肺表面活性制剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征多中心临床观察
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作者：李杰 樊寻梅 宋国维 李克华 郭在晨 叶鸿瑁 崔玉涛 甘小庄 王颍 朴梅花
单位：李杰(100020 北京，首都儿科研究所急救科)；宋国维(100020 北京，首都儿科研究所急救科)；甘小庄(100020 北京，首都儿科研究所急救科)；樊寻梅(北京儿童医院急救中心)；李克华(北京儿童医院急救中心)；崔玉涛(北京儿童医院急救中心)；郭在晨(北京医科大学第一医院儿科)
关键词：肺表面活性剂；婴儿，新生；呼吸窘迫综合征；治疗
中华儿科杂志000602 【摘要】 目的 评价肺表面活性制剂(PS)在治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的疗效和安全性。方法 对4个医院的42例NRDS患儿用curosurf (PS的一种)治疗，观察治疗前后患儿肺功能和肺泡充气程度的变化及早产儿部分常见并发症的发生率。结果 用药后30 min患儿PaO2和动脉-肺泡氧分压比值(a/APO2)明显上升,分别从(44±14) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)上升至(102±59) mm Hg和从0.11±0.05上升至0.28±0.18。用药后1 h、6 h、12 h、24 h、3 d和10 d的PaO2和a/APO2仍在较高水平，与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。用药后30 min，患儿PaCO2从用药前的(54±17) mm Hg下降至(45±13) mm Hg (P<0.05)。用药后12 h，胸部X线片显示，患儿肺野透亮度明显改善，与用药前比较，差异有非常显著意义。用药后患儿颅内出血、气胸、动脉导管开放和肺炎等并发症的发生率分别为28%、7%、35%和79%。结论 curosurf治疗能快速、安全、有效地改善NRDS患儿的肺功能和肺泡充气程度。
, 百拇医药
A multicenter clinical trial of the surfactant replacement therapy for neonatal respiratory distress syndrome
LI Jie*, FAN Xunmei, SONG Guowei, et al.
* Intensive Care Unit, Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020，China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of pulmonary surfactant (PS) in the replacement therapy for neonatal respiratory distress syndrome (NRDS). Methods Forty-two NRDS infants from four hospitals in Beijing were treated with curosurf which is one of the PS. The changes of the lung function and lung aeration after the therapy and some common complications in premature infants were observed. Results Thirty minutes after the administration of curosurf, PaO2 significantly increased from (44±14) mm Hg to (102±59) mm Hg, a/APO2 from 0.11±0.05 to 0.28±0.18. PaO2 and a/APO2 remained higher levels until 10 days after the administration and were significantly different from the levels before the treatment (P<0.01). After 30 minutes of the administration, PaCO2 decreased from (54±17) mm Hg to (45±13) mm Hg (P<0.05). After 12 hours of the administration, chest X-ray showed a significant improvement in lung aeration. After 24 hours, the mechanical ventilation frequency decreased significantly from (48±8) times/min to (42±12) times/min, the peak inspiratory pressure decreased from (22.2±3.6) mm Hg to (19.4±2.8) mm Hg, and the mean airway pressure from (11.8±2.0) mm Hg to (9.9±2.2) mm Hg. The incidences of the intracranial hemorrhage, pneumothorax, patent ductus arteriousus and pneumonia were 28%, 7%, 35% and 79%, respectively. Conclusion Curosurf could rapidly and effectively improve the lung function and lung aeration in NRDS infants.
, 百拇医药
【Key words】 Pulmonary surfactants; Infant, newborn; Respiratory distress syndrome; Therapy
近年，国外一些临床资料表明，肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)替代治疗新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrom,NRDS)有较好的疗效。国内亦有少数学者对此进行了尝试[1]，但病例数极少。在此基础上我们采用开放的、自身对照方法，就肺表面活性剂治疗NRDS的疗效和安全性进行了多中心临床观察。
对象和方法
一、对象
1998年6月1日～1999年4月1日在4个参试单位住院并符合以下标准的患儿42例：(1)根据参考文献[2]，结合患儿病史、临床表现及胸部X线片检查结果，诊断为II期以上NRDS的患儿；(2)日龄1～24 h；(3)家长同意患儿接受呼吸机治疗；(4)按治疗NRDS常规选择机械通气参数，机械通气1 h后，动脉-肺泡氧分压比值(a/APO2)<0.22。
, 百拇医药
二、方法
1.PS制剂：curosurf是从猪肺匀浆中提取的自然肺表面活性制剂，含41%～48%的卵磷脂、51%～58%的其他磷脂和1%的疏水蛋白。由意大利Chiesi Farmaceutici SpA公司生产。
2.给药方法：吸净患儿气道内分泌物，置患儿于右侧卧位。用无菌注射器吸取已加温至37°C左右的药液，将与注射器相接的细硅胶管通过气管插管送至气管下部或右主支气管，缓慢注入所需药量的1/2，抽出细管，机械通气或捏皮球1 min。再置患儿于左侧卧位，依上法将剩余的1/2药液注入肺内。为减少药液损失，除有明显的气道阻塞外，用药后6 h内不进行“拍背吸痰”。
3.用药剂量及次数：每次100 mg/kg(1.25 ml/kg)，可根据病情需要用药1～3次，每次间隔12 h。
4.重复用药标准：(1)第1次用药后肺氧合功能无改善，a/APO2仍<0.22；(2)用药后病情好转，但数小时后又反复，a/APO2<0.22；(3)用药后胸部X线检查提示肺充气程度无改善或虽有改善，但数小时后又反复，仍在II期以上。
, 百拇医药
三、观察项目
1.血气分析：分别于用药前5 min、用药后0.5、1、6、12、24 h及第3天、第10天取动脉血进行血气分析。
2.胸部X线片：分别于用药前0.5 h、用药后12 h和24 h拍胸部X线片。由单盲的放射科医师按NRDS的X线片分期标准进行半定量评分[2]，每期为1分，对所得分数进行统计学处理。
3.心脏、头颅B超：分别于用药前0.5 h、用药后12 h和第10天进行心脏和头颅B超检查。
四、统计学方法
试验数据以均数±标准差(
±s)及百分率表示。用药后12 h内的数据采用随机区组F检验和q检验；12 h后的数据采用用药前后配对t检验。
, 百拇医药
结果
一、患儿一般情况
42例患儿中男32例，女10例。平均孕周(32.0±2.3)周；平均体重(1.86±0.56) kg，极低体重儿占29%。围产期窒息者占45%。 curosurf治疗前有各种并发症者占64%,其中酸中毒57%，高血糖26%,低血压10%。20例患儿接受2次治疗，其中首次给药后12 h再次给药者12例，24 h再次给药者8例。1例患儿用药3次。
二、PS治疗对肺功能的影响
气管内注入curosurf后，患儿发绀明显缓解。经皮血氧饱和度监测值明显上升。血PaO2和a/APO2显著上升。需氧浓度(FiO2)明显下降。用药后各个观察时间点的PaO2 、a/APO2和PaO2/FiO2与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。患儿接受curosurf治疗后，在机械通气参数未增加的情况下，PaCO2显著下降，pH明显上升。用药后各个观察时间点的pH与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。用药后0.5、1、6、12、24 h和第3天的PaCO2与用药前比较，P均<0.01。用药后第10天的PaCO2与用药前比较, 差异无显著意义(表1、2)。
, 百拇医药
三、治疗前后胸部X线片变化
气管内注入curosurf后6 h，胸部X线片显示肺野透亮度明显增加。用药后12 h，胸部X线片NRDS分值从用药前(2.9±0.7)分降至(1.7±0.9)分(t=8.0,P<0.01)。用药后24 h，胸部X线片NRDS分值进一步降至(1.3±1.2)分，与用药前比较，差异仍有非常显著意义(t=8.1 P<0.01)。
四、治疗前后呼吸机参数变化
用药后机械通气氧浓度显著下降，各个观察点的数值与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。机械通气频率(F)、峰压(PIP)和患儿平均气道压(MAP)在用药后12 h内均无明显变化，自用药后24 h开始显著下降，与用药前比较，差异均有显著意义 (P均<0.05)。用药后24 h，呼吸末正压(PEEP)与用药前比较明显下降，P<0.01，在其他观察点，差异均无显著意义(表3、4)。
, 百拇医药
五、治疗前后各种并发症的发生率
curosurf治疗前，26例患儿接受颅脑B超检查，其中5例有颅内出血，发生率为19%。观察期间，对其中的25例进行颅脑B超复查，除治疗前的5例外，2例患儿在观察期间发生颅内出血，故治疗后的发生率为28%。治疗前42例患儿中1例有气胸。治疗后除1例治疗前就已合并气胸外，2例患儿在观察期间发生气胸，故治疗后的发生率为7%。治疗前动脉导管开放和肺炎的发生率均为0%，治疗后第28天时分别为35%和79%。用药前后患儿血压无明显变化。接受curosurf治疗的所有患儿均无过敏表现。
表1 42例NRDS患儿在curosurf治疗后12 h内肺功能变化比较(±s) 观察时间
PaO2
, 百拇医药
(mm Hg)
a/APaO2
PaO2/FiO2
(mm Hg)
pH值
PaCO2
(mm Hg)
用药前
44±14
0.11±0.05
66± 26
, 百拇医药
7.21±0.11
54±17
用药后(h)
0.5
102±59
0.28±0.18*
178±109*
7.26±0.08
45±13
1
99±54
, http://www.100md.com
0.30±0.17
183±104
7.28±0.09
43±13
6
85±36
0.26±0.15
163± 88
7.34±0.07
38±11
, 百拇医药
12
78±33
0.24±0.10
152± 65
7.35±0.07
35±11
F值
12.0
12.4
13.4
19.6
, 百拇医药
10.7
注：与用药前比较, * P<0.01；1 mm Hg=0.133 kPa表2 NRDS患儿在curosurf治疗前与治疗后24 h～10 d肺功能变化比较(±s) 用药时间
例数
PaO2
(mm Hg)
t值
a/APO2
t值
PaO2/FiO2
, 百拇医药
(mm Hg)
t值
pH值
t值
PaCO2
(mm Hg)
t值
用药24 h
38
用药前 用药后
46±14
76±33
5.2*
, http://www.100md.com
0.11±0.05
0.26±0.12
6.9*
69±25
160±74
7.3*
7.23±0.08
7.36±0.09
8.0*
52±17
37±10
, 百拇医药
5.3*
用药3 d
36
用药前 用药后
44±13
90±55
4.8*
0.11±0.04△
0.29±0.12△
8.2*
66±23△
, 百拇医药
188±68△
9.9*
7.23±0.08
7.40±0.10
8.7*
50±14
35± 8
6.6*
用药10 d
30
用药前
用药后
, http://www.100md.com
44±11
80±32
5.7*
0.13±0.05△△
0.25±0.10△△
3.3*
77±23△△
157±63△△
3.6*
7.23±0.07
, 百拇医药
7.31±0.11
8.7*
49±14
46±12
1.5
* P<0.01； △ n=31; △△ n=13表3 42例NRDS患儿在 curosursf治疗后12 h内机械通气参数变化(±s) 观察时间
FiO2 (%)
F (次/min)
, 百拇医药
PIP (cm H2O)
PEEP (cm H2O)
MAP (cm H2O)
用药前
0.71±0.16
47± 8
22.3±3.5
4.0±1.3
12.0±2.1
用药后(h)
0.5
, 百拇医药
0.61±0.16*
48±10
21.0±2.6
3.9±1.1
11.2±1.9
1
0.59±0.17*
48±10
20.6±3.1
3.8±1.1
11.0±2.1
6
, http://www.100md.com
0.56±0.16*
47± 9
20.9±3.6
3.9±1.3
11.1±2.6
12
0.53±0.15*
44± 9
20.4±2.8
3.7±1.0
10.8±2.3
F值
, http://www.100md.com
7.5
1.2
2.3
0.47
1.79
注:与用药前比较, * P<0.01; 1 cm H2O=0.098 kPa；PIP：峰压；PEEP：呼吸末正压；MAP：平均气道压表4 NRDS患儿在 curosurf治疗前与治疗后24 h～10 d机械通气参数的变化 (±s) 用药时间
例数
FiO2
, http://www.100md.com
(%)
t值
F
(次/min)
t值
PIP
(cm H2O)
t值
PEEP
(cm H2O)
t值
MAP
(cm H2O)
, 百拇医药
t值
用药24 h
38
用药前
用药后
0.70±0.16
0.49±0.11
5.6*
48± 8
42±12
3.3*
22.2±3.6
, 百拇医药
19.4±2.8
3.8*
4.1±1.3
3.6±1.0
2.8*
11.8±2.0
9.9±2.2
5.8*
用药3 d
31
用药前
用药后
, 百拇医药
0.72±0.17
0.46±0.12
6.5*
48± 9
41±17
2.6**
22.4±3.9
18.9±3.5
3.8*
4.2±1.4
3.7±1.1
, http://www.100md.com 1.8
12.0±2.2
9.7±2.5
4.5*
用药10 d
13
用药前
用药后
0.63±0.13
0.48±0.08
3.3*
47± 8
, http://www.100md.com
37±15
2.6**
21.4±3.0
18.5±2.0
2.3**
3.5±1.0
2.9±0.9
1.5
10.4±1.5
7.9±2.5
3.5*
注：* P<0.01，** P<0.05；PIP：峰压；PEEP：呼吸末正压；MAP：平均气道压
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六、转归
42例患儿机械通气时间中位数为135 h (12～504 h)。用氧时间中位数为 240 h(12～728 h)，其中FiO2>0.6的时间中位数为6 h(0～58h)。用药后10 d，33例患儿存活，5例死亡，4例家长放弃治疗，存活率87%(33/38)，病死率13%(5/38)。用药后28 d，27例患儿存活，8例死亡，7例家长放弃治疗，存活率77%(27/35)，病死率23%(8/35)。8例死亡患儿中，3例死于肺出血，2例死于感染性肺炎。死于化脓性脑膜炎、白色念珠菌脓毒血症和多系统器官功能衰竭者各1例。3例患儿于3 d内死亡，其他5例均于7 d后死亡。
讨论
本研究表明，NRDS患儿接受curosurf治疗后发绀迅速缓解。用药后0.5 h，PaO2和a/APO2明显上升，需氧浓度显著下降，与Speer等[3]的报道一致。本组患儿接受curosurf治疗后0.5 h，在机械通气参数未改变的情况下，PaCO2显著下降，说明curosurf治疗在改善肺换气功能的同时，也能快速有效地改善肺通气功能。
, 百拇医药
结合胸部X线片分析，上述肺功能改善是由于 curosurf降低了肺泡表面的张力，使萎陷的肺泡重新充气，因此减少了肺内分流，改善了肺通气血流比例失调状况，使肺通气和换气功能得以改善。有研究证明，PS治疗使NRDS患儿的肺泡功能残气量明显增加[4]。这可能是改善肺氧合功能的主要途径之一。肺通气功能改善后，PaCO2下降，直接纠正了呼吸性酸中毒。肺换气功能的改善，使PaO2升高，缓解了组织缺氧状态，避免了组织无氧酵解产生的乳酸性酸中毒，因此出现血pH值的明显上升。
关于接受PS治疗的NRDS患儿的病死率，各家报道不一。因为病死率不仅取决于PS治疗，还受很多因素影响，如胎龄和体重的大小、病情严重程度等。本组患儿在curosurf治疗后第10天和第28天的病死率分别为13%和23%。1996年Vermont-Oxford新生儿协作组[5]报道：1 296例NRDS患儿接受PS治疗，其中644例使用exosurf(合成的肺表面活性剂)治疗，病死率为19%；652例使用survanta(从牛肺中提取的肺表面活性剂)治疗的患儿病死率为17%。本组患儿第28天的病死率与此相比略有增高，这与患儿病情相对较重和后期合并感染有关。3 d内死亡的3例患儿，curosurf治疗前pH值分别为7.09、7.00和6.79，a/APO2分别为0.06、0.07和0.04，curosurf治疗后 0.5 h，a/APO2分别提高到0.148、0.112和0.26，但因严重缺氧、酸中毒，2例很快出现大量肺出血，1例因多系统器官功能衰竭而死亡。其余5例均在接受curosurf治疗7 d后，胸部X线片和血气分析均提示NRDS已明显好转，但因合并各种感染而死亡。
, 百拇医药
观察期间，患儿肺炎发生率为79%。肺炎的发生与多种因素有关，主要是开放气道增加了肺部感染的机会。根据肺部感染发生的时间分析，与curosurf治疗无直接关系。动脉导管开放是NRDS常见的并发症，多发生在恢复期，发生率约30%[6]。虽有报道PS治疗可通过快速降低肺动脉压[7]，使暂时性动脉导管开放发生率提高到47%[5]，但本组患儿接受curosurf治疗后，动脉导管开放发生率为35%,似无明显增加。
curosurf治疗第10天，仍有13例患儿使用机械通气。延长机械通气治疗的主要原因是患儿合并肺炎。由于气道分泌物增加，对通气有不利影响，致使PaCO2略有上升。这提示为进一步提高疗效，应加强呼吸道管理，严格无菌操作，减少呼吸道感染。
作者单位：王颖(北京医科大学第一医院儿科)
叶鸿瑁(北京医科大学第三医院儿科)
, 百拇医药
朴梅花(北京医科大学第三医院儿科)
参考文献
1，宋国维，甘小庄，宋慧琴，等. 肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征6例 观察. 新生儿杂志，1995,1: 5-7.
2，吴瑞萍,胡亚美，江载芳，等, 主编. 诸福棠实用儿科学. 第6版. 北京：人民 卫生出版社,1996. 449-454.
3，Speer CP, Robertson B, Curstedt T, et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses Curosurf. Pediatrics, 1992, 89: 13-20.
, 百拇医药
4，Sandberg KL, Lindstrom DP, Sjoqvist BA, et al. Surfactant replacement therapy improves ventilation inhomogeneity in infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Pulmonol, 1997, 24: 337-343.
5，Vermont-Oxford Neonatal Network. A multicenter, randomized trial comparing synthetic surfactant with modified bovine surfactant extract in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics, 1996, 97: 1-6.
6，金汉珍,黄德珉，官希吉, 等, 主编. 实用新生儿学. 第2版. 北京：人民卫生出版社,1997. 350-355.
7，Hamdan AH, Shaw NJ. Changes in pulmonary artery pressure during the acute phase of respiratory distress syndrome treated with three different types of surfactant. Pediatr Pulmonol, 1998,25: 191-195.
(收稿日期：1999-11-15), 百拇医药
单位：李杰(100020 北京，首都儿科研究所急救科)；宋国维(100020 北京，首都儿科研究所急救科)；甘小庄(100020 北京，首都儿科研究所急救科)；樊寻梅(北京儿童医院急救中心)；李克华(北京儿童医院急救中心)；崔玉涛(北京儿童医院急救中心)；郭在晨(北京医科大学第一医院儿科)
关键词：肺表面活性剂；婴儿，新生；呼吸窘迫综合征；治疗
中华儿科杂志000602 【摘要】 目的 评价肺表面活性制剂(PS)在治疗新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)的疗效和安全性。方法 对4个医院的42例NRDS患儿用curosurf (PS的一种)治疗，观察治疗前后患儿肺功能和肺泡充气程度的变化及早产儿部分常见并发症的发生率。结果 用药后30 min患儿PaO2和动脉-肺泡氧分压比值(a/APO2)明显上升,分别从(44±14) mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)上升至(102±59) mm Hg和从0.11±0.05上升至0.28±0.18。用药后1 h、6 h、12 h、24 h、3 d和10 d的PaO2和a/APO2仍在较高水平，与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。用药后30 min，患儿PaCO2从用药前的(54±17) mm Hg下降至(45±13) mm Hg (P<0.05)。用药后12 h，胸部X线片显示，患儿肺野透亮度明显改善，与用药前比较，差异有非常显著意义。用药后患儿颅内出血、气胸、动脉导管开放和肺炎等并发症的发生率分别为28%、7%、35%和79%。结论 curosurf治疗能快速、安全、有效地改善NRDS患儿的肺功能和肺泡充气程度。
, 百拇医药
A multicenter clinical trial of the surfactant replacement therapy for neonatal respiratory distress syndrome
LI Jie*, FAN Xunmei, SONG Guowei, et al.
* Intensive Care Unit, Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020，China
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of pulmonary surfactant (PS) in the replacement therapy for neonatal respiratory distress syndrome (NRDS). Methods Forty-two NRDS infants from four hospitals in Beijing were treated with curosurf which is one of the PS. The changes of the lung function and lung aeration after the therapy and some common complications in premature infants were observed. Results Thirty minutes after the administration of curosurf, PaO2 significantly increased from (44±14) mm Hg to (102±59) mm Hg, a/APO2 from 0.11±0.05 to 0.28±0.18. PaO2 and a/APO2 remained higher levels until 10 days after the administration and were significantly different from the levels before the treatment (P<0.01). After 30 minutes of the administration, PaCO2 decreased from (54±17) mm Hg to (45±13) mm Hg (P<0.05). After 12 hours of the administration, chest X-ray showed a significant improvement in lung aeration. After 24 hours, the mechanical ventilation frequency decreased significantly from (48±8) times/min to (42±12) times/min, the peak inspiratory pressure decreased from (22.2±3.6) mm Hg to (19.4±2.8) mm Hg, and the mean airway pressure from (11.8±2.0) mm Hg to (9.9±2.2) mm Hg. The incidences of the intracranial hemorrhage, pneumothorax, patent ductus arteriousus and pneumonia were 28%, 7%, 35% and 79%, respectively. Conclusion Curosurf could rapidly and effectively improve the lung function and lung aeration in NRDS infants.
, 百拇医药
【Key words】 Pulmonary surfactants; Infant, newborn; Respiratory distress syndrome; Therapy
近年，国外一些临床资料表明，肺表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)替代治疗新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrom,NRDS)有较好的疗效。国内亦有少数学者对此进行了尝试[1]，但病例数极少。在此基础上我们采用开放的、自身对照方法，就肺表面活性剂治疗NRDS的疗效和安全性进行了多中心临床观察。
对象和方法
一、对象
1998年6月1日～1999年4月1日在4个参试单位住院并符合以下标准的患儿42例：(1)根据参考文献[2]，结合患儿病史、临床表现及胸部X线片检查结果，诊断为II期以上NRDS的患儿；(2)日龄1～24 h；(3)家长同意患儿接受呼吸机治疗；(4)按治疗NRDS常规选择机械通气参数，机械通气1 h后，动脉-肺泡氧分压比值(a/APO2)<0.22。
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二、方法
1.PS制剂：curosurf是从猪肺匀浆中提取的自然肺表面活性制剂，含41%～48%的卵磷脂、51%～58%的其他磷脂和1%的疏水蛋白。由意大利Chiesi Farmaceutici SpA公司生产。
2.给药方法：吸净患儿气道内分泌物，置患儿于右侧卧位。用无菌注射器吸取已加温至37°C左右的药液，将与注射器相接的细硅胶管通过气管插管送至气管下部或右主支气管，缓慢注入所需药量的1/2，抽出细管，机械通气或捏皮球1 min。再置患儿于左侧卧位，依上法将剩余的1/2药液注入肺内。为减少药液损失，除有明显的气道阻塞外，用药后6 h内不进行“拍背吸痰”。
3.用药剂量及次数：每次100 mg/kg(1.25 ml/kg)，可根据病情需要用药1～3次，每次间隔12 h。
4.重复用药标准：(1)第1次用药后肺氧合功能无改善，a/APO2仍<0.22；(2)用药后病情好转，但数小时后又反复，a/APO2<0.22；(3)用药后胸部X线检查提示肺充气程度无改善或虽有改善，但数小时后又反复，仍在II期以上。
, 百拇医药
三、观察项目
1.血气分析：分别于用药前5 min、用药后0.5、1、6、12、24 h及第3天、第10天取动脉血进行血气分析。
2.胸部X线片：分别于用药前0.5 h、用药后12 h和24 h拍胸部X线片。由单盲的放射科医师按NRDS的X线片分期标准进行半定量评分[2]，每期为1分，对所得分数进行统计学处理。
3.心脏、头颅B超：分别于用药前0.5 h、用药后12 h和第10天进行心脏和头颅B超检查。
四、统计学方法
试验数据以均数±标准差(
±s)及百分率表示。用药后12 h内的数据采用随机区组F检验和q检验；12 h后的数据采用用药前后配对t检验。, 百拇医药
结果
一、患儿一般情况
42例患儿中男32例，女10例。平均孕周(32.0±2.3)周；平均体重(1.86±0.56) kg，极低体重儿占29%。围产期窒息者占45%。 curosurf治疗前有各种并发症者占64%,其中酸中毒57%，高血糖26%,低血压10%。20例患儿接受2次治疗，其中首次给药后12 h再次给药者12例，24 h再次给药者8例。1例患儿用药3次。
二、PS治疗对肺功能的影响
气管内注入curosurf后，患儿发绀明显缓解。经皮血氧饱和度监测值明显上升。血PaO2和a/APO2显著上升。需氧浓度(FiO2)明显下降。用药后各个观察时间点的PaO2 、a/APO2和PaO2/FiO2与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。患儿接受curosurf治疗后，在机械通气参数未增加的情况下，PaCO2显著下降，pH明显上升。用药后各个观察时间点的pH与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。用药后0.5、1、6、12、24 h和第3天的PaCO2与用药前比较，P均<0.01。用药后第10天的PaCO2与用药前比较, 差异无显著意义(表1、2)。
, 百拇医药
三、治疗前后胸部X线片变化
气管内注入curosurf后6 h，胸部X线片显示肺野透亮度明显增加。用药后12 h，胸部X线片NRDS分值从用药前(2.9±0.7)分降至(1.7±0.9)分(t=8.0,P<0.01)。用药后24 h，胸部X线片NRDS分值进一步降至(1.3±1.2)分，与用药前比较，差异仍有非常显著意义(t=8.1 P<0.01)。
四、治疗前后呼吸机参数变化
用药后机械通气氧浓度显著下降，各个观察点的数值与用药前比较，差异均有非常显著意义(P均<0.01)。机械通气频率(F)、峰压(PIP)和患儿平均气道压(MAP)在用药后12 h内均无明显变化，自用药后24 h开始显著下降，与用药前比较，差异均有显著意义 (P均<0.05)。用药后24 h，呼吸末正压(PEEP)与用药前比较明显下降，P<0.01，在其他观察点，差异均无显著意义(表3、4)。
, 百拇医药
五、治疗前后各种并发症的发生率
curosurf治疗前，26例患儿接受颅脑B超检查，其中5例有颅内出血，发生率为19%。观察期间，对其中的25例进行颅脑B超复查，除治疗前的5例外，2例患儿在观察期间发生颅内出血，故治疗后的发生率为28%。治疗前42例患儿中1例有气胸。治疗后除1例治疗前就已合并气胸外，2例患儿在观察期间发生气胸，故治疗后的发生率为7%。治疗前动脉导管开放和肺炎的发生率均为0%，治疗后第28天时分别为35%和79%。用药前后患儿血压无明显变化。接受curosurf治疗的所有患儿均无过敏表现。
表1 42例NRDS患儿在curosurf治疗后12 h内肺功能变化比较(
±s) 观察时间PaO2
, 百拇医药
(mm Hg)
a/APaO2
PaO2/FiO2
(mm Hg)
pH值
PaCO2
(mm Hg)
用药前
44±14
0.11±0.05
66± 26
, 百拇医药
7.21±0.11
54±17
用药后(h)
0.5
102±59
0.28±0.18*
178±109*
7.26±0.08
45±13
1
99±54
, http://www.100md.com
0.30±0.17
183±104
7.28±0.09
43±13
6
85±36
0.26±0.15
163± 88
7.34±0.07
38±11
, 百拇医药
12
78±33
0.24±0.10
152± 65
7.35±0.07
35±11
F值
12.0
12.4
13.4
19.6
, 百拇医药
10.7
注：与用药前比较, * P<0.01；1 mm Hg=0.133 kPa表2 NRDS患儿在curosurf治疗前与治疗后24 h～10 d肺功能变化比较(
±s) 用药时间例数
PaO2
(mm Hg)
t值
a/APO2
t值
PaO2/FiO2
, 百拇医药
(mm Hg)
t值
pH值
t值
PaCO2
(mm Hg)
t值
用药24 h
38
用药前 用药后
46±14
76±33
5.2*
, http://www.100md.com
0.11±0.05
0.26±0.12
6.9*
69±25
160±74
7.3*
7.23±0.08
7.36±0.09
8.0*
52±17
37±10
, 百拇医药
5.3*
用药3 d
36
用药前 用药后
44±13
90±55
4.8*
0.11±0.04△
0.29±0.12△
8.2*
66±23△
, 百拇医药
188±68△
9.9*
7.23±0.08
7.40±0.10
8.7*
50±14
35± 8
6.6*
用药10 d
30
用药前
用药后
, http://www.100md.com
44±11
80±32
5.7*
0.13±0.05△△
0.25±0.10△△
3.3*
77±23△△
157±63△△
3.6*
7.23±0.07
, 百拇医药
7.31±0.11
8.7*
49±14
46±12
1.5
* P<0.01； △ n=31; △△ n=13表3 42例NRDS患儿在 curosursf治疗后12 h内机械通气参数变化(
±s) 观察时间FiO2 (%)
F (次/min)
, 百拇医药
PIP (cm H2O)
PEEP (cm H2O)
MAP (cm H2O)
用药前
0.71±0.16
47± 8
22.3±3.5
4.0±1.3
12.0±2.1
用药后(h)
0.5
, 百拇医药
0.61±0.16*
48±10
21.0±2.6
3.9±1.1
11.2±1.9
1
0.59±0.17*
48±10
20.6±3.1
3.8±1.1
11.0±2.1
6
, http://www.100md.com
0.56±0.16*
47± 9
20.9±3.6
3.9±1.3
11.1±2.6
12
0.53±0.15*
44± 9
20.4±2.8
3.7±1.0
10.8±2.3
F值
, http://www.100md.com
7.5
1.2
2.3
0.47
1.79
注:与用药前比较, * P<0.01; 1 cm H2O=0.098 kPa；PIP：峰压；PEEP：呼吸末正压；MAP：平均气道压表4 NRDS患儿在 curosurf治疗前与治疗后24 h～10 d机械通气参数的变化 (
±s) 用药时间例数
FiO2
, http://www.100md.com
(%)
t值
F
(次/min)
t值
PIP
(cm H2O)
t值
PEEP
(cm H2O)
t值
MAP
(cm H2O)
, 百拇医药
t值
用药24 h
38
用药前
用药后
0.70±0.16
0.49±0.11
5.6*
48± 8
42±12
3.3*
22.2±3.6
, 百拇医药
19.4±2.8
3.8*
4.1±1.3
3.6±1.0
2.8*
11.8±2.0
9.9±2.2
5.8*
用药3 d
31
用药前
用药后
, 百拇医药
0.72±0.17
0.46±0.12
6.5*
48± 9
41±17
2.6**
22.4±3.9
18.9±3.5
3.8*
4.2±1.4
3.7±1.1
, http://www.100md.com 1.8
12.0±2.2
9.7±2.5
4.5*
用药10 d
13
用药前
用药后
0.63±0.13
0.48±0.08
3.3*
47± 8
, http://www.100md.com
37±15
2.6**
21.4±3.0
18.5±2.0
2.3**
3.5±1.0
2.9±0.9
1.5
10.4±1.5
7.9±2.5
3.5*
注：* P<0.01，** P<0.05；PIP：峰压；PEEP：呼吸末正压；MAP：平均气道压
, http://www.100md.com
六、转归
42例患儿机械通气时间中位数为135 h (12～504 h)。用氧时间中位数为 240 h(12～728 h)，其中FiO2>0.6的时间中位数为6 h(0～58h)。用药后10 d，33例患儿存活，5例死亡，4例家长放弃治疗，存活率87%(33/38)，病死率13%(5/38)。用药后28 d，27例患儿存活，8例死亡，7例家长放弃治疗，存活率77%(27/35)，病死率23%(8/35)。8例死亡患儿中，3例死于肺出血，2例死于感染性肺炎。死于化脓性脑膜炎、白色念珠菌脓毒血症和多系统器官功能衰竭者各1例。3例患儿于3 d内死亡，其他5例均于7 d后死亡。
讨论
本研究表明，NRDS患儿接受curosurf治疗后发绀迅速缓解。用药后0.5 h，PaO2和a/APO2明显上升，需氧浓度显著下降，与Speer等[3]的报道一致。本组患儿接受curosurf治疗后0.5 h，在机械通气参数未改变的情况下，PaCO2显著下降，说明curosurf治疗在改善肺换气功能的同时，也能快速有效地改善肺通气功能。
, 百拇医药
结合胸部X线片分析，上述肺功能改善是由于 curosurf降低了肺泡表面的张力，使萎陷的肺泡重新充气，因此减少了肺内分流，改善了肺通气血流比例失调状况，使肺通气和换气功能得以改善。有研究证明，PS治疗使NRDS患儿的肺泡功能残气量明显增加[4]。这可能是改善肺氧合功能的主要途径之一。肺通气功能改善后，PaCO2下降，直接纠正了呼吸性酸中毒。肺换气功能的改善，使PaO2升高，缓解了组织缺氧状态，避免了组织无氧酵解产生的乳酸性酸中毒，因此出现血pH值的明显上升。
关于接受PS治疗的NRDS患儿的病死率，各家报道不一。因为病死率不仅取决于PS治疗，还受很多因素影响，如胎龄和体重的大小、病情严重程度等。本组患儿在curosurf治疗后第10天和第28天的病死率分别为13%和23%。1996年Vermont-Oxford新生儿协作组[5]报道：1 296例NRDS患儿接受PS治疗，其中644例使用exosurf(合成的肺表面活性剂)治疗，病死率为19%；652例使用survanta(从牛肺中提取的肺表面活性剂)治疗的患儿病死率为17%。本组患儿第28天的病死率与此相比略有增高，这与患儿病情相对较重和后期合并感染有关。3 d内死亡的3例患儿，curosurf治疗前pH值分别为7.09、7.00和6.79，a/APO2分别为0.06、0.07和0.04，curosurf治疗后 0.5 h，a/APO2分别提高到0.148、0.112和0.26，但因严重缺氧、酸中毒，2例很快出现大量肺出血，1例因多系统器官功能衰竭而死亡。其余5例均在接受curosurf治疗7 d后，胸部X线片和血气分析均提示NRDS已明显好转，但因合并各种感染而死亡。
, 百拇医药
观察期间，患儿肺炎发生率为79%。肺炎的发生与多种因素有关，主要是开放气道增加了肺部感染的机会。根据肺部感染发生的时间分析，与curosurf治疗无直接关系。动脉导管开放是NRDS常见的并发症，多发生在恢复期，发生率约30%[6]。虽有报道PS治疗可通过快速降低肺动脉压[7]，使暂时性动脉导管开放发生率提高到47%[5]，但本组患儿接受curosurf治疗后，动脉导管开放发生率为35%,似无明显增加。
curosurf治疗第10天，仍有13例患儿使用机械通气。延长机械通气治疗的主要原因是患儿合并肺炎。由于气道分泌物增加，对通气有不利影响，致使PaCO2略有上升。这提示为进一步提高疗效，应加强呼吸道管理，严格无菌操作，减少呼吸道感染。
作者单位：王颖(北京医科大学第一医院儿科)
叶鸿瑁(北京医科大学第三医院儿科)
, 百拇医药
朴梅花(北京医科大学第三医院儿科)
参考文献
1，宋国维，甘小庄，宋慧琴，等. 肺表面活性剂治疗新生儿呼吸窘迫综合征6例 观察. 新生儿杂志，1995,1: 5-7.
2，吴瑞萍,胡亚美，江载芳，等, 主编. 诸福棠实用儿科学. 第6版. 北京：人民 卫生出版社,1996. 449-454.
3，Speer CP, Robertson B, Curstedt T, et al. Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses Curosurf. Pediatrics, 1992, 89: 13-20.
, 百拇医药
4，Sandberg KL, Lindstrom DP, Sjoqvist BA, et al. Surfactant replacement therapy improves ventilation inhomogeneity in infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Pulmonol, 1997, 24: 337-343.
5，Vermont-Oxford Neonatal Network. A multicenter, randomized trial comparing synthetic surfactant with modified bovine surfactant extract in the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Pediatrics, 1996, 97: 1-6.
6，金汉珍,黄德珉，官希吉, 等, 主编. 实用新生儿学. 第2版. 北京：人民卫生出版社,1997. 350-355.
7，Hamdan AH, Shaw NJ. Changes in pulmonary artery pressure during the acute phase of respiratory distress syndrome treated with three different types of surfactant. Pediatr Pulmonol, 1998,25: 191-195.
(收稿日期：1999-11-15), 百拇医药