DIC的发病机制与诊治研究的进展
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作者：贺石林
单位：贺石林(湖南医科大学止血生理实验室，中国湖南 长沙 410078)
关键词：弥漫性血管内凝血/病因学；弥漫性血管内凝血/诊断；弥漫性血管内凝血/治疗；综述文献
湖南医学000516 [中图分类号] R725.548 [文献标识码] C [文章编号 ] 1001-9421(2000)05-0349-04
弥散性血管内凝血(DIC)是以血管内凝血系统激活导致血管内纤维蛋白沉着为 特征的综合征，它可伴发继发性纤溶或纤溶受抑。它是许多严重疾病的一个中间病理环节， 其死亡率较高，属于临床医学中的一个棘手难题。近几年由于凝血学说的修正与生物医学科 研不断深入，对于DIC的发病机制与诊治有了较大的突破，现将主要进展简介如下。
1 凝血学说的修正及其对DIC防治的启迪[1～4]
, 百拇医药
1.1 经典凝血学说的基本观点 凝血过程依其始动环节不同分为内在(以FⅫ 激活为起点)与外在(以血液与组织因子接触为起点)二个启动途径，二个途径的汇合点在FⅩ a的形成。在FⅩa之后直至纤维蛋白形成是共同通路。鉴于血友病甲(FⅧ缺乏)与血友病乙(F Ⅸ缺乏)的激活部分凝血活酶时间(反映内在途径)显著延长，但凝血酶原时间(反映外在途径 )正常，因此认为内在途径为主，外在途径为辅。
1.2 导致经典凝血学说修正的主要原因 经典凝血学说存在以下两个重要矛 盾：①负责启动内在途径的FXⅡ、前激肽释放酶(PK)与高分子激肽原(HMWK)的纯合子缺陷患 者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向。近年实验表明在体内HMWK与血管内皮细胞(VEC) 表面结合后，可作为PK的受体；然后在一种巯蛋白酶作用下PK活化成为激肽释放酶(KK)。KK 使HMWK水解生成缓激肽(BK)。BK既刺激血管内皮细胞(VEC)合成PGI2和NO，抑制血小 板活化；又诱导VEC释放tPA，促进纤溶酶生成。其次，KK与FⅫa能直接激活纤溶酶原，KK还 能使单链尿激酶型纤溶 酶原活化素转变成为双链尿激酶型纤溶酶原活化素，从而增强纤溶活性。因此在生理情况下 ，接触系统具有抗血栓形成功能。狒狒实验证明接触激活系统与内毒素引起DIC无关，但与 血压降低(与NO，PGI2等有关)及炎症反应(与补体活化，BK等有关)有密切联系。②外 在途径既然可以直接激活FⅩ成为Ⅹa(随后发现还可激活FⅨ)，为何不能生成足量凝血酶而 代偿内在途径因子缺陷?随着组织因子途径抑制物(TFPI)的发现，使 这个问题得以迎刃而解。TFPI是体内在循环血液中直接发挥抗凝作用的Kunitz型蛋白酶抑制 物。TFPI首先通过K2与FⅩa结合，尔后在Ca2+存在条件下，TFPI通过K1与FⅦa/T F结合，从而灭活外在途径。在血管受损后，血中的FⅦ(FⅦa)立即与暴露的TF结合形成Ⅶa/ TF，启动外在凝血途径。可是由于TFPI存在，外在途径的作用是短暂存在的，只能形成少量 凝血酶。这就是外在途径在体内不能成足量凝血酶和不能代偿内在途径凝血因子缺陷的根本 原因。
, 百拇医药
1.3 凝血学说的现代概念 目前认为凝血过程分为二个阶段，首先是启动阶 段，这是通过组织因子途径(外在途径)实现的，由此生成少量凝血酶。然后是放大阶段，即 少量凝血酶发挥正反馈：①激活血小板，磷酯酰丝氨酸由膜内移向膜外发挥PF3作用。②激 活FⅤ(FⅤa为FⅩa辅因子)。③激活FⅧ(FⅧa为FⅨa的辅因子)。④在磷酯与凝血酶原存在条 件下激活FⅪ(FⅪ作为组织因子途径与内在途径连接点)。从而通过“截短的”内在途径生成 足量凝血酶，以完成正常的凝血过程。本室新近从多角度验证与丰富了这一新的概念[ 5]。
1.4 凝血学说修正对DIC发病机制与诊治途径带来的新认识：[1～4，6，7]
1.4.1 DIC的发病机制 大量实验与临床资料表明绝大多数DIC的发生是通过 组织因子途径实现的。诸如败血症、内毒素血症、严重创伤、产科意外、烧伤、急性髓系白 血病、恶性肿瘤等等，通过激活血管内皮细胞和单核细胞表达TF以及膜上或液体中含有TF均 可能引起DIC(附图)。因此检测血浆中TF，FⅫa和TFPI/TF比值可以提示组织因子途径启动情况。
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图1 DIC发病机制示意图
应当强调：单核细胞-巨噬细胞和T淋巴细胞以及其他细胞分泌促炎细胞肽(以肿瘤坏死因子 TNF、白介素IL-1为主)不仅可使血管内皮细胞表达TF介导凝血，而且能够抑制凝血酶调制 素(TM)和内皮蛋白C受体(EPCR)的表达，削弱蛋白C抗凝系统；还可通过促进纤溶酶原活化素 抑制物(PAl)-1的表达，抑制纤溶过程，这些都可促进微血栓的形成或加重。因此在严重败 血症或重度创伤时，促炎细胞肽过分表达和抗炎细胞肽(IL-4，IL-10等)表达受抑，或抗 炎细胞肽过量表达引起免疫功能急转直下，都可能导致多器官功能不全。无疑，DIC引起的 微血栓也是引起器官功能衰竭的重要原因之一。
1.4.2 DIC防治的新思路 由于绝大多数情况DIC的发生都与组织因子途径启 动有关，故阻断组织因子途径已成为防治DIC的新思路。动物实验证明以TF单抗(中和TF) 、重组组织因子途径抑制物(rTFPI主要抑制FⅦa/TF)、DEGR-FⅦa(竞争性抑制FⅦa/TF结 合)以及可溶性失活组织因子(sTFAA，竞争性抑制TF与FⅦa结合)均可抑制内毒素或大肠杆菌 引起的DIC，并可显著提高存活率，这为临床研究提供了实验依据。
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2 内毒素所致DIC的发病机制[1～3，6～10]
严重感染是引起DIC的常见原发病。对于感染引起DIC的机制了解较多的是革兰阴性细菌感染 所致的DIC，其中关键因素是内毒素(ET)。并且各型休克晚期或其他严重疾病伴有肠道粘膜 屏障受损与免疫功能降低时，通常出现内毒素甚至细菌易位，造成内毒素血症。因此内毒素 引起DIC的发病机制受到医学界高度重视。一般认为内毒素引起DIC的机制是多方面的，包括 ：①损害血管内皮，激活凝血系统。②激活补体系统，促进炎症反应。③激活血小板，促进 聚集与释放。④促使白细胞-内皮细胞相互反应。⑤刺激PAI-1释放，抑制纤溶过程。⑥刺 激单核/巨噬细胞系统，促进细胞肽(TNF等)大量释放。关于内毒素引起DIC发病机制的新近 进展，大致概括如下。
2.1 VEC作为ET作用靶细胞 ET通过C3b激活单核/巨噬细胞，释放细 胞肽(FNFα，IL-1等)，VEC活化表达血小板活化因子(PAF)，细胞间粘附分子(ICAM)-l和E -选择素等粘附分子。同时ET亦通过C5a激活中性粒细胞，表达CD11b/CD18，促使 白细 胞-VEC相互反应。由于释放氧自由基与溶酶而损伤VEC，并通过VEC与白细胞释放表达和释 放TF引起DIC发生。
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2.2 VEC向促栓性质转化 ET与血浆中LPS结合蛋白(LBP)结合，然后通过与 单核/巨噬细胞膜表面CD14结合，经过信息传递，不仅本身表达TF，而且释放细胞肽使VEC 由抗栓性质向促栓性质转化。这种转化表现为细胞膜表面表达TF，同时凝血酶调制素(TM)与 内皮蛋白C受体表达减少，PAI-1释放增加，因而促使DIC发生发展。
2.3 神经酰胺介导VEC凋亡 ET通过单核/巨噬细胞释放TNF，TNF激活VEC的 酸性鞘磷酯酶(ASMase)，使鞘磷酯分解生成神经酰胺(ceramide)。神经酰胺促使VEC凋亡， 首先表现(磷酯酰丝氨酸和磷酯酰乙醇胺)易位，使膜表面有利于凝血因子相互作用；而后主 要由于Bcl-2降低，出现典型细胞凋亡征象，同时促栓性质更为明显。
2.4 过氧化亚硝酸盐介导VEC损伤 ET通过刺激单核/巨噬细胞诱生型一氧 化氮合成酶(iNOS)表达，产生大量NO；同时通过刺激中性粒细胞呼吸爆发，产生大量氧自由 基
，NO与够相互反应生成过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite)，后者的毒性远较NO与为强。其次，在Fe3+存在下，与H2O2生成羟自由基(OH*)、单线态氧(1O2)，以及H2O2在Cl -存在下生成的次氯酸(HOCl)，都具有高度毒性。这些毒性产物不仅介导VEC损伤引起DIC； 同时造成重要器官细胞损伤导致多器官功能不全甚至衰竭。
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2.5 核转录因子NF-kB易位 在静息条件下，胞浆中抑制性IkB与NF-kB结 合。ET使机体产生活性氧体系(ROS)或细胞肽通过NF-kB诱导激酶(NIK)均可促使IkB激酶活 化。进而IkB被磷酸化后降解，于是NF-kB与Ik解离。然后NF-kB进入核内，而与涉及早期 反应、炎症和免疫过程若干基因启动子的kB部位结合，从而启动这些基因的转录过程，由此 产生这些mRNA进入胞浆内引起相应蛋白合成与释放增加。NF-kB易位涉及iNOS、细胞肽(TNF 、IL-1等)、TF以及PAl-1等蛋白合成。因此NF-kB易位已成为研究休克与DIC的一个新焦 点。
3 DIC的分子标记物[10～12]
3.1 反映血管内凝血 除TF、FⅦa、TFP/TF反映凝血过程启动外，FIX激活 肽(35AA)、FX激活肽(52AA)和凝血酶原裂片F1+2(271AA)反映凝血瀑布反应出现。纤 维蛋白肽A(FPA，Aα1-16)、FPB(Bβ1-14)、蛋白C激活肽(PCP，12AA)与凝 血酶-抗凝血酶复合物(TAT)出现反映凝血酶的作用。
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3.2 反映继发性纤溶 继发性纤溶时表现Bβ15-42，D-dimer与纤 溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)增加。反映纤溶抑制情况主要观察PAI-l/tPA比值。
4 DIC治疗的研究[3，6，10]
DIC的治疗依照五原则进行研究，包括生命支持措施(维持液体、血量、呼吸、血压等生命基 本参数正常)、处理原发病(尽量消除引起DIC的病因)、促进促炎-抗炎合理平衡、抗栓(阻 断微血栓形成)与替代治疗(补充冷沉淀物等)。以下集中介绍抗栓研究的进展。
4.1 肝素/低分子肝素 对于DIC前期与进行期，使用肝素抗凝是必要的。肝 素抗DIC的机理包括：①与ATⅢ结合，增强ATⅢ对丝氨酸蛋白酶的灭活作用；②刺激VEC释放 TFPI，抑制组织因子途径；③刺激VEC释放tPA，促进纤溶活性；④抑制单核细胞的TNF和TF 表达。因此肝素抗DIC的作用，不仅是抗凝，而且与促纤溶和抑制炎症反应有关。鉴于低分 子肝素抗FⅩa作用强于抗FⅡa，生物利用度大，半衰期长，出血倾向较未分部分的肝素(标 准肝素)为低，所以在防治DIC中，低分子肝素日趋取代肝素的应用。本室实验证明低分子肝 素不仅阻遏DIC的发生发展，而且抑制细胞肽(TNF等)升高[13]，这表明它既抑制凝 血，又抑制炎症过程发展。
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4.2 抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) ATⅢ抗DIC的疗效在于：①通过“诱捕”机制，灭 活凝血酶、FⅩa及其他凝血过程中的丝氨酸蛋白酶；②阻断凝血酶通过受体对细胞的促炎反 应。因此在实验与临床应用ATⅢ防治DIC的效果都是较好的。新近大规模临床试验证明重组 人抗凝血酶Ⅲ不仅可以有效抑制DIC，而且在防治多器官功能障碍方面也取得了满意的效果 [14]。
4.3 正在研究中的抗DIC有关蛋白 效果较好的有以下几种[15～17] 。
4.3.1 重组人活化蛋白C(rhAPC)和重组人凝血酶调制素(rhTM) 二者均主要 通过蛋白C抗凝途径发挥作用，其作用包括：①灭活FⅤa与FⅧa，强有力地抑制凝血过程； ②通过抑制凝血酶生成，阻断凝血酶对细胞的促炎反应。现已进入Ⅱ期临床试验。
4.3.2 重组人组织因子途径抑制物(rhTFPI) 其作用包括：①灭活FⅦa/TF和FⅩa；②通过与ET结合，阻断ET与CDl4结合，从而抑制ET对单核/巨噬细胞激活作用。③ 阻断FⅦa/TF对细胞的促炎反应。现亦进入Ⅱ期临床试验。
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4.3.3 阻断组织因子途径的有关蛋白 这类蛋白除rhTFPI外，还包括TF单抗 ，DEGR-FⅦa和sTFAA。这些蛋白的疗效归结于：①抑制FⅦa/TF对凝血过程的启动作用； ②阻断FⅦa/TF细胞的促炎反应。
4.3.4 抑制凝血酶活性的物质 重组水蛭素与水蛭素衍生物也取得了抗DIC 的实验效果。
应当强调指出：不同原发病引起DIC的机理是不完全相同的。欲想提高DIC的存活率，必须根 据具体情况，采取多方面的综合措施，才有可能达到较满意的效果。新近cDNA微阵列实验表 明内毒素与严重创伤引起DIC，直接引起凝血和纤溶改变只是表观现象的一部分；实际涉及 止血机制、促炎与抗炎、多种代谢与体内相当部分调节机制许多有关基因表达的变化。因此 DIC的发病机理是非常复杂的。可以预言，随着生物技术与医学科研深入发展，必将给DIC带 来 更新更全面的认识，促使DIC诊治水平更进一步的提高。
, http://www.100md.com [基金项目]国家自然科学基金资助课题(39370656，39830180)
[作者简介]贺石林(1932-)，湖南邵阳 人，研究员，教授，国际血栓止血学会会员，美国休克学会会员。1990年，1991～1992年， 1995年和1999年先后赴日本和美国进行学术交流，高级访问与合作科研。主要从事止血机制 与临床关系的研究。
[参 考 文 献]
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[收稿日期] 2000-08-20, 百拇医药
单位：贺石林(湖南医科大学止血生理实验室，中国湖南 长沙 410078)
关键词：弥漫性血管内凝血/病因学；弥漫性血管内凝血/诊断；弥漫性血管内凝血/治疗；综述文献
湖南医学000516 [中图分类号] R725.548 [文献标识码] C [文章编号 ] 1001-9421(2000)05-0349-04
弥散性血管内凝血(DIC)是以血管内凝血系统激活导致血管内纤维蛋白沉着为 特征的综合征，它可伴发继发性纤溶或纤溶受抑。它是许多严重疾病的一个中间病理环节， 其死亡率较高，属于临床医学中的一个棘手难题。近几年由于凝血学说的修正与生物医学科 研不断深入，对于DIC的发病机制与诊治有了较大的突破，现将主要进展简介如下。
1 凝血学说的修正及其对DIC防治的启迪[1～4]
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1.1 经典凝血学说的基本观点 凝血过程依其始动环节不同分为内在(以FⅫ 激活为起点)与外在(以血液与组织因子接触为起点)二个启动途径，二个途径的汇合点在FⅩ a的形成。在FⅩa之后直至纤维蛋白形成是共同通路。鉴于血友病甲(FⅧ缺乏)与血友病乙(F Ⅸ缺乏)的激活部分凝血活酶时间(反映内在途径)显著延长，但凝血酶原时间(反映外在途径 )正常，因此认为内在途径为主，外在途径为辅。
1.2 导致经典凝血学说修正的主要原因 经典凝血学说存在以下两个重要矛 盾：①负责启动内在途径的FXⅡ、前激肽释放酶(PK)与高分子激肽原(HMWK)的纯合子缺陷患 者不仅没有出血倾向，反而存在血栓倾向。近年实验表明在体内HMWK与血管内皮细胞(VEC) 表面结合后，可作为PK的受体；然后在一种巯蛋白酶作用下PK活化成为激肽释放酶(KK)。KK 使HMWK水解生成缓激肽(BK)。BK既刺激血管内皮细胞(VEC)合成PGI2和NO，抑制血小 板活化；又诱导VEC释放tPA，促进纤溶酶生成。其次，KK与FⅫa能直接激活纤溶酶原，KK还 能使单链尿激酶型纤溶 酶原活化素转变成为双链尿激酶型纤溶酶原活化素，从而增强纤溶活性。因此在生理情况下 ，接触系统具有抗血栓形成功能。狒狒实验证明接触激活系统与内毒素引起DIC无关，但与 血压降低(与NO，PGI2等有关)及炎症反应(与补体活化，BK等有关)有密切联系。②外 在途径既然可以直接激活FⅩ成为Ⅹa(随后发现还可激活FⅨ)，为何不能生成足量凝血酶而 代偿内在途径因子缺陷?随着组织因子途径抑制物(TFPI)的发现，使 这个问题得以迎刃而解。TFPI是体内在循环血液中直接发挥抗凝作用的Kunitz型蛋白酶抑制 物。TFPI首先通过K2与FⅩa结合，尔后在Ca2+存在条件下，TFPI通过K1与FⅦa/T F结合，从而灭活外在途径。在血管受损后，血中的FⅦ(FⅦa)立即与暴露的TF结合形成Ⅶa/ TF，启动外在凝血途径。可是由于TFPI存在，外在途径的作用是短暂存在的，只能形成少量 凝血酶。这就是外在途径在体内不能成足量凝血酶和不能代偿内在途径凝血因子缺陷的根本 原因。
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1.3 凝血学说的现代概念 目前认为凝血过程分为二个阶段，首先是启动阶 段，这是通过组织因子途径(外在途径)实现的，由此生成少量凝血酶。然后是放大阶段，即 少量凝血酶发挥正反馈：①激活血小板，磷酯酰丝氨酸由膜内移向膜外发挥PF3作用。②激 活FⅤ(FⅤa为FⅩa辅因子)。③激活FⅧ(FⅧa为FⅨa的辅因子)。④在磷酯与凝血酶原存在条 件下激活FⅪ(FⅪ作为组织因子途径与内在途径连接点)。从而通过“截短的”内在途径生成 足量凝血酶，以完成正常的凝血过程。本室新近从多角度验证与丰富了这一新的概念[ 5]。
1.4 凝血学说修正对DIC发病机制与诊治途径带来的新认识：[1～4，6，7]
1.4.1 DIC的发病机制 大量实验与临床资料表明绝大多数DIC的发生是通过 组织因子途径实现的。诸如败血症、内毒素血症、严重创伤、产科意外、烧伤、急性髓系白 血病、恶性肿瘤等等，通过激活血管内皮细胞和单核细胞表达TF以及膜上或液体中含有TF均 可能引起DIC(附图)。因此检测血浆中TF，FⅫa和TFPI/TF比值可以提示组织因子途径启动情况。
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图1 DIC发病机制示意图
应当强调：单核细胞-巨噬细胞和T淋巴细胞以及其他细胞分泌促炎细胞肽(以肿瘤坏死因子 TNF、白介素IL-1为主)不仅可使血管内皮细胞表达TF介导凝血，而且能够抑制凝血酶调制 素(TM)和内皮蛋白C受体(EPCR)的表达，削弱蛋白C抗凝系统；还可通过促进纤溶酶原活化素 抑制物(PAl)-1的表达，抑制纤溶过程，这些都可促进微血栓的形成或加重。因此在严重败 血症或重度创伤时，促炎细胞肽过分表达和抗炎细胞肽(IL-4，IL-10等)表达受抑，或抗 炎细胞肽过量表达引起免疫功能急转直下，都可能导致多器官功能不全。无疑，DIC引起的 微血栓也是引起器官功能衰竭的重要原因之一。
1.4.2 DIC防治的新思路 由于绝大多数情况DIC的发生都与组织因子途径启 动有关，故阻断组织因子途径已成为防治DIC的新思路。动物实验证明以TF单抗(中和TF) 、重组组织因子途径抑制物(rTFPI主要抑制FⅦa/TF)、DEGR-FⅦa(竞争性抑制FⅦa/TF结 合)以及可溶性失活组织因子(sTFAA，竞争性抑制TF与FⅦa结合)均可抑制内毒素或大肠杆菌 引起的DIC，并可显著提高存活率，这为临床研究提供了实验依据。
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2 内毒素所致DIC的发病机制[1～3，6～10]
严重感染是引起DIC的常见原发病。对于感染引起DIC的机制了解较多的是革兰阴性细菌感染 所致的DIC，其中关键因素是内毒素(ET)。并且各型休克晚期或其他严重疾病伴有肠道粘膜 屏障受损与免疫功能降低时，通常出现内毒素甚至细菌易位，造成内毒素血症。因此内毒素 引起DIC的发病机制受到医学界高度重视。一般认为内毒素引起DIC的机制是多方面的，包括 ：①损害血管内皮，激活凝血系统。②激活补体系统，促进炎症反应。③激活血小板，促进 聚集与释放。④促使白细胞-内皮细胞相互反应。⑤刺激PAI-1释放，抑制纤溶过程。⑥刺 激单核/巨噬细胞系统，促进细胞肽(TNF等)大量释放。关于内毒素引起DIC发病机制的新近 进展，大致概括如下。
2.1 VEC作为ET作用靶细胞 ET通过C3b激活单核/巨噬细胞，释放细 胞肽(FNFα，IL-1等)，VEC活化表达血小板活化因子(PAF)，细胞间粘附分子(ICAM)-l和E -选择素等粘附分子。同时ET亦通过C5a激活中性粒细胞，表达CD11b/CD18，促使 白细 胞-VEC相互反应。由于释放氧自由基与溶酶而损伤VEC，并通过VEC与白细胞释放表达和释 放TF引起DIC发生。
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2.2 VEC向促栓性质转化 ET与血浆中LPS结合蛋白(LBP)结合，然后通过与 单核/巨噬细胞膜表面CD14结合，经过信息传递，不仅本身表达TF，而且释放细胞肽使VEC 由抗栓性质向促栓性质转化。这种转化表现为细胞膜表面表达TF，同时凝血酶调制素(TM)与 内皮蛋白C受体表达减少，PAI-1释放增加，因而促使DIC发生发展。
2.3 神经酰胺介导VEC凋亡 ET通过单核/巨噬细胞释放TNF，TNF激活VEC的 酸性鞘磷酯酶(ASMase)，使鞘磷酯分解生成神经酰胺(ceramide)。神经酰胺促使VEC凋亡， 首先表现(磷酯酰丝氨酸和磷酯酰乙醇胺)易位，使膜表面有利于凝血因子相互作用；而后主 要由于Bcl-2降低，出现典型细胞凋亡征象，同时促栓性质更为明显。
2.4 过氧化亚硝酸盐介导VEC损伤 ET通过刺激单核/巨噬细胞诱生型一氧 化氮合成酶(iNOS)表达，产生大量NO；同时通过刺激中性粒细胞呼吸爆发，产生大量氧自由 基
，NO与够相互反应生成过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite)，后者的毒性远较NO与为强。其次，在Fe3+存在下，与H2O2生成羟自由基(OH*)、单线态氧(1O2)，以及H2O2在Cl -存在下生成的次氯酸(HOCl)，都具有高度毒性。这些毒性产物不仅介导VEC损伤引起DIC； 同时造成重要器官细胞损伤导致多器官功能不全甚至衰竭。, http://www.100md.com
2.5 核转录因子NF-kB易位 在静息条件下，胞浆中抑制性IkB与NF-kB结 合。ET使机体产生活性氧体系(ROS)或细胞肽通过NF-kB诱导激酶(NIK)均可促使IkB激酶活 化。进而IkB被磷酸化后降解，于是NF-kB与Ik解离。然后NF-kB进入核内，而与涉及早期 反应、炎症和免疫过程若干基因启动子的kB部位结合，从而启动这些基因的转录过程，由此 产生这些mRNA进入胞浆内引起相应蛋白合成与释放增加。NF-kB易位涉及iNOS、细胞肽(TNF 、IL-1等)、TF以及PAl-1等蛋白合成。因此NF-kB易位已成为研究休克与DIC的一个新焦 点。
3 DIC的分子标记物[10～12]
3.1 反映血管内凝血 除TF、FⅦa、TFP/TF反映凝血过程启动外，FIX激活 肽(35AA)、FX激活肽(52AA)和凝血酶原裂片F1+2(271AA)反映凝血瀑布反应出现。纤 维蛋白肽A(FPA，Aα1-16)、FPB(Bβ1-14)、蛋白C激活肽(PCP，12AA)与凝 血酶-抗凝血酶复合物(TAT)出现反映凝血酶的作用。
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3.2 反映继发性纤溶 继发性纤溶时表现Bβ15-42，D-dimer与纤 溶酶-抗纤溶酶复合物(PAP)增加。反映纤溶抑制情况主要观察PAI-l/tPA比值。
4 DIC治疗的研究[3，6，10]
DIC的治疗依照五原则进行研究，包括生命支持措施(维持液体、血量、呼吸、血压等生命基 本参数正常)、处理原发病(尽量消除引起DIC的病因)、促进促炎-抗炎合理平衡、抗栓(阻 断微血栓形成)与替代治疗(补充冷沉淀物等)。以下集中介绍抗栓研究的进展。
4.1 肝素/低分子肝素 对于DIC前期与进行期，使用肝素抗凝是必要的。肝 素抗DIC的机理包括：①与ATⅢ结合，增强ATⅢ对丝氨酸蛋白酶的灭活作用；②刺激VEC释放 TFPI，抑制组织因子途径；③刺激VEC释放tPA，促进纤溶活性；④抑制单核细胞的TNF和TF 表达。因此肝素抗DIC的作用，不仅是抗凝，而且与促纤溶和抑制炎症反应有关。鉴于低分 子肝素抗FⅩa作用强于抗FⅡa，生物利用度大，半衰期长，出血倾向较未分部分的肝素(标 准肝素)为低，所以在防治DIC中，低分子肝素日趋取代肝素的应用。本室实验证明低分子肝 素不仅阻遏DIC的发生发展，而且抑制细胞肽(TNF等)升高[13]，这表明它既抑制凝 血，又抑制炎症过程发展。
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4.2 抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ) ATⅢ抗DIC的疗效在于：①通过“诱捕”机制，灭 活凝血酶、FⅩa及其他凝血过程中的丝氨酸蛋白酶；②阻断凝血酶通过受体对细胞的促炎反 应。因此在实验与临床应用ATⅢ防治DIC的效果都是较好的。新近大规模临床试验证明重组 人抗凝血酶Ⅲ不仅可以有效抑制DIC，而且在防治多器官功能障碍方面也取得了满意的效果 [14]。
4.3 正在研究中的抗DIC有关蛋白 效果较好的有以下几种[15～17] 。
4.3.1 重组人活化蛋白C(rhAPC)和重组人凝血酶调制素(rhTM) 二者均主要 通过蛋白C抗凝途径发挥作用，其作用包括：①灭活FⅤa与FⅧa，强有力地抑制凝血过程； ②通过抑制凝血酶生成，阻断凝血酶对细胞的促炎反应。现已进入Ⅱ期临床试验。
4.3.2 重组人组织因子途径抑制物(rhTFPI) 其作用包括：①灭活FⅦa/TF和FⅩa；②通过与ET结合，阻断ET与CDl4结合，从而抑制ET对单核/巨噬细胞激活作用。③ 阻断FⅦa/TF对细胞的促炎反应。现亦进入Ⅱ期临床试验。
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4.3.3 阻断组织因子途径的有关蛋白 这类蛋白除rhTFPI外，还包括TF单抗 ，DEGR-FⅦa和sTFAA。这些蛋白的疗效归结于：①抑制FⅦa/TF对凝血过程的启动作用； ②阻断FⅦa/TF细胞的促炎反应。
4.3.4 抑制凝血酶活性的物质 重组水蛭素与水蛭素衍生物也取得了抗DIC 的实验效果。
应当强调指出：不同原发病引起DIC的机理是不完全相同的。欲想提高DIC的存活率，必须根 据具体情况，采取多方面的综合措施，才有可能达到较满意的效果。新近cDNA微阵列实验表 明内毒素与严重创伤引起DIC，直接引起凝血和纤溶改变只是表观现象的一部分；实际涉及 止血机制、促炎与抗炎、多种代谢与体内相当部分调节机制许多有关基因表达的变化。因此 DIC的发病机理是非常复杂的。可以预言，随着生物技术与医学科研深入发展，必将给DIC带 来 更新更全面的认识，促使DIC诊治水平更进一步的提高。
, http://www.100md.com [基金项目]国家自然科学基金资助课题(39370656，39830180)
[作者简介]贺石林(1932-)，湖南邵阳 人，研究员，教授，国际血栓止血学会会员，美国休克学会会员。1990年，1991～1992年， 1995年和1999年先后赴日本和美国进行学术交流，高级访问与合作科研。主要从事止血机制 与临床关系的研究。
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[收稿日期] 2000-08-20, 百拇医药