先天性疾病的人群筛选
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37c医学网
作者：王滨有
单位：王滨有(哈尔滨医科大学公共卫生学院流行病学教研室， 黑龙江 哈尔滨 150001)
关键词：先天性疾病；高危人群；筛选；无创伤性产前诊断；基因检测
疾病控制杂志000104
【摘 要】 先天性疾病筛选是当前公共卫生项目中的一个重要部分。人群筛选的目的就是要鉴别那些确实有先天性疾病的新生儿，以便采取措施。所以，人群筛选和产前诊断是很重要的措施。母亲年龄作为一个危险因素，被用于先天性疾病的筛选。某些产前诊断技术，如母血清筛选，涉及到胎儿标志物的应用。同时在许多方面，应用母血中胎儿甲胎蛋白、游离雌三醇、绒毛膜促性腺激素等的检测，作为先天性疾病的危险性评价，这就是所谓的三联标志物筛选。从母血中检测胚胎细胞的无创伤性产前诊断技术和基因检测技术也已用于人群筛选项目。
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【分类号】 R714.53； R18 【文献标识码】 A
【文章编号】 1008-6013(2000)01-0014-03
Population screening of congenital malformations
WANG Bin-you
(Department of Epidemiology, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin 150001, China)
【Abstract】 Congenital malformation screening program is now an important part of public health program. Population screening originally had the objective of identifying newborns with congenital disorders that could be treated if diagnosed promptly. So population screening and prenatal diagnosis are very important measures. Maternal age as a risk factor was used for congenital malformation screening. Some of prenatal diagnostic techniques, such as maternal serum screening, involve use of unique fetal markers. Maternal serum AFP, uE3, hCG are now used in many areas for risk assessments of pregnant women, which is otherwise called triple screening. Detecting fetal cells from maternal blood, non-invasive prenatal diagnosis, and gene detecting technique are also used for a population screening program.
, 百拇医药
【Key words】 congenital malformation； high risk population； screening； non-invasive prenatal diagnosis； gene detect
先天性疾病(出生缺陷)在人群中的发生率很高，在围产儿中，其发生率的一般水平为1%～2%， 不同国家、不同地区、不同人群发生率及病种的分布亦不同，而且其发生率可随年龄的增长而增长。
先天性疾病是指胚胎在宫内就具有的多种疾病和损伤，出生时就存在的一个永久性的解剖学、组织学、生物化学和功能方面的异常，多数都是不可逆性的。可见于体表或体内，可以是较大的改变，也可以是微观的改变，且这种改变不能随生长而修复。
遏制先天性疾病的发生，是当前国内外学者所致力解决的课题之一。有针对性地采取预防措施及其进行人群筛选，以便早期发现、早期诊断、早期治疗或采取相应措施，是减少或减轻先天性疾病发生的主要措施。筛选的主要内容如下。
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1 年龄
孕妇年龄作为一项筛选指标早已为国内外学者所关注。在美国，有人研究发现在生有先天愚型(Down Syndrome)的产妇中，其中病儿母亲的年龄小于35岁，胎儿患病与健康的比例为1∶1 100。而病儿母亲年龄大于或等于35岁时，患病与健康的比例为1∶200。可见大于或等于35 岁的高龄孕妇应在怀孕时作染色体检查，在美国，高危人群筛选的年龄指标以36～38岁为重点。我国也有人研究证实，经分层分析发现，单纯母龄大，对神经管缺陷的发生频率无明显影响，但若母龄大，同时出生顺位也较大者，可出现较高的神经管缺陷的发病风险。父龄对出生缺陷的发生也有关，美国调查资料表明，美国白人中，父龄≥40岁者较父龄≤30岁者，子女出现出生缺陷的风险大20%。年龄虽然是一个人们公认的、有用的、简单的、准确的筛选指标，但是，许多研究证实[1]，必须要配合其他检查才更有意义。
2 产前诊断技术应用于早期筛选高危人群
, 百拇医药
自80年代开始，美国以费城的Thomas Jefferson医学院及纽约市产前诊断中心、旧金山的加州大学医学院(UCSF)， 休斯顿的Baylor医学院等为中心开展产前诊断工作。他们在产前诊断的研究和应用方面均是排行榜首的。由于美国的分子生物学及超声影像技术均居世界领先地位，因此具备了各种宫内胎儿取材的最新条件。在B超扫描、胎儿超声心动图、胎儿镜、B超下脐静脉穿刺、胎儿穿刺、肝穿刺、细胞遗传学、酶及基因分析实验技术等方面，开展胎儿染色体病、基因病、代谢病等的筛检均发展很快。虽然，80年代末在美国因宗教的反对，使产前诊断研究一度受阻，但当前已普遍开展。羊膜腔穿刺、羊水细胞培养等技术已广泛应用于产前诊断，并被多数学者证实及公认是安全、科学的产前诊断的基本手段。在技术条件具备的地方可对早孕和中孕期绒毛取材，进行产前诊断[2]。
3 三联标志物筛选
近年来，国外学者研究发现，孕妇血清中的某些标志物可作为早期筛选某些先天性疾病的既安全、可靠、简便、实用，又有价值的重要指标。如应用检测母血清中甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)、绒毛膜促性腺激素(hCG)三项指标，其水平可显示许多方面的异常，可筛选先天愚型及其他先天性疾病[3～5]，这就是所谓的Triple screening。表1可见，Triple screening 在筛选染色体异常的一些疾病中价值较大。母血清筛选主要是检测怀孕早期胚胎的某些标志物、蛋白在母血清中存在的水平。
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表1 母血清中Triple screening结果
Table 1 The results of triple screening in maternal sera Diseases
AFP
uE3
hCG
Down syndrome
↓
↓
↑
Trisomy 18
↓
, 百拇医药
↓
↓
Turner syndrome
↓
↓
↑
3.1 AFP 是胚胎早期最主要的蛋白，以后逐渐被白蛋白所代替。其水平与胎龄相适应，并可从胎血、羊水及母血清中测得。胚胎期神经管及腹壁缺陷使得胎儿血清渗漏到羊水中。早在70年代，检测羊水中AFP的水平作为诊断上述有关疾病的方法就已被推荐。随后发现，在神经管缺陷的大多数母血清中AFP水平亦上升，但并非所有的病例均如此。母血清中AFP水平过低与胎儿患先天愚型的危险性增高有关。妊娠中期各妊周母血AFP平均值为1，低于0.75平均值者，患先天愚型的风险增高。若将母亲年龄及母血中AFP两个指标结合起来，则35岁孕妇中胎儿先天愚型的筛出率可升高33%，假阳性率仅为5%。
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3.2 uE3 在整个妊娠期间母血清中的浓度都是很高的，怀有先天愚型的胎儿，在妊娠中期母血清中的uE3水平显著降低。
3.3 hCG 由胎盘产生。母血清中hCG来自胎盘。在怀孕10～20周之间其水平急剧下降。怀有先天愚型的孕妇，在怀孕中期其hCG的测定水平高于正常组的1.5倍，但其测定值变化范围较大,假阳性率较高。
上述筛选发现高危者，需再作进一步的羊膜腔穿刺及羊水培养。加拿大的多伦多儿童医院、卡尔加里及蒙特利尔的一些儿童医院，已广泛应用羊水培养诊断胎儿疾病。
4 有关应用羊水及绒毛进行产前诊断的问题
国外自60年代开始以羊水中的AFP作为诊断神经管缺陷的标志。以后又用检查羊水细胞的X小体来判断胎儿性别，以诊断伴性遗传病。70年代，培养羊水内胎儿脱落细胞成功，并用于诊断先天愚型病例。从此，羊水穿刺的诊断技术被广泛应用于诊断胎儿染色体病及胎儿畸形。现已成为当今世界各国预防畸形胎儿出生的最常用的方法。目前在欧美，这仍然是产前诊断最重要的手段，已用于10余万例人的诊断。成为一个公认的既科学、可靠、又安全的产前诊断手段。后来，有人成功地用细导管从宫颈口进入宫颈取8～12周孕早期的绒毛，并直接作染色体检查获得成功，这使产前诊断的时间又提前了两个月。这样，对诊断出来的畸形胎儿可及时地进行人工流产，以减少孕妇的痛苦及心理负担。
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绒毛取材的成功率和胎儿丢失率在2%～30%之间不等。羊水细胞培养及绒毛培养的适应症，主要为35～38岁高龄产妇，他们应占受检者的80%。而对35岁以下的人群筛选时，必须要寻找一个简单可靠的指标。当前，多用前述的Triple screening作为筛选某些相关畸形的可靠指标。
5 无创伤性产前诊断技术
如前所述，传统的先天性疾病产前诊断，多采用绒毛或羊水的取材来实现，这就是所谓的创伤性的诊断方法。这些方法除因取绒毛和羊水技术较为复杂外，还可能给母体和胎儿造成损害，因而，限制了其应用与发展。
早期人们曾发现，在产妇的血中，发现有Y染色体，令人大为吃惊。后来证实，这就是胎儿细胞滞留在母体内的结果。当然，只有生过男孩的妇女才会查到胎儿的Y染色体。到80年代初，美国UCSF的Golbus从孕妇血循环中分离到胎儿有核红细胞。这一结果引起人们的高度重视，并借助于分子生物学的方法，证明了胎儿细胞及至少是胎儿DNA存在于母血中。人们可利用磁场、补体CD45等方法来改进胎儿血细胞的收集技术，和富集胎儿网织红细胞的工作，并取得了较大的进展。
, 百拇医药
据报道，人们可从18 ml母血中，收集到1～22个胎儿网织红细胞。目前，国外有较多的人应用分离到的胎儿红细胞，通过采用荧光原位杂交技术(FISH)，用于检测一些微小的染色体易位和染色体异常的先天性疾病。这是分子生物学与细胞遗传学相结合的一个很有实用价值的研究成果[6，7]。
6 基因检测用于人群筛选的可能
对先天性疾病的流行病学研究发现，人们虽然生活在同一环境中，但有的人患某种先天性疾病，而有的人不患这种病，显然，遗传易感性发挥着重要作用。利用分子生物学手段检测及发现患某种先天性疾病的易感基因，为进行人群筛选和进行流行病学研究开辟了新的途径。
以神经管缺陷为例，在我国北方，神经管缺陷在所有出生缺陷中所占的比例居首位，是造成死胎、死产的主要原因。在美国的发生率为1/1 000，在英国其占围产期死亡的15%，危害相当严重。现已知，环境因素和遗传因素对其发生均起作用。近年来，有许多研究发现，孕妇在妊娠期间补充叶酸可降低神经管缺陷的发生率。但是，并不是所有的人均可得到这一相同的结论。提示基因的调节在起作用。由于多个基因与环境相互作用，产生了表型。认识影响神经管缺陷特定的基因间的相互作用，有助于了解正常神经发育的分子调节途径，以便进一步加强预防和减少神经管缺陷的发生。
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甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因现已被鉴定出有几个突变与神经管缺陷的发生有关。最近有人研究发现[8～10]，MTHFR基因的C677T突变，可引起酶的活性降低，进而引起神经管缺陷发生，可作为神经管缺陷的危险因素。有人进行病例对照研究发现，MTHFR纯合突变发生神经管缺陷的概率为未突变者的2倍。纯合C677T突变在脊柱裂患者中与对照相比频率明显增高，如果母亲和孩子都是纯合突变，患脊柱裂的风险是最大的。另一个突变为1298AC[11]，它可降低MTHFR的活性。在欧洲，纯合C677T MTHFR突变为脊柱裂的中度危险因素，提示在妊娠期间补充叶酸只能预防小部分神经管缺陷的发生，其他有关基因及其相互作用，以及基因与环境的关系均需进一步调查研究。但也有报道未发现神经管缺陷的发生与C677T的突变有关。
【作者简介】 王滨有(1942-)，男，山东人，教授，博士生导师，教研室主任，主要研究方向：出生缺陷流行病学研究。
, 百拇医药 【参考文献】
[1] Bahado-Singh RO，Oz AU, Kovanci E, et al. New Down syndrome screening algorithm: untrasonographic biometry and multiple serum markers combined with maternal age[J]. Am J Obstet Gynecol， 1998,179(6 pt 1):1627～1631.
[2] 孙念怙. 美国、加拿大的产前胎儿诊断工作现况[J]. 国外医学*遗传学分册，1998，21(3)：161～163.
[3] Palka G，Franchi PG, Papponetti M, et al. Prenatal diagnosis using the triple test[J]. Minerva Ginecol, 1998,50(10):411～415.
, 百拇医药
[4] Fitzgerald J, Streets K, Priest J. Maternal serum screening risk for Down syndrome is considered positive if a triple-marker-derived risk exceeds the age-specific risk: use of this definition for women aged 35 and older [J]. Prenat Diagn, 1993,13(2)：152～153.
[5] Ghidini A, Spong CY, Grier RE, et al. Is maternal serum triple screening a better predictor of Down syndrome in female than in male fetuses [J]. Prenat Diagn, 1998,18(2):123～126.
, 百拇医药
[6] Simpson JL, Elias S. Isolating fetal cells from maternal blood. Advances in prenatal diagnosis through molecular technology [J]. JAMA，1993,270(19):2357～2361.
[7] Bianchi DW, Klinger KW, Vadnais TJ, et al. Development of a model system to compare cell separation methods for the isolation of fetal cells from maternal blood [J]. Prenat Diagn,1996,16(3)：289～298.
[8] Christensen B, Arbour L,Tran P, et al. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects [J]. Am J Med Genet, 1999,84(2):151～157.
, 百拇医药
[9] Heil SG, van de Put NM, Trijbels FJ, et al. Molecular genetic analysis of human folate receptors in neural tube defects [J]. Eur J Hum Genet, 1999,7(3):393～396.
[10] Koch MC, Stegmann K, Ziegler A, et al. Evaluation of the MTHFR C677T allele and the MTHFR gene locus in a German spina bifida population [J]. Eur J Pediatr,1998,157(6):487～489.
[11] van der Put NM， Gabreels F, Stevens EM. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene:an additional risk factor for neural-tube defects [J]. Am J Hum Genet， 1998,62(5):1044～1051.
(收稿日期 2000-01-06), 百拇医药
单位：王滨有(哈尔滨医科大学公共卫生学院流行病学教研室， 黑龙江 哈尔滨 150001)
关键词：先天性疾病；高危人群；筛选；无创伤性产前诊断；基因检测
疾病控制杂志000104
【摘 要】 先天性疾病筛选是当前公共卫生项目中的一个重要部分。人群筛选的目的就是要鉴别那些确实有先天性疾病的新生儿，以便采取措施。所以，人群筛选和产前诊断是很重要的措施。母亲年龄作为一个危险因素，被用于先天性疾病的筛选。某些产前诊断技术，如母血清筛选，涉及到胎儿标志物的应用。同时在许多方面，应用母血中胎儿甲胎蛋白、游离雌三醇、绒毛膜促性腺激素等的检测，作为先天性疾病的危险性评价，这就是所谓的三联标志物筛选。从母血中检测胚胎细胞的无创伤性产前诊断技术和基因检测技术也已用于人群筛选项目。
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【分类号】 R714.53； R18 【文献标识码】 A
【文章编号】 1008-6013(2000)01-0014-03
Population screening of congenital malformations
WANG Bin-you
(Department of Epidemiology, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin 150001, China)
【Abstract】 Congenital malformation screening program is now an important part of public health program. Population screening originally had the objective of identifying newborns with congenital disorders that could be treated if diagnosed promptly. So population screening and prenatal diagnosis are very important measures. Maternal age as a risk factor was used for congenital malformation screening. Some of prenatal diagnostic techniques, such as maternal serum screening, involve use of unique fetal markers. Maternal serum AFP, uE3, hCG are now used in many areas for risk assessments of pregnant women, which is otherwise called triple screening. Detecting fetal cells from maternal blood, non-invasive prenatal diagnosis, and gene detecting technique are also used for a population screening program.
, 百拇医药
【Key words】 congenital malformation； high risk population； screening； non-invasive prenatal diagnosis； gene detect
先天性疾病(出生缺陷)在人群中的发生率很高，在围产儿中，其发生率的一般水平为1%～2%， 不同国家、不同地区、不同人群发生率及病种的分布亦不同，而且其发生率可随年龄的增长而增长。
先天性疾病是指胚胎在宫内就具有的多种疾病和损伤，出生时就存在的一个永久性的解剖学、组织学、生物化学和功能方面的异常，多数都是不可逆性的。可见于体表或体内，可以是较大的改变，也可以是微观的改变，且这种改变不能随生长而修复。
遏制先天性疾病的发生，是当前国内外学者所致力解决的课题之一。有针对性地采取预防措施及其进行人群筛选，以便早期发现、早期诊断、早期治疗或采取相应措施，是减少或减轻先天性疾病发生的主要措施。筛选的主要内容如下。
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1 年龄
孕妇年龄作为一项筛选指标早已为国内外学者所关注。在美国，有人研究发现在生有先天愚型(Down Syndrome)的产妇中，其中病儿母亲的年龄小于35岁，胎儿患病与健康的比例为1∶1 100。而病儿母亲年龄大于或等于35岁时，患病与健康的比例为1∶200。可见大于或等于35 岁的高龄孕妇应在怀孕时作染色体检查，在美国，高危人群筛选的年龄指标以36～38岁为重点。我国也有人研究证实，经分层分析发现，单纯母龄大，对神经管缺陷的发生频率无明显影响，但若母龄大，同时出生顺位也较大者，可出现较高的神经管缺陷的发病风险。父龄对出生缺陷的发生也有关，美国调查资料表明，美国白人中，父龄≥40岁者较父龄≤30岁者，子女出现出生缺陷的风险大20%。年龄虽然是一个人们公认的、有用的、简单的、准确的筛选指标，但是，许多研究证实[1]，必须要配合其他检查才更有意义。
2 产前诊断技术应用于早期筛选高危人群
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自80年代开始，美国以费城的Thomas Jefferson医学院及纽约市产前诊断中心、旧金山的加州大学医学院(UCSF)， 休斯顿的Baylor医学院等为中心开展产前诊断工作。他们在产前诊断的研究和应用方面均是排行榜首的。由于美国的分子生物学及超声影像技术均居世界领先地位，因此具备了各种宫内胎儿取材的最新条件。在B超扫描、胎儿超声心动图、胎儿镜、B超下脐静脉穿刺、胎儿穿刺、肝穿刺、细胞遗传学、酶及基因分析实验技术等方面，开展胎儿染色体病、基因病、代谢病等的筛检均发展很快。虽然，80年代末在美国因宗教的反对，使产前诊断研究一度受阻，但当前已普遍开展。羊膜腔穿刺、羊水细胞培养等技术已广泛应用于产前诊断，并被多数学者证实及公认是安全、科学的产前诊断的基本手段。在技术条件具备的地方可对早孕和中孕期绒毛取材，进行产前诊断[2]。
3 三联标志物筛选
近年来，国外学者研究发现，孕妇血清中的某些标志物可作为早期筛选某些先天性疾病的既安全、可靠、简便、实用，又有价值的重要指标。如应用检测母血清中甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)、绒毛膜促性腺激素(hCG)三项指标，其水平可显示许多方面的异常，可筛选先天愚型及其他先天性疾病[3～5]，这就是所谓的Triple screening。表1可见，Triple screening 在筛选染色体异常的一些疾病中价值较大。母血清筛选主要是检测怀孕早期胚胎的某些标志物、蛋白在母血清中存在的水平。
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表1 母血清中Triple screening结果
Table 1 The results of triple screening in maternal sera Diseases
AFP
uE3
hCG
Down syndrome
↓
↓
↑
Trisomy 18
↓
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↓
↓
Turner syndrome
↓
↓
↑
3.1 AFP 是胚胎早期最主要的蛋白，以后逐渐被白蛋白所代替。其水平与胎龄相适应，并可从胎血、羊水及母血清中测得。胚胎期神经管及腹壁缺陷使得胎儿血清渗漏到羊水中。早在70年代，检测羊水中AFP的水平作为诊断上述有关疾病的方法就已被推荐。随后发现，在神经管缺陷的大多数母血清中AFP水平亦上升，但并非所有的病例均如此。母血清中AFP水平过低与胎儿患先天愚型的危险性增高有关。妊娠中期各妊周母血AFP平均值为1，低于0.75平均值者，患先天愚型的风险增高。若将母亲年龄及母血中AFP两个指标结合起来，则35岁孕妇中胎儿先天愚型的筛出率可升高33%，假阳性率仅为5%。
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3.2 uE3 在整个妊娠期间母血清中的浓度都是很高的，怀有先天愚型的胎儿，在妊娠中期母血清中的uE3水平显著降低。
3.3 hCG 由胎盘产生。母血清中hCG来自胎盘。在怀孕10～20周之间其水平急剧下降。怀有先天愚型的孕妇，在怀孕中期其hCG的测定水平高于正常组的1.5倍，但其测定值变化范围较大,假阳性率较高。
上述筛选发现高危者，需再作进一步的羊膜腔穿刺及羊水培养。加拿大的多伦多儿童医院、卡尔加里及蒙特利尔的一些儿童医院，已广泛应用羊水培养诊断胎儿疾病。
4 有关应用羊水及绒毛进行产前诊断的问题
国外自60年代开始以羊水中的AFP作为诊断神经管缺陷的标志。以后又用检查羊水细胞的X小体来判断胎儿性别，以诊断伴性遗传病。70年代，培养羊水内胎儿脱落细胞成功，并用于诊断先天愚型病例。从此，羊水穿刺的诊断技术被广泛应用于诊断胎儿染色体病及胎儿畸形。现已成为当今世界各国预防畸形胎儿出生的最常用的方法。目前在欧美，这仍然是产前诊断最重要的手段，已用于10余万例人的诊断。成为一个公认的既科学、可靠、又安全的产前诊断手段。后来，有人成功地用细导管从宫颈口进入宫颈取8～12周孕早期的绒毛，并直接作染色体检查获得成功，这使产前诊断的时间又提前了两个月。这样，对诊断出来的畸形胎儿可及时地进行人工流产，以减少孕妇的痛苦及心理负担。
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绒毛取材的成功率和胎儿丢失率在2%～30%之间不等。羊水细胞培养及绒毛培养的适应症，主要为35～38岁高龄产妇，他们应占受检者的80%。而对35岁以下的人群筛选时，必须要寻找一个简单可靠的指标。当前，多用前述的Triple screening作为筛选某些相关畸形的可靠指标。
5 无创伤性产前诊断技术
如前所述，传统的先天性疾病产前诊断，多采用绒毛或羊水的取材来实现，这就是所谓的创伤性的诊断方法。这些方法除因取绒毛和羊水技术较为复杂外，还可能给母体和胎儿造成损害，因而，限制了其应用与发展。
早期人们曾发现，在产妇的血中，发现有Y染色体，令人大为吃惊。后来证实，这就是胎儿细胞滞留在母体内的结果。当然，只有生过男孩的妇女才会查到胎儿的Y染色体。到80年代初，美国UCSF的Golbus从孕妇血循环中分离到胎儿有核红细胞。这一结果引起人们的高度重视，并借助于分子生物学的方法，证明了胎儿细胞及至少是胎儿DNA存在于母血中。人们可利用磁场、补体CD45等方法来改进胎儿血细胞的收集技术，和富集胎儿网织红细胞的工作，并取得了较大的进展。
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据报道，人们可从18 ml母血中，收集到1～22个胎儿网织红细胞。目前，国外有较多的人应用分离到的胎儿红细胞，通过采用荧光原位杂交技术(FISH)，用于检测一些微小的染色体易位和染色体异常的先天性疾病。这是分子生物学与细胞遗传学相结合的一个很有实用价值的研究成果[6，7]。
6 基因检测用于人群筛选的可能
对先天性疾病的流行病学研究发现，人们虽然生活在同一环境中，但有的人患某种先天性疾病，而有的人不患这种病，显然，遗传易感性发挥着重要作用。利用分子生物学手段检测及发现患某种先天性疾病的易感基因，为进行人群筛选和进行流行病学研究开辟了新的途径。
以神经管缺陷为例，在我国北方，神经管缺陷在所有出生缺陷中所占的比例居首位，是造成死胎、死产的主要原因。在美国的发生率为1/1 000，在英国其占围产期死亡的15%，危害相当严重。现已知，环境因素和遗传因素对其发生均起作用。近年来，有许多研究发现，孕妇在妊娠期间补充叶酸可降低神经管缺陷的发生率。但是，并不是所有的人均可得到这一相同的结论。提示基因的调节在起作用。由于多个基因与环境相互作用，产生了表型。认识影响神经管缺陷特定的基因间的相互作用，有助于了解正常神经发育的分子调节途径，以便进一步加强预防和减少神经管缺陷的发生。
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甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因现已被鉴定出有几个突变与神经管缺陷的发生有关。最近有人研究发现[8～10]，MTHFR基因的C677T突变，可引起酶的活性降低，进而引起神经管缺陷发生，可作为神经管缺陷的危险因素。有人进行病例对照研究发现，MTHFR纯合突变发生神经管缺陷的概率为未突变者的2倍。纯合C677T突变在脊柱裂患者中与对照相比频率明显增高，如果母亲和孩子都是纯合突变，患脊柱裂的风险是最大的。另一个突变为1298AC[11]，它可降低MTHFR的活性。在欧洲，纯合C677T MTHFR突变为脊柱裂的中度危险因素，提示在妊娠期间补充叶酸只能预防小部分神经管缺陷的发生，其他有关基因及其相互作用，以及基因与环境的关系均需进一步调查研究。但也有报道未发现神经管缺陷的发生与C677T的突变有关。
【作者简介】 王滨有(1942-)，男，山东人，教授，博士生导师，教研室主任，主要研究方向：出生缺陷流行病学研究。
, 百拇医药 【参考文献】
[1] Bahado-Singh RO，Oz AU, Kovanci E, et al. New Down syndrome screening algorithm: untrasonographic biometry and multiple serum markers combined with maternal age[J]. Am J Obstet Gynecol， 1998,179(6 pt 1):1627～1631.
[2] 孙念怙. 美国、加拿大的产前胎儿诊断工作现况[J]. 国外医学*遗传学分册，1998，21(3)：161～163.
[3] Palka G，Franchi PG, Papponetti M, et al. Prenatal diagnosis using the triple test[J]. Minerva Ginecol, 1998,50(10):411～415.
, 百拇医药
[4] Fitzgerald J, Streets K, Priest J. Maternal serum screening risk for Down syndrome is considered positive if a triple-marker-derived risk exceeds the age-specific risk: use of this definition for women aged 35 and older [J]. Prenat Diagn, 1993,13(2)：152～153.
[5] Ghidini A, Spong CY, Grier RE, et al. Is maternal serum triple screening a better predictor of Down syndrome in female than in male fetuses [J]. Prenat Diagn, 1998,18(2):123～126.
, 百拇医药
[6] Simpson JL, Elias S. Isolating fetal cells from maternal blood. Advances in prenatal diagnosis through molecular technology [J]. JAMA，1993,270(19):2357～2361.
[7] Bianchi DW, Klinger KW, Vadnais TJ, et al. Development of a model system to compare cell separation methods for the isolation of fetal cells from maternal blood [J]. Prenat Diagn,1996,16(3)：289～298.
[8] Christensen B, Arbour L,Tran P, et al. Genetic polymorphisms in methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase, folate levels in red blood cells, and risk of neural tube defects [J]. Am J Med Genet, 1999,84(2):151～157.
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[9] Heil SG, van de Put NM, Trijbels FJ, et al. Molecular genetic analysis of human folate receptors in neural tube defects [J]. Eur J Hum Genet, 1999,7(3):393～396.
[10] Koch MC, Stegmann K, Ziegler A, et al. Evaluation of the MTHFR C677T allele and the MTHFR gene locus in a German spina bifida population [J]. Eur J Pediatr,1998,157(6):487～489.
[11] van der Put NM， Gabreels F, Stevens EM. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene:an additional risk factor for neural-tube defects [J]. Am J Hum Genet， 1998,62(5):1044～1051.
(收稿日期 2000-01-06), 百拇医药