13] Bearman S, Frederwk R, Applbawn C, et al. Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation[J]. J Clin Oneol，1998；6：1562.
[14] 魏海明，田志刚.造血干细胞的体外扩增及临床应用[J].国外医学(肿瘤分册)，1997；24(3)：178.
[15] 葛林阜，葛林玉，黄宁，等.自体外周造血干细胞移植治疗淋巴瘤[J].白血病，1999；8(2)：114～116.
[16] 达万明.自体造血干细胞移植[M].兰州：甘肃科学技术出版社，1995：106～117.
收稿日期：1999-11-22，修订日期：2000-03-10, http://www.100md.com
单位：黄许森(右江民族医学院附属医院外2科，广西百色533000)
关键词：淋巴瘤；药物治疗；放射疗法
右江民族医学院学报0004126 中图分类号：R733.1 文献标识码：A 文章编号：1001-5817(2000)04-0643-02
恶性淋巴瘤是淋巴结和(或)结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变，分为霍奇金淋巴瘤( Hodgkin's Disease, HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma,NHL)二大类。该病发病率在西方国家可高达11～18/10万人， 在我国按发病数统计居恶性肿瘤的第11～13位[1]。近20年来对它的治疗取得了显著进步。现作如下综述：
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1 霍奇金淋巴瘤的治疗
随着放疗、化疗以及治疗策略的进步，霍奇金淋巴瘤的治疗，取得了突破性进展，获得了良好的疗效，特别是早期霍奇金淋巴瘤。其治愈率可达75%，已成为可以治愈的恶性肿瘤[2]。霍奇金淋巴瘤的常规治疗原则是Ⅰ期～ⅢA期为放疗，放疗应用扩大野照射技术， 采用60Co或4～8Mev直线加速器产生的高能X线，肿瘤根治照射剂量为3500～4500cGy/4～5周。预防照射量3000～3500cGy/4～5周，Ⅰ、Ⅱ期患者单独应用TNI或STNI治愈率可达85～90%，ⅢA期患者采用TNI 治愈率为70%～80%[2]，5年生存率Ⅰ期为85%～90%,Ⅱ期为60%[3]。对早期HD患者有B症状、淋巴细胞削减型、 纵隔大包块等预后差的因素者，则于放疗前或(和)后加用化疗4～6周期。对于儿童HD， 由于儿童的生理特点是躯体和各器官系统处于迅速生长发育时期，放疗可影响骨、软组织的生长发育，单侧不对称照射野可造成躯体畸形，多避免放疗。1994年10月在成都召开的全国小儿白血病和恶性淋巴瘤诊治研讨会上通过的关于恶性淋巴瘤诊疗建议中指出HD的治疗用化疗[4]。而对于HDⅢB～Ⅳ期患者的治疗应以联合化疗为主。化疗目前主张使用MOPP(盐酸氮芥6mg/m2，静滴，第1、8天；长春新碱1.4mg/m2，静滴，第1、8天；甲基苄肼100mg/m2，口服，第1～14天；泼尼松40mg/m2，口服，第1～14天，间歇2 周为一疗程)方案，CR率可达81%[2]，标准疗程至少6个周期，通常3～5周期可达CR，CR后还应给予2个周期的巩固治疗，MOPP化疗后90 %复发病例发生于CR后4年内，此后出现生存曲线平段。CR后超过1年以上的复发病例重复应用MOPP方案仍可获得良好疗效.也有报道ABVD(阿霉素25mg/m2，静滴，第1、15天；博莱霉素10mg/m2，静滴，第1、15天，长春花碱10mg/m2，静滴，第1、15天；氮烯咪胺375mg/m2，静滴，第1、15天)方案疗效不错，该方案包含与MOPP不同的无交叉耐药的药物。人们根据Goldi-Goldmar假说，联合MOPP及ABVD 交替使用治疗霍奇金淋巴瘤，发现该方案CR率高，且耐药性、骨髓抑制及生殖系统损害比单用MOPP或ABVD方案低[5]。
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2 非霍奇金淋巴瘤的治疗
非霍奇金淋巴瘤不是一种病，而是一组病，其病理分类比较复杂和混乱。1980年国际淋巴瘤分类专家组提出NHL 按恶性程度分为低度恶性、中度恶性、高度恶性三大类。NHL 的治疗与其病理分型密切相关，由于各类型之间生物学行为很不一致，治疗比HD困难。
2.1 低度恶性淋巴瘤的治疗 低度恶性淋巴瘤患者病情发展缓慢，生存期较长，有相当长时间机体与疾病处于相对平衡状态，很多学者主张观察等待，待病情发展时再治疗。Potlook曾报道过联合化疗、 联合化疗加放疗和单一烷化剂治疗的三组随机分组对照试验，发现无论是有效率还是生存期，三组间均无统计学上的差异。对Ⅰ、Ⅱ期病人主张予放疗，7年总生存率可达93%[6]。但是，大部份病人就诊时往往已是Ⅲ、Ⅳ期，对这部份病人的治疗，普遍认为以化疗为主，辅以放疗，经治疗，CR率可达78%[2]，化疗方案多采用CHOP方案。
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近年来，有些新药对低度恶性淋巴瘤有效，如口服鬼臼乙叉甙(VP-16)50mg/m2，每日1次，连用21日，有效率达67%[7]。 在生物制剂方面，α-干扰素对低度恶性淋巴瘤(尤其是滤泡型淋巴瘤)的治疗，具有一定疗效，其与CHOP方案联合比单用CHOP方案CR率提高16%[8]。
2.2 中、高度恶性淋巴瘤的治疗 目前对于Ⅰ期中度恶性淋巴瘤的治疗倾向于放疗为主，辅以化疗，有报道Ⅰ期中度恶性的NHL，9年的统计计算无病生存率在放疗加 CHOP组为86%，单纯放疗组为20%(P〈0.05)[9]。而对于化疗方案的选择，过去一直存在着争论，有代表第一代的CHOP(环磷酰胺750mg/m2，静滴，第1日；阿霉素50mg/m2，静滴，第1日；长春新碱1.4mg/m2， 静滴，第1日；强的松60～100mg/m2，口服，第1～5日；3周为1疗程)，也有所谓第三代的MACOP-B(氨甲喋呤加甲酰四氢叶酸解救， 阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、强的松和博莱霉素)，ProMACE-Cyta BOM(强的松、阿霉素、环磷酰胺、鬼臼乙叉甙，接着给阿糖胞苷、博莱霉素、长春新碱、氨甲喋呤和甲酰四氢叶酸解救)。从1986年4 月起，美国西南肿瘤组发起了一个临床Ⅲ期研究，对比CHOP和第三代方案的有效率、开始治疗到失败的时间、生存率、毒性等，所用病人为中度到高度恶性的NHL， 经过多年前瞻性的随机分组临床Ⅲ期研究，结果表明，在PR和CR上第一代和第三代方案无明显区别，3年无病生存率为44%，3年总生存率为52%,致命毒性的发生率在CHOP组为1%，第三代方案则为3%～6%[10]，我国也曾有人报道ProMACE-CytaBOM 和CHOP的比较，2年生存率分别为44.4%和37%，差异无显著(P〉0.05)，毒副反应方面，ProMACE-CytaBOM比CHOP严重且多见[11]。 综合各因素考虑，CHOP方案仍不失为最好的方案，这个观点能得到证实并为人们所认可，是淋巴瘤治疗的一个主要进展。
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3 自体造血干细胞移植(AHSCT)在恶性淋巴瘤治疗中的作用
现代放、化疗的进展虽可使部份恶性淋巴瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的患者，特别对中、高恶组NHL 的长期生存改善不明显。实验证明，化、放疗的效果与其剂量密切相关，剂量越大，治疗效果越好。但大剂量化、放疗的同时可增加药物的毒副作用，尤其是骨髓抑制作用，故限制了它的临床应用。但是，由于造血干细胞移植技术的发展，使得恶性淋巴瘤的治疗进入了一个新的境界。
自体造血干细胞移植的原理就是使患者接受超剂量化、放疗以最大可能杀灭体内肿瘤细胞后，再通过静脉回输预先收集并保存或经体外适当方法净化的骨髓或外周造血干细胞，以重建患者正常造血与免疫功能，从而达到治愈目的。AHSCT包括自体骨髓移植(ABMT) 和自体外周血干细胞移植(APSCT)。由于APSCT后造血及免疫功能重建较快，移植物中含瘤细胞较少，对病人损伤小，所以目前多采用APSCT[12]。APSCT的适应证为：①中、高度恶性NHL；②初治病例，经大剂量联合化疗3～4个疗程不能达CR者以及复发者[13]。由于正常人和疾病稳定期患者外周造血干细胞数量较少，不能满足临床移植要求，需用动员剂以增加外周血干细胞的数量。以往采集造血干细胞既费时又繁杂，病人又痛苦，近几年刚开展的造血干细胞体外扩增技术，使采集造血干细胞更容易、病人痛苦小，住院时间短。移植前先作预处理，预处理常用的方案包括环磷酰胺(CY)+全身照射(TBI)，CY+TBI+VP-16 ，BEAM(卡氮芥300mg/m2，鬼臼乙叉甙800mg/m2，阿糖胞苷1600mg/m2，美尔法兰140mg/m2)及CBV(环磷酰胺、BCNU、VP-16)等。移植后的CR率可达69.23%[15]，长期无瘤存活率超过90%[16]。
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总的来说，目前对恶性淋巴瘤的治疗主要采取放、化疗，HD的疗效比NHL好，早期比晚期好， 晚期恶性淋巴瘤的治疗以及大剂量化、放疗后并发症的防治是今后研究的重点。
参考文献：
[1] 徐燮渊，俞受程，曾逖闻.新编肿瘤诊疗手册[M].北京： 金盾出版社，1999：429～442.
[2] 张天泽，徐光炜，肿瘤学[M].天津：天津科学技术出版社，1996.
[3] 黄一容.有关提高恶性淋巴瘤诊治研究的进展[J].中国肿瘤，1995；4(8)：23～24.
[4] 中华儿科学会血液学组.关于恶性淋巴瘤诊疗建议[J].中华儿科杂志，1995；33(5)：292～294.
[5] 王奇璐.恶性淋巴瘤现代治疗策略[J].白血病，1999；8(2)：66.
, http://www.100md.com
[6] Zanini M, Viviani S, Santoro A, et al. Extended - field radiotherapy in favorable stage ⅠA-ⅡA Hodgkin's disease [J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，1994；30(4)：813～819.
[7] 张天泽.VP-16长期每日口服法[J].中国肿瘤临床，1995；221：2.
[8] 葛林阜，王鲁群.恶性淋巴瘤的生物治疗[J].山东医药，1999；39(5)：42～43.
[9] 储大同.淋巴瘤的治疗进展[J].中国肿瘤，1995；4(4)：23～25.
[10] Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S, et al. comparison of a standard regimen (CHOP) with three inensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin's Lymphoma [J]. N EngL'J Med，1993；328(14)：1062.
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[11] 陈绍锋，陈国权，劳逸，等.ProMACE-CytaBOM和CHOP 方案治疗非霍奇金淋巴瘤临床比较[J].癌症，1997；16(6)：438.
[12] Schmitz N, Linch DC, Dreger P, et al. Randomised trial of filgrastim-mobilised peripheral blood progenitor cell trans versus autologous bone- marron transplantation in lymphoma patients [J]. Lancet，1996；347(8998)：353～357.
[13] Bearman S, Frederwk R, Applbawn C, et al. Regimen-related toxicity in patients undergoing bone marrow transplantation[J]. J Clin Oneol，1998；6：1562.
[14] 魏海明，田志刚.造血干细胞的体外扩增及临床应用[J].国外医学(肿瘤分册)，1997；24(3)：178.
[15] 葛林阜，葛林玉，黄宁，等.自体外周造血干细胞移植治疗淋巴瘤[J].白血病，1999；8(2)：114～116.
[16] 达万明.自体造血干细胞移植[M].兰州：甘肃科学技术出版社，1995：106～117.
收稿日期：1999-11-22，修订日期：2000-03-10, http://www.100md.com