对血胆固醇在平均水平的男性及女性用洛伐他汀作急性冠状动脉事件的一级预防AFCAPS/TexCAPS的结果
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作者：徐成斌发
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990101
Primary Prevention of Acute Coronary Events With
Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol
Levels
Results of AFCAPS/TexCAPS
Alexandra Langendorfer, MS; Evan A. Stein, MD; William Kruyer, MD; Antonio M. Gotto, Jr, MD, DPhil; for the AFCAPS/TexCAPS Research Group
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背景——尽管研究显示降胆固醇治疗可降低冠心病(CHD)患者致死性及非致死性冠状动脉疾病的发生率；但是，在无CHD患者降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的益处，是否可见之于血清胆固醇平均水平的个体、妇女及老年人仍不清楚。
目的——在临床无明显动脉粥样硬化性心血管病，血清总胆固醇(TC)及LDL-C在平均水平，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在平均水平以下的男性和女性，比较洛伐他汀与安慰剂预防首次急性冠状动脉(冠脉)事件的效果。
设计——随机、双盲、安慰剂对照试验。
地点——德克萨斯(Texas)的门诊部。
参加者——总共5 608例男性，997例女性。其TC及LDL-C均在平均水平，HDL-C在平均水平以下(以国家健康及营养测验调查[NHANES]Ⅲ无心血管病的年龄及性别匹配队列的脂质百分位数为准)。平均(SD)TC为5.71(0.54)mmol/L(221[21]mg/dL)(第51百分位数)，平均(SD)LDL-C为3.89(0.43)mmol/L(150[17]mg/dL)(第60百分位数)，平均(SD)HDL-C男性为0.94(0.14)mmol/L(36[5]mg/dL)，女性为1.03(0.14)mmol/L(40[5]mg/dL)(男女分别为第25及16百分位数)，平均(SD)甘油三酯为1.78(0.86)mmol/L(158[76]mg/dL)(第63百分位数)。
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处理——除低脂、低胆固醇饮食外，给予洛伐他汀(20～40mg/d)或安慰剂治疗。
主要结果测定——首次急性重要冠脉事件规定为致死性或非致死性心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛(UA)或心脏猝死(SCD)。
结果——平均随访5.2年，洛伐他汀降低了首次急性重要冠脉事件(183比116首次事件；相对危险[RR]0.63；95%可信区间[CI]，0.50～0.79；P<0.001)、心肌梗死(95比57 MI；RR， 0.60；95%CI， 0.43～0.83；P=0.002)、不稳定心绞痛(87比60首次UA事件；RR，0.68；95%CI，0.49～0.95；P=0.02)、冠脉血管成形术(157比106次；RR，0.67；95%CI， 0.52～0.85，P=0.001)、冠脉事件(215比163；RR，0.75；95%CI，0.61～0.92，P=0.006)及心血管事件(255比194心血管事件；RR，0.75；95%CI，0.62～0.91；P=0.003)的发生率。洛伐他汀(20～40mg/d)可降低LDL-C 25%到2.96mmol/L(115mg/dL)，并增加HDL-C 6%到1.02mmol/L (39mg/dL)。两组安全性指标临床无显著差异。结论——洛伐他汀对TC及LDL-C在平均水平且HDL-C在平均水平以下的男性及女性，可降低首次急性冠脉事件的危险。这些发现支持应将HDL-C包括在危险因素评估中的结论；研究证实了将LDL-C降至目标水平的益处，提示需要对美国国家胆固醇教育计划(NCEP)有关药物干预的内容进行重新评定。
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流行病学观察证明，血浆总胆固醇(TC)与冠心病(CHD)发病率始终存在一种强阳性的、连续的、独立的等级性关系。这种关系覆盖的胆固醇浓度范围很广，包括正常或轻度升高者1-3。在多危险因素干预试验(MRFIT)，筛选的男性，随访头6年 69%的CHD死亡发生在TC值在4.71～6.83mmol/L(182～264mg/dL)的患者4。在弗明汉心脏研究，头16年发生心肌梗死者40%的人TC水平在5.17～6.47 mmol/L(200～250mg/dL)5之间。
大量的终点研究证明，有效的降胆固醇治疗可显著减少心肌梗死及其他冠脉事件的发生。在斯堪的那维亚(北欧)辛伐他汀生存研究(4S)中，3-羟-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀能降低CHD患者总死亡率30%，因为CHD死亡降低了42%6。其后，普伐他汀亦被证明能减少致死与非致死性冠脉事件(在伴和不伴CHD的患者)7，8。然而，目前仍不清楚无CHD患者降低LDL-C(一级预防)的益处是否见于血胆固醇在平均水平的个体、妇女及老年人。
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空军/德克萨斯冠脉动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/Tex CAPS)的对象为大体健康的中老年(男性及女性)，其TC及LDL-C在平均水平，HDL-C在平均水平以下。主要或一级终点分析的是首次急性重要冠脉事件，即：致死或非致死性心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛(UA)或心脏猝死(SCD)的发生率。包括UA为本研究的特色；将其作为主要终点包括在内可反映这样一种情况，即在美国UA作为CHD的最初表现正在不断增长9。
方法
研究的设计过去已有详细描述10。简而言之，AFCAPS/TexCAPS是一项随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验。该试验包括6 605例男性及女性。试验在德克萨斯两个基地，即San Antonio的Lackland空军基地(n=3 737例)及Fort Worth的北德克萨斯大学健康科学中心(n=2 868例)进行。
AFCAPS/TexCAPS的目的是，在一个临床无动脉粥样硬化性心血管病，TC及LDL-C在平均水平，但HDL-C在平均水平以下的队列，研究洛伐他汀长期降脂治疗(与安慰剂相比)是否能在至少5年的随访中减少首次主要冠脉事件的发生率。不稳定心绞痛前瞻性地限定为新发生的劳力性心绞痛、加速型或安静型心绞痛或二者兼有，而且至少有下列一项：(1)心电图至少有1mm ST段改变，负荷性灌注检查有可逆性缺损；(2)血管造影心外膜血管至少狭窄90%或者左主干至少狭窄50%(没有运动试验时)；或(3)心电图负荷试验及/或安静心电图上至少有1mm ST段改变并有胸痛，主要心外膜血管至少有50%狭窄的证据。
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二级目标是，与安慰剂比较，通过测定7个二级终点的频率(包括2个一级终点成分)，研究长期洛伐他汀治疗能否降低心血管发病率及临床死亡率。二级终点是：(1)致死或非致死冠脉血管成形术；(2)不稳定心绞痛；(3)致死或非致死性心肌梗死；(4)致死或非致死性心血管事件；(5)致死或非致死性冠脉事件；(6)心血管死亡率；(7)CHD死亡率。
三级目标是研究安全性。即：与安慰剂比较，研究长期洛伐他汀治疗是否导致相同的总死亡率、非心血管死亡率(亚组分析意外或暴力死亡及癌症死亡)、致死及非致死性癌症(不包括基底细胞及鳞状细胞皮肤癌)和终止治疗率(由于药物副作用)。
参加者的入选与随访
年龄45～73的男性以及55～73岁的绝经后女性，如符合脂质入选标准，无既往心肌梗死、心绞痛、跛行、脑血管意外或一过性脑缺血病史及相应症状或体征，则入选本研究。
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要求随机前4周及2周两次检查均符合脂质入选标准(TC，4.65～6.82 mmol/L[180～264 mg/dL]；LDL-C，3.36～4.91 mmol/dL[130～190mg/dL]；HDL-C 男性≤1.16mmol/L[45mg/dL]或女性≤1.22mmol/L[47mg/dL]；甘油三酯≤4.52mmol/L[400mg/dL])，LDL-C差别应小于15%。此外，LDL-C在3.23～3.34mmol/L(125～129mg/dL)者，如TC与HDL-C比值大于6.0，亦在入选之列。高血压未控制、继发性高脂血症以及用胰岛素治疗或者糖化血红蛋白水至少在10%(高于正常上限20%)的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者均予除外。再有，根据1983 Metropolitan寿命保险表，体重大于身高限定值50%者亦不入选。所有参加者均有书面知情同意书。
2个中心的数据及安全监测委员会以及项目审查委员会负责批准知情同意书及研究方案。研究在指导委员会领导下进行。在临床研究者的监督下，由双方人员组成的协议研究组完成管理、临床及数据处理。所有参予研究的个人均不了解患者的治疗分配及脂质水平。
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符合入选标准并完成美国心脏病学会(AHA)一步12周饮食控制(包括2周安慰剂基线观察)计划的参加者随机采用洛伐他汀20mg/d或匹配的安慰剂治疗。洛伐他汀组参加者，如治疗3个月LDL-C仍大于2.84mmol/L(110mg/dL)，则将药量增至40mg/d。同样数量的随机选择的安慰剂组参加者亦增至2片/d，以便维持研究的盲性。试验中加强饮食及其他危险因素的控制。
在治疗前、治疗1年以及以后每年年终随访时均进行广泛的安全性评估。第1年每6周临床随访一次。1年后，所有继续药物研究的参加者均半年随访一次。终止研究药物的参加者以问卷形式每年接触一次，以便了解有关终点事件及癌症的发生。所有参加者，包括研究中退出者，均以同样方法搜集、判定终点事件。由终点委员会用预先规定的标准判定所有终点事件。该委员会不知道治疗分组，不参与患者的治疗。
脂质变化的分析，在随机当日、治疗前(第1天)及1年随访时(治疗后)取血清冷冻标本，由Baltimore Johns Hopkins大学的专门脂质实验室进行检测。Sempos等11曾提及，国家健康及营养测验调查(NHANES) Ⅲ的脂质分析也是该实验室完成的11(亦见P.S.Bachorik, PhD，未发表资料，1997)。这个实验室经过疾病控制及预防中心-国立心肺及血液研究院脂质标准化程序，对脂质及脂蛋白测定是标准化的12。LDL-C值均用Friedewald公式计算13。
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统计学分析
样本数量是按90%～97%的把握度，检出洛伐他汀治疗可降低一级终点事件30%～35%的水平设计的。所有分析均以意向治疗(intention-to-treat)为基础并且所有P值均为双侧性的。以研究中心及性别为分层因素，用对数秩(Log-rank)检验评定药物对一级终点事件发生率的效果。对洛伐他汀治疗引起的危险相对减少的分析，用Cox成比例危险回归模型(已按研究中心及性别分层)进行计算。这种成比例假设适用于所有Cox模型。用寿命表法计算累积发生率及组距。
从基线到1年时脂质参数治疗效应的百分率变化用方差模型分析(包括治疗、研究中心及性别)评估。该模型首先检验了中心与治疗以及性别与治疗的相互影响。所有有基线及1年数据的参加者都包括在内。
两组因不良事件、重要临床不良事件或实验室数据异常而终止治疗的比例，用Fisher精确试验比较。
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试验持续进行，直至320例参加者出现首次一级终点事件或者最后1例随机参加者至少在5年之后，以后不论情况如何均予终止。除最终分析外，还安排了两次分别有120例及240例发生首次一级终点事件的中期试验分析。应用有早期终止规则的群体系列设计10，保持Ⅰ类误差概率为0.05。发现120、240、及320例参加者出现一级终点事件有统计学显著性的临界值分别为0.003、0.016及0.044。
结果
因有效而提前终止
在第二次中期分析后(267例参加者发生了一级终点事件)，因治疗有效安全监测委员会建议提前终止试验。指导委员会于1997年7月3日投票一致同意接受提前终止试验的建议。指导委员会要求参加者及有关人员在末次随访中仍保持盲性，以便在最终分析时能对所有附加终点及安全信息进行无偏性的评估。除1例参加者在3个月内决定终止研究(图1)外，所有参加者均确定了终点状态。
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图1 研究顺序表
基线特点
从1990年5月30日开始到1993年2月12日终止，总共6 605例参加者随机进入洛伐他汀治疗组(男2 805例，女499例)或安慰剂对照组(男2 803例，女498例)。为了与年龄、性别匹配的临床无心血管病证据的美国人群比较，我们以NHANES Ⅲ百分位数显示平均基线脂质水平14。基线脂质水平两组相似；综合两组平均值如下：平均(SD)TC，5.71(0.54)mmol/L(221[21]mg/dL)(第51百分位数)；平均(SD)LDL-C，3.89(0.43)mmol/L(150[17]mg/dL)(第60百分位数；平均(SD)HDL-C，男性为0.94(0.14)mmol/L(36[5]mg/dL)，女性为1.03(0.14)mmol/L(40[5]mg/dL)(分别为第25及第16百分位数)；平均(SD)甘油三酯，1.78(0.86)mmol/L(158[76]mg/dl)(第63百分位数)。两组基线人口统计学、危险因素及治疗情况亦相似(表1)。与美国NHANES Ⅲ比较，本研究队列具体基线特点详见参考文献15。
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表1 研究队列治疗组的基线特点与治疗药物 基线特点
安慰剂
(N=3301)
洛伐他汀
(N=3304)
男性年龄 45-73岁，例数(%)
2803(85)
2805(85)
女性年龄 55-73岁，例数(%)
498(15)
499(15)
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年龄，平均(SD)，岁
58(±7)
58(±7)
男
57(±7)
58(±7)
女
63(±5)
62(±5)
≥65岁，例数(%)
701(21)
715(22)
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男
515(18)
549(20)
女
186(37)
166(33)
种族，例数(%)
白人
2935(89)
2925(89)
黑人
101(3)
105(3)
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西班牙人
240(7)
247(7)
体重，平均(SD)，kg
男
86.4(±11.36)
86.8(±11.82)
女
70.5(±10.9)
70.9(±10.9)
体重指数，平均(SD)，kg/m2
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27.0(±3.0)
27.1(±3.1)
女
26.4(±3.8)
26.4(±3.5)
血压，平均(SD)，mmHg
收缩压
138(±17)
138(±17)
舒张压
78(±10)
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78(±10)
心率，平均(SD)，次数/分钟
69(±11)
69(±11)
饮酒，例数(%)
男
1450(52)
1366(49)
女
129(26)
153(31)
饮酒/周，平均(SD)
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5.9(±6.3)
6.1(±6.1)
男
6.2(±6.4)
6.3(±6.2)
女
3.0(±3.5)
3.5(±3.7)
NCEP CHD危险因素，例数(%)
高血压
729(22)
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719(22)
糖尿病
非胰岛素治疗糖尿病
71(2.0)
84(3.0)
非胰岛素治疗糖尿病
或空腹血糖≥6.99mmol/L(126mg/dL)
113(3.4)
126(3.8)
吸烟
389(12)
429(13)
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早发CHD家族史
538(16)
497(15)
HDL-C<0.91mmol/L(<35mg/dL)
1146(35)
1150(35)
治疗药物，例数(%)
降血压
695(21.1)
661(20.0)
ACEI
257(7.8)
, 百拇医药
244(7.4)
α-阻滞剂
67(2.0)
68(2.1)
β-阻滞剂
156(4.7)
141(4.3)
钙通道拮抗剂
170(5.1)
171(5.2)
利尿剂
203(6.1)
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203(6.1)
雌激素有或无孕激素
137(27.5)
155(31.1)
非类固醇
445(13.5)
494(15.0)
口服降血糖药
43(1.3)
41(1.2)
甲状腺素
107(3.2)
, 百拇医药
132(4.0)
阿司匹林
561(17.0)
571(17.3)
* NCEP：美国全国胆固醇教育计划；CHD：冠心病；HDL-C：
高密度脂蛋白胆固醇；ACE：血管紧张素转换酶
所有AF/TexCAPS参加者均符合NCEP与年龄相关的危险因素标准(男≥45岁，女≥55岁)
高血压指有高血压病史及/或用降压药物治疗高血压者
, 百拇医药 § 只适用于女性的资料
坚持与退出
平均随访期限洛伐他汀治疗组为5.2(0.9)年(范围0.2～7.2年)，安慰剂组为5.2(0.9)年(0.1～7.2年)。根据药片计数估计，99%的参加者能坚持研究计划，他们至少75%的时间积极接受治疗。3 304例随机进入洛伐他汀组的参加者有2 335例(71%)，3 301例随机进入安慰剂组的参加者有2 081例(63%)坚持有关药物规定至试验结束(图1)。安慰剂组参加者更易因发生CHD或开始降胆固醇治疗(通常由其初级保健医生提出)而从研究退出。因其他原因中断治疗的频率两组相似。
脂质参数
洛伐他汀对基线(第1天)至1年时脂质水平的变化具有明显效应(P<0.001)。LDL-C下降25%，TC下降18%，甘油三酯下降15%，HDL-C增加6%，TC与HDL-C的比例以及LDL-C与HDL-C的比例分别下降22%及28%。安慰剂组脂质变化很小，无临床重要性(图2)。男女治疗效应相似(表2)。
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图2 治疗组从基线到1年时脂质参数百分率变化的比较。组间差异均有显著性(P<0.001)。TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯
表2 1年时治疗药物对血浆脂质水平的影响 脂质
平均TC
5.90(±0.72)
228(±28)
4.75(±0.62)
184(±24)
, 百拇医药 男
5.84(±0.70)
226(±27)
4.71(±0.60)
182(±23)
女
6.20(±0.75)
240(±29)
4.97(±0.65)
192(±25)
平均LDL-C
4.04(±0.63)
, 百拇医药
156(±25)
2.96(±0.52)
115(±20)
男
4.02(±0.63)
156(±24)
2.96(±0.51)
114(±20)
女
4.16(±0.66)
161(±26)
3.00(±0.57)
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116(±22)
平均甘油三酯
1.84(±0.93)
163(±82)
1.61(±0.82)
143(±73)
男
1.82(±0.90)
161(±80)
1.59(±0.79)
141(±70)
女
, 百拇医药
2.05(±1.13)
181(±100)
1.84(±0.91)
163(±81)
平均HDL-C
0.97(±0.20)
38(±8)
1.02(±0.21)
39(±8)
男
0.96(±0.20)
37(±8)
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1.00(±0.20)
39(±8)
女
1.05(±0.21)
41(±8)
1.11(±0.21)
43(±8)
* 配对样本资料。样本量男2387-2495及女420-439。TC：总胆固醇；LDL-C：
低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇
洛伐他汀组，1 657例(50%)剂量从20mg/d增加至40mg/d，而且以后没有再减少剂量。在1年时，洛伐他汀组1 216例(42%)、安慰剂组86例(3%)LDL-C水平达到研究目标(LDL-C<2.84mmol/L(110mg/dL)；两组分别有2 334例(81%)及350例(12%)LDL-C水平达到
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有效终点
与安慰剂组比较，洛伐他汀治疗组首次重要冠脉事件的发生率(一级终点规定为致死或非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛或心脏猝死)降低37%(Cox模型 95% CI，21%～50%；P<0.001)。
洛伐他汀治疗组116例、安慰剂组183例至少发生一次一级终点事件。一级及二级终点分析结果详见表3。在一项终点分析中，参加者一般只计数一次；但是，如果参加者经受了不同类型的终点，经受的事件包含在1个以上的终点分析中(即二级终点、不稳定心绞痛，也是一级终点的成分)或二者兼有；那么在表3，则可能对其进行一次以上的分析。
表3 终点效应 终点
, 百拇医药 相对危险
(95% CI)
P值
一级终点：急性主要
183
10.9
116
6.8
0.63(0.50-0.79)
<0.001
冠脉事件指致死或
, http://www.100md.com 非致死心肌梗死、不稳定心绞痛或突
然心脏猝死
二级终点
血管成形术
157
9.3
106
6.2
0.67(0.52-0.85)
0.001
不稳定心绞痛
87
5.1
, 百拇医药
60
3.5
0.68(0.49-0.95)
0.02
致死及非致死心肌梗死
95
5.6
57
3.3
0.60(0.43-0.83)
0.002
致死及非致死心血管事件
, 百拇医药
255
15.3
194
11.5
0.75(0.62-0.91)
0.003
致死及非致死冠脉事件
215
12.8
163
9.6
0.75(0.61-0.92)
, 百拇医药 0.006
致死性心血管事件
25
1.4
17
1.0……
致死性冠心病事件
15
0.9
11
0.6……
* CI：可信限；CHD：冠心病；省略号：太少，不能作生存分析
, http://www.100md.com 计算危险性减少，从1减去相对危险。用Cox成比例危险模型计算相对危险及可信限用Log秩检验计算P值并只对一级终点中期分析作了调整。二级终点的P值未调整
§ 每1 000病人-年的发生率3.36mmol/L(130mg/dL)或更低。
寿命表曲线(图3)两组第一年即显示差别并持续到以后整个研究期间。图3显示了有关终点的累积发生率及参加者处于危险的数目。按治疗年限进行分析，洛伐他汀治疗1年发生一级终点(急性重要冠脉事件)的平均危险减少43%，在第2、第3、第4及第5年分别减少12%、30%、41%及49%。不同年限的发生速率无统计学差异。
, 百拇医药
图3 治疗组一级终点(致死及非致死性心肌梗死、猝死及不稳定心绞痛复合终点)
及二级终点(致死及非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛及冠脉血管成形术)的累积发生率
对于一级终点，洛伐他汀组事件发生率平均为7例/1000病人-年，而安慰剂组为11例/1000病人-年，前者较后者减少37%。在研究期间这些发生率分别相当于4.0%及6.8%(P<0.001)的累积发生率。
对于二级终点，与安慰剂比较，洛伐他汀治疗亦有明显而恒定的益处，包括血管成形术减少33%(P=0.001)，不稳定心绞痛减少32%(P=0.02)；致死或非致死性心肌梗死减少40%(P=0.002)。冠脉及心血管事件(总致死或非致死事件)洛伐他汀治疗组比安慰剂组下降25%(分别为P=0.006及P=0.003)。根据终点定义规定，心血管事件的种类包括所有的动脉粥样硬化性心血管事件，包括稳定性心绞痛、一过性缺血性发作及周围动脉血管病。对于二级终点，致死性心血管事件及致死性CHD事件太少，不能按预定标准进行生存分析。
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图4按预先规定的因素，将治疗对首次主要终点事件发生率的影响进行了总结。这些因素是：性别、年龄(规定男性>57岁女性>62岁为较老)、高血压史、吸烟、CHD家族史、基线LDL-C及HDL-C。治疗组，以及上述每个因素，均显示明显与危险相关(例如吸烟与首次急性主要冠脉事件呈正相关)。基线甘油三酯水平(P=0.98)及糖尿病史(P=0.34，糖尿病参加者155例)对结果无预测意义。对一个因素而言，用洛伐他汀治疗的CHD危险阳性亚组与用安慰剂治疗的无CHD危险亚组两者，首次急性冠脉事件的发生率相似。例如，洛伐他汀治疗组吸烟者与安慰剂治疗组非吸烟者事件的发生率相似。
图4 按基线人口统计学特点及危险因素分层，比较两组一级终点事件的发生率
(处于危险，每1 000病人-年发生率)和95%可信区间。CAD：冠心病；LDL-C：
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低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；*下三分度；上三分度
洛伐他汀治疗对首次急性重要冠脉事件发生率的效应，女性大于男性(相对危险减少为46%比37%)；然而，因为有一级终点事件的女性实际数目较少(997之20)，所以不同性别间的治疗效应无统计学差异。没有一个亚组的治疗效益有显著差异(例如有高血压与无高血压的参加者以及吸烟者与不吸烟者其效益均无差异)。将其作为连续变量(在使用其他相关协变量的模型)进行评估，在治疗与LDL-C(P=0.99)或HDL-C(P=0.16)亦无明显的相互作用。在研究的LDL-C及HDL-C范围内，未观察到效益阈值。
除了方案规定的发生率外(对于退出者及积极治疗者考虑了首次事件的发生时间)，我们还分析了积极治疗与退出者经历的总事件数，包括多次同类事件(例如1例参加者发生多次心肌梗死)。洛伐他汀组与安慰剂组分别发生142次及209次急性重要冠脉事件，其发生率分别为8/1 000病人-年及12/1 000病人-年。洛伐他汀组及安慰剂组需要冠脉血管成形术者分别为137例及195例(8/1 000病人-年及11/1 000病人-年)。将急性冠脉事件与冠脉血管成形术合计，洛伐他汀组与安慰剂组分别为279例及404例(16/1 000病人-年及23/1 000病人-年)。1 000例男性及女性用洛伐他汀治疗5年，大约可防止19次急性重要冠脉事件(12例心肌梗死，7例不稳定心绞痛)及17次冠脉血管成形术。
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耐受性与安全性
总体上，洛伐他汀治疗的耐受良好。死亡率以及致死性与非致死性癌症的发生率(评定安全性所需要的终点)两组无差别。两组总死亡率相似，洛伐他汀治疗组死亡80例、安慰剂组77例(分别为4.6/1000病人-年及4.4/1000病人-年)。大多数死亡为非心血管原因。死于心血管原因者洛伐他汀组17例，安慰剂组25例(分别为1.0/1000病人-年及1.4/1000病人-年)，死于非心血管原因者洛伐他汀组63例，安慰剂组52例(分别为3.6/1000病人-年及3.0/1000病人-年)。有4例死于创伤，安慰剂组3例，洛伐他汀组1例。
总的致死和非致死性癌症，非黑色素瘤皮肤癌除外，洛伐他汀与安慰剂组分别为15.1/1000病人-年和15.6/1000病人-年(252例及259例)。最常报道的第三期终点癌症详见表4。参加者报告的非黑色素瘤皮肤癌(主要为基底细胞及鳞状上皮细胞癌)，洛伐他汀组为250例(7.6%)，安慰剂组为243例(7.4%)。
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表4 治疗组癌症比较 癌
安慰剂
(N=3301)
洛伐他汀
(N=3304)
P值*
所有致死及非致死性
259
252
0.75
最常报道的
前列腺
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108
109
>0.99
黑色素瘤
27
14
0.04
大肠
20
25
0.55
肺
17
, 百拇医药 22
0.52
淋巴瘤
11
12
>0.99
膀胱
11
12
>0.99
乳腺
9
13
0.52
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* P值指两个治疗组之间的差别
因副作用而中断治疗者，洛伐他汀组有449例(13.6%)，安慰剂组445例(13.8%)。两组发生严重副作用(即威协生命，造成死亡或永久性病残，导致或延长住院，发生癌症)的病例数相似，洛伐他汀与安慰剂组分别为1 131例(34.2%)及1 126例(34.1%)。两组各有1例在研究结束前、研究药物中断后开盲。在安慰剂组的1例因特发性肝炎而中断治疗，由于初级保健医生建议开始降脂治疗而开盲。另一例因洛伐他汀治疗9个月发生与研究药物有关的Stevens-Johnson综合征而开盲。经治疗并停用洛伐他汀，患者于2周内恢复健康。没有其他与洛伐他汀相关的、威协生命的严重不良反应。
AST或ALT转氨酶持续高于正常上限3倍以上者罕见。两组的发生率相似，洛伐他汀组与安慰剂组分别为0.6%(18/3242)及0.3%(11/3248)(并非所有参加者都有随机后检验)。药量增至最终剂量者无转氨酶升高的倾向。AST或ALT持续高于正常上限3倍的发生率，在洛伐他汀20mg/d组及40mg/d组分别为0.7%(11/1 585)及0.4%(7/1 657)。(与随机治疗组的其他比较不同，剂量比较为非随机组的)。药物所致AST升高(大于正常上限)的例数两组相似，洛伐他汀组与安慰剂组分别为33例(1.0%)及34例(1.0%)；然而，药物所致ALT升高的例数洛伐他汀组显著高于安慰剂组，分别为110(3.3%)及70(2.1%)，P=0.003。两组因肌痛而中止治疗者均为0.3%。
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肌酸激酶(CK)升高大于正常上限10倍者很罕见，两组发生率相似，洛伐他汀20mg/d组、40mg/d组及安慰剂组分别为0.7%(11/1 586)、0.6%(10/1 657)及0.6%(21/3 248)。(分母为有随机后试验者，与其他比较不同，剂量比较为非随机组)。没有发生肌病的病例(肌肉症状伴有CK大于正常上限10倍)。有3例横纹肌溶解症；2例发生于安慰剂组，1例为前列腺癌术后用洛伐他汀者。
评论
在AFCAPS/TexCAPS中，洛伐他汀治疗使首次急性重要冠脉事件(指致死或非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛或突然心脏猝死)减少37%(P<0.001)。研究最初是按320例参加者发生一次一级事件，检出30%的组间差别进行的；然而，在第二次中期分析后(267例参加者发生一次事件)，其效益即达到预定的终止研究的幅度，两组间的差别早在1年时即已出现(发生有关事件的例数安慰剂组为40例，洛伐他汀治疗组为23例)。
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二级终点分析证实，这种复合一级终点是具有代表性的；洛伐他汀治疗可明显降低致死及非致死性心肌梗死40%，不稳定心绞痛32%。洛伐他汀治疗减少危险的作用在心血管事件总体分析中亦得到进一步证实。需要血管成形术者减少33%(P=0.001)，发生总心血管和总冠脉事件的危险减少25%(P≤0.006)。正如所料，AFCAPS/Tex-CAPS的死亡数较少(总共死亡157例；心血管死亡42例，其中26例为CHD死亡)10。由于心血管死亡率和CHD死亡率很低，本研究不能将其用于治疗差异的检验。
洛伐他汀减少一级终点危险的作用在所有三种基线LDL-C水平的患者均很明显，未见有效基线LDL-C水平阈值(范围2.33～6.08mmol/L[90～235mg/dL])。在有关亚组效果也很明显，包括妇女、老年男性(>57岁)、老年女性(>62岁)以及有其他CHD危险因素的参加者。二级预防试验6，7显示，女性AFCAPS/TexCAPS参加者对治疗的反应并不亚于男性。洛伐他汀似可减少性别、年龄、家族史、高血压、吸烟、LDL-C水平及HDL-C低下带来的危险。
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本试验参加者身体健康，临床无心血管病证据，TC及LDL-C在平均水平，HDL-C低于平均水平。据了解，这是首次在此类人群进行的证实改变脂质可降低危险性的一级预防试验。参加者平均基线TC及LDL-C水平(分别为5.71mmol/L[221mg/dL]及3.89mmol/L[150mg/dL]与在NHANES Ⅲ14中年龄及性别匹配的无心血管病个体相似。平均基线HDL-C值男性(0.94mmol/L[36mg/dL])及女性(1.03mmol/L[40mg/dL])都低于NHANES Ⅲ的对照人群；然而，队列的HDL-C的范围是0.47～1.58 mmol/L(18～61 mg/dL)。只有17%的AFCAPS/Tex-CAPS参加者达到最近国家胆固醇教育计划(NCEP)指南规定的药物治疗标准(TC，≥6.21mmol/L[240mg/dL]；LDL-C，≥4.14mmol/L[160mg/dL]；及有2个或以上危险因素)，并且按照NCEP指南(TC，<6.21mmol/L[240mg/dL]没有2个或以上危险因素者)16，34%的参加者没有空腹脂质谱测定。
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早年的CHD一级预防研究仅包括TC及LDL-C浓度很高的中年男性8，17，18。在脂质临床研究冠脉一级预防试验(LRC-CPPT)17中，年龄上限为59岁(平均47.8岁)，基线时(饮食疗法之前)平均TC、LDL-C及HDL-C浓度分别为7.55mmol/L(292mg/dL)、5.59mmol/L(216mg/dL)及1.16mmol/L(45mg/dL)。在赫尔辛基心脏研究中18，年龄上限55岁(平均47.3岁)，平均基线TC、LDL-C及HDL-C分别为6.98mmol/L(270mg/dL)、4.86mmol/L(188mg/dL)及1.22mmol/L(47mg/dL)。同样，西苏格兰冠脉预防研究(WOSCOPS)8亦限于中年男性，年龄最大64岁(平均55.2岁)，基线TC、LDL-C及HDL-C分别为7.03mmol/L(272mg/dL)、4.97mmol/L(192mg/dL)及1.14 mmol/L(44mg/dL)。所有这些试验均报道一级终点(非致死性心肌梗死及CHD死亡)的发生率明显下降；在LRC-CPPT17，危险性下降19%，赫尔辛基心脏研究18下降34%，WOSCOPS8下降31%。用这些试验结果推断TC及LDL-C水平较低人群、女性以及老年人群的情况是个有争议的问题19，因为这三项试验都是在有中重度高胆固醇血症的男性进行的。
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AFCAPS/TexCAPS的结果与原先在高危队列进行的一级预防试验一致8，17，18；然而，AFCAPS/TexCAPS将洛伐他汀治疗的效果扩大至一般的低危人群。与早年的研究不同，AFCAPS/TexCAPS队列包括了西班牙人、非洲美国人及老年人(基线平均58.2岁、最高73岁；21%大于65岁)15。AFCAPS/TexCAPS试验也是第一个包括相当数量妇女(随机6 605例中997例)的降低LDL-C的大规模一级预防试验。参加者大多为健康人，只有12%的人吸烟，22%有高血压，2%有糖尿病。
将不稳定心绞痛列入一级终点分析是由于因不稳定心绞痛而住院进行有关诊断及外科干预者不断增加，而以心肌梗死作为最初表现的入院者正在减少9。AFCAPS/TexCAPS的资料提示，最初以不稳定心绞痛、非致死性心肌梗死就诊的例数大致相等。
安全性及药物耐受性问题在一级预防中特别重要，必须在所获效果的基础上考虑长期药物治疗的危险性。AFCAPS/TexCAPS提供了长期治疗安全性数据，该队列洛伐他汀治疗时间长达7年。其退出率与其他一级预防试验8，18类似，两组因副作用而退出的频率亦相似。
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洛伐他汀临床评估扩展试验(EXCEL)20对8 245例参加者进行了为期1年的研究，所用方案代表了整个洛伐他汀剂量范围。本文试验结果证实并扩大了EXCEL的结果，而且治疗的时间也更长。EXCEL及AFCAPS/TexCAPS两者均未发现洛伐他汀引起的肌病，洛伐他汀20mg/d组与安慰剂组两者在转氨酸升高(大于正常上限的3倍)及CK升高(10倍于正常上限)方面亦无明显差别。而且，AFCAPS/TexCAPS不但提供了令人放心的有关洛伐他汀长期治疗的数据，包括癌症发生率及创伤性死亡，而且还证实了其他大规模长期辛伐他汀及普伐他汀6-8研究显示的安全性。
AFCAPS/TexCAPS的结果提示，用洛伐他汀降低胆固醇可以改善TC及LDL-C在平均水平男性和女性的生活质量。因为洛伐他汀治疗可以延长无CHD事件生存期，避免侵入性治疗。关于治疗的经济影响还需要进一步的资源利用分析，包括长期治疗费用、住院以及诊断和治疗干预费用。
, http://www.100md.com 这些发现支持并扩大了NCEP的建议。在初始危险因素评估中，除TC外，还应包括HDL-C；作为治疗的主要目标，应靶订LDL-C降低；并且如果有必要还应增加治疗以便达到LDL-C目标水平。在AFCAPS/TexCAPS，各亚组及各LDL-C水平都见到收益，LDL-C下降25%，这提示对于CHD危险相对较低，TC及LDL-C在平均水平(>3.36mmol/L[130mg/dL])但HDL-C低于平均水平(<1.29mmol/L[50mg/dL])的无症状参加者可考虑洛伐他汀治疗。
在AFCAPS/TexCAPS，洛伐他汀20～40mg对于TC和LDL-C在平均水平或轻度升高且HDL-C在平均水平以下的男性及女性，能降低首次重要冠脉事件的发生率。应用NHANES Ⅲ的调查资料14，15，大约有800万无明确心血管病的美国人符合AFCAPS/Tex CAPS的年龄和脂质标准。按照NCEP指南，只有17%的参照人群适合药物治疗。我们估计600万目前未建议药物治疗的美国人可从洛伐他汀降低LDL-C获益。这些结果表明在初始危险因素评估中应包括HDL-C测定，对NCEP指南中有关药物干预的适应证应重新进行评估。
徐成斌 译
JAMA 1998；279：1615～1622, http://www.100md.com
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版990101
Primary Prevention of Acute Coronary Events With
Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol
Levels
Results of AFCAPS/TexCAPS
Alexandra Langendorfer, MS; Evan A. Stein, MD; William Kruyer, MD; Antonio M. Gotto, Jr, MD, DPhil; for the AFCAPS/TexCAPS Research Group
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背景——尽管研究显示降胆固醇治疗可降低冠心病(CHD)患者致死性及非致死性冠状动脉疾病的发生率；但是，在无CHD患者降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的益处，是否可见之于血清胆固醇平均水平的个体、妇女及老年人仍不清楚。
目的——在临床无明显动脉粥样硬化性心血管病，血清总胆固醇(TC)及LDL-C在平均水平，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在平均水平以下的男性和女性，比较洛伐他汀与安慰剂预防首次急性冠状动脉(冠脉)事件的效果。
设计——随机、双盲、安慰剂对照试验。
地点——德克萨斯(Texas)的门诊部。
参加者——总共5 608例男性，997例女性。其TC及LDL-C均在平均水平，HDL-C在平均水平以下(以国家健康及营养测验调查[NHANES]Ⅲ无心血管病的年龄及性别匹配队列的脂质百分位数为准)。平均(SD)TC为5.71(0.54)mmol/L(221[21]mg/dL)(第51百分位数)，平均(SD)LDL-C为3.89(0.43)mmol/L(150[17]mg/dL)(第60百分位数)，平均(SD)HDL-C男性为0.94(0.14)mmol/L(36[5]mg/dL)，女性为1.03(0.14)mmol/L(40[5]mg/dL)(男女分别为第25及16百分位数)，平均(SD)甘油三酯为1.78(0.86)mmol/L(158[76]mg/dL)(第63百分位数)。
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处理——除低脂、低胆固醇饮食外，给予洛伐他汀(20～40mg/d)或安慰剂治疗。
主要结果测定——首次急性重要冠脉事件规定为致死性或非致死性心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛(UA)或心脏猝死(SCD)。
结果——平均随访5.2年，洛伐他汀降低了首次急性重要冠脉事件(183比116首次事件；相对危险[RR]0.63；95%可信区间[CI]，0.50～0.79；P<0.001)、心肌梗死(95比57 MI；RR， 0.60；95%CI， 0.43～0.83；P=0.002)、不稳定心绞痛(87比60首次UA事件；RR，0.68；95%CI，0.49～0.95；P=0.02)、冠脉血管成形术(157比106次；RR，0.67；95%CI， 0.52～0.85，P=0.001)、冠脉事件(215比163；RR，0.75；95%CI，0.61～0.92，P=0.006)及心血管事件(255比194心血管事件；RR，0.75；95%CI，0.62～0.91；P=0.003)的发生率。洛伐他汀(20～40mg/d)可降低LDL-C 25%到2.96mmol/L(115mg/dL)，并增加HDL-C 6%到1.02mmol/L (39mg/dL)。两组安全性指标临床无显著差异。结论——洛伐他汀对TC及LDL-C在平均水平且HDL-C在平均水平以下的男性及女性，可降低首次急性冠脉事件的危险。这些发现支持应将HDL-C包括在危险因素评估中的结论；研究证实了将LDL-C降至目标水平的益处，提示需要对美国国家胆固醇教育计划(NCEP)有关药物干预的内容进行重新评定。
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流行病学观察证明，血浆总胆固醇(TC)与冠心病(CHD)发病率始终存在一种强阳性的、连续的、独立的等级性关系。这种关系覆盖的胆固醇浓度范围很广，包括正常或轻度升高者1-3。在多危险因素干预试验(MRFIT)，筛选的男性，随访头6年 69%的CHD死亡发生在TC值在4.71～6.83mmol/L(182～264mg/dL)的患者4。在弗明汉心脏研究，头16年发生心肌梗死者40%的人TC水平在5.17～6.47 mmol/L(200～250mg/dL)5之间。
大量的终点研究证明，有效的降胆固醇治疗可显著减少心肌梗死及其他冠脉事件的发生。在斯堪的那维亚(北欧)辛伐他汀生存研究(4S)中，3-羟-3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂辛伐他汀能降低CHD患者总死亡率30%，因为CHD死亡降低了42%6。其后，普伐他汀亦被证明能减少致死与非致死性冠脉事件(在伴和不伴CHD的患者)7，8。然而，目前仍不清楚无CHD患者降低LDL-C(一级预防)的益处是否见于血胆固醇在平均水平的个体、妇女及老年人。
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空军/德克萨斯冠脉动脉粥样硬化预防研究(AFCAPS/Tex CAPS)的对象为大体健康的中老年(男性及女性)，其TC及LDL-C在平均水平，HDL-C在平均水平以下。主要或一级终点分析的是首次急性重要冠脉事件，即：致死或非致死性心肌梗死(MI)、不稳定心绞痛(UA)或心脏猝死(SCD)的发生率。包括UA为本研究的特色；将其作为主要终点包括在内可反映这样一种情况，即在美国UA作为CHD的最初表现正在不断增长9。
方法
研究的设计过去已有详细描述10。简而言之，AFCAPS/TexCAPS是一项随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验。该试验包括6 605例男性及女性。试验在德克萨斯两个基地，即San Antonio的Lackland空军基地(n=3 737例)及Fort Worth的北德克萨斯大学健康科学中心(n=2 868例)进行。
AFCAPS/TexCAPS的目的是，在一个临床无动脉粥样硬化性心血管病，TC及LDL-C在平均水平，但HDL-C在平均水平以下的队列，研究洛伐他汀长期降脂治疗(与安慰剂相比)是否能在至少5年的随访中减少首次主要冠脉事件的发生率。不稳定心绞痛前瞻性地限定为新发生的劳力性心绞痛、加速型或安静型心绞痛或二者兼有，而且至少有下列一项：(1)心电图至少有1mm ST段改变，负荷性灌注检查有可逆性缺损；(2)血管造影心外膜血管至少狭窄90%或者左主干至少狭窄50%(没有运动试验时)；或(3)心电图负荷试验及/或安静心电图上至少有1mm ST段改变并有胸痛，主要心外膜血管至少有50%狭窄的证据。
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二级目标是，与安慰剂比较，通过测定7个二级终点的频率(包括2个一级终点成分)，研究长期洛伐他汀治疗能否降低心血管发病率及临床死亡率。二级终点是：(1)致死或非致死冠脉血管成形术；(2)不稳定心绞痛；(3)致死或非致死性心肌梗死；(4)致死或非致死性心血管事件；(5)致死或非致死性冠脉事件；(6)心血管死亡率；(7)CHD死亡率。
三级目标是研究安全性。即：与安慰剂比较，研究长期洛伐他汀治疗是否导致相同的总死亡率、非心血管死亡率(亚组分析意外或暴力死亡及癌症死亡)、致死及非致死性癌症(不包括基底细胞及鳞状细胞皮肤癌)和终止治疗率(由于药物副作用)。
参加者的入选与随访
年龄45～73的男性以及55～73岁的绝经后女性，如符合脂质入选标准，无既往心肌梗死、心绞痛、跛行、脑血管意外或一过性脑缺血病史及相应症状或体征，则入选本研究。
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要求随机前4周及2周两次检查均符合脂质入选标准(TC，4.65～6.82 mmol/L[180～264 mg/dL]；LDL-C，3.36～4.91 mmol/dL[130～190mg/dL]；HDL-C 男性≤1.16mmol/L[45mg/dL]或女性≤1.22mmol/L[47mg/dL]；甘油三酯≤4.52mmol/L[400mg/dL])，LDL-C差别应小于15%。此外，LDL-C在3.23～3.34mmol/L(125～129mg/dL)者，如TC与HDL-C比值大于6.0，亦在入选之列。高血压未控制、继发性高脂血症以及用胰岛素治疗或者糖化血红蛋白水至少在10%(高于正常上限20%)的Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病患者均予除外。再有，根据1983 Metropolitan寿命保险表，体重大于身高限定值50%者亦不入选。所有参加者均有书面知情同意书。
2个中心的数据及安全监测委员会以及项目审查委员会负责批准知情同意书及研究方案。研究在指导委员会领导下进行。在临床研究者的监督下，由双方人员组成的协议研究组完成管理、临床及数据处理。所有参予研究的个人均不了解患者的治疗分配及脂质水平。
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符合入选标准并完成美国心脏病学会(AHA)一步12周饮食控制(包括2周安慰剂基线观察)计划的参加者随机采用洛伐他汀20mg/d或匹配的安慰剂治疗。洛伐他汀组参加者，如治疗3个月LDL-C仍大于2.84mmol/L(110mg/dL)，则将药量增至40mg/d。同样数量的随机选择的安慰剂组参加者亦增至2片/d，以便维持研究的盲性。试验中加强饮食及其他危险因素的控制。
在治疗前、治疗1年以及以后每年年终随访时均进行广泛的安全性评估。第1年每6周临床随访一次。1年后，所有继续药物研究的参加者均半年随访一次。终止研究药物的参加者以问卷形式每年接触一次，以便了解有关终点事件及癌症的发生。所有参加者，包括研究中退出者，均以同样方法搜集、判定终点事件。由终点委员会用预先规定的标准判定所有终点事件。该委员会不知道治疗分组，不参与患者的治疗。
脂质变化的分析，在随机当日、治疗前(第1天)及1年随访时(治疗后)取血清冷冻标本，由Baltimore Johns Hopkins大学的专门脂质实验室进行检测。Sempos等11曾提及，国家健康及营养测验调查(NHANES) Ⅲ的脂质分析也是该实验室完成的11(亦见P.S.Bachorik, PhD，未发表资料，1997)。这个实验室经过疾病控制及预防中心-国立心肺及血液研究院脂质标准化程序，对脂质及脂蛋白测定是标准化的12。LDL-C值均用Friedewald公式计算13。
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统计学分析
样本数量是按90%～97%的把握度，检出洛伐他汀治疗可降低一级终点事件30%～35%的水平设计的。所有分析均以意向治疗(intention-to-treat)为基础并且所有P值均为双侧性的。以研究中心及性别为分层因素，用对数秩(Log-rank)检验评定药物对一级终点事件发生率的效果。对洛伐他汀治疗引起的危险相对减少的分析，用Cox成比例危险回归模型(已按研究中心及性别分层)进行计算。这种成比例假设适用于所有Cox模型。用寿命表法计算累积发生率及组距。
从基线到1年时脂质参数治疗效应的百分率变化用方差模型分析(包括治疗、研究中心及性别)评估。该模型首先检验了中心与治疗以及性别与治疗的相互影响。所有有基线及1年数据的参加者都包括在内。
两组因不良事件、重要临床不良事件或实验室数据异常而终止治疗的比例，用Fisher精确试验比较。
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试验持续进行，直至320例参加者出现首次一级终点事件或者最后1例随机参加者至少在5年之后，以后不论情况如何均予终止。除最终分析外，还安排了两次分别有120例及240例发生首次一级终点事件的中期试验分析。应用有早期终止规则的群体系列设计10，保持Ⅰ类误差概率为0.05。发现120、240、及320例参加者出现一级终点事件有统计学显著性的临界值分别为0.003、0.016及0.044。
结果
因有效而提前终止
在第二次中期分析后(267例参加者发生了一级终点事件)，因治疗有效安全监测委员会建议提前终止试验。指导委员会于1997年7月3日投票一致同意接受提前终止试验的建议。指导委员会要求参加者及有关人员在末次随访中仍保持盲性，以便在最终分析时能对所有附加终点及安全信息进行无偏性的评估。除1例参加者在3个月内决定终止研究(图1)外，所有参加者均确定了终点状态。
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图1 研究顺序表
基线特点
从1990年5月30日开始到1993年2月12日终止，总共6 605例参加者随机进入洛伐他汀治疗组(男2 805例，女499例)或安慰剂对照组(男2 803例，女498例)。为了与年龄、性别匹配的临床无心血管病证据的美国人群比较，我们以NHANES Ⅲ百分位数显示平均基线脂质水平14。基线脂质水平两组相似；综合两组平均值如下：平均(SD)TC，5.71(0.54)mmol/L(221[21]mg/dL)(第51百分位数)；平均(SD)LDL-C，3.89(0.43)mmol/L(150[17]mg/dL)(第60百分位数；平均(SD)HDL-C，男性为0.94(0.14)mmol/L(36[5]mg/dL)，女性为1.03(0.14)mmol/L(40[5]mg/dL)(分别为第25及第16百分位数)；平均(SD)甘油三酯，1.78(0.86)mmol/L(158[76]mg/dl)(第63百分位数)。两组基线人口统计学、危险因素及治疗情况亦相似(表1)。与美国NHANES Ⅲ比较，本研究队列具体基线特点详见参考文献15。
, 百拇医药
表1 研究队列治疗组的基线特点与治疗药物 基线特点
安慰剂
(N=3301)
洛伐他汀
(N=3304)
男性年龄 45-73岁，例数(%)
2803(85)
2805(85)
女性年龄 55-73岁，例数(%)
498(15)
499(15)
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年龄，平均(SD)，岁
58(±7)
58(±7)
男
57(±7)
58(±7)
女
63(±5)
62(±5)
≥65岁，例数(%)
701(21)
715(22)
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男
515(18)
549(20)
女
186(37)
166(33)
种族，例数(%)
白人
2935(89)
2925(89)
黑人
101(3)
105(3)
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西班牙人
240(7)
247(7)
体重，平均(SD)，kg
男
86.4(±11.36)
86.8(±11.82)
女
70.5(±10.9)
70.9(±10.9)
体重指数，平均(SD)，kg/m2
, http://www.100md.com 男
27.0(±3.0)
27.1(±3.1)
女
26.4(±3.8)
26.4(±3.5)
血压，平均(SD)，mmHg
收缩压
138(±17)
138(±17)
舒张压
78(±10)
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78(±10)
心率，平均(SD)，次数/分钟
69(±11)
69(±11)
饮酒，例数(%)
男
1450(52)
1366(49)
女
129(26)
153(31)
饮酒/周，平均(SD)
, http://www.100md.com
5.9(±6.3)
6.1(±6.1)
男
6.2(±6.4)
6.3(±6.2)
女
3.0(±3.5)
3.5(±3.7)
NCEP CHD危险因素，例数(%)
高血压
729(22)
, 百拇医药
719(22)
糖尿病
非胰岛素治疗糖尿病
71(2.0)
84(3.0)
非胰岛素治疗糖尿病
或空腹血糖≥6.99mmol/L(126mg/dL)
113(3.4)
126(3.8)
吸烟
389(12)
429(13)
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早发CHD家族史
538(16)
497(15)
HDL-C<0.91mmol/L(<35mg/dL)
1146(35)
1150(35)
治疗药物，例数(%)
降血压
695(21.1)
661(20.0)
ACEI
257(7.8)
, 百拇医药
244(7.4)
α-阻滞剂
67(2.0)
68(2.1)
β-阻滞剂
156(4.7)
141(4.3)
钙通道拮抗剂
170(5.1)
171(5.2)
利尿剂
203(6.1)
, http://www.100md.com
203(6.1)
雌激素有或无孕激素
137(27.5)
155(31.1)
非类固醇
445(13.5)
494(15.0)
口服降血糖药
43(1.3)
41(1.2)
甲状腺素
107(3.2)
, 百拇医药
132(4.0)
阿司匹林
561(17.0)
571(17.3)
* NCEP：美国全国胆固醇教育计划；CHD：冠心病；HDL-C：
高密度脂蛋白胆固醇；ACE：血管紧张素转换酶
所有AF/TexCAPS参加者均符合NCEP与年龄相关的危险因素标准(男≥45岁，女≥55岁)高血压指有高血压病史及/或用降压药物治疗高血压者, 百拇医药 § 只适用于女性的资料
坚持与退出
平均随访期限洛伐他汀治疗组为5.2(0.9)年(范围0.2～7.2年)，安慰剂组为5.2(0.9)年(0.1～7.2年)。根据药片计数估计，99%的参加者能坚持研究计划，他们至少75%的时间积极接受治疗。3 304例随机进入洛伐他汀组的参加者有2 335例(71%)，3 301例随机进入安慰剂组的参加者有2 081例(63%)坚持有关药物规定至试验结束(图1)。安慰剂组参加者更易因发生CHD或开始降胆固醇治疗(通常由其初级保健医生提出)而从研究退出。因其他原因中断治疗的频率两组相似。
脂质参数
洛伐他汀对基线(第1天)至1年时脂质水平的变化具有明显效应(P<0.001)。LDL-C下降25%，TC下降18%，甘油三酯下降15%，HDL-C增加6%，TC与HDL-C的比例以及LDL-C与HDL-C的比例分别下降22%及28%。安慰剂组脂质变化很小，无临床重要性(图2)。男女治疗效应相似(表2)。
, http://www.100md.com
图2 治疗组从基线到1年时脂质参数百分率变化的比较。组间差异均有显著性(P<0.001)。TC：总胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；TG：甘油三酯
表2 1年时治疗药物对血浆脂质水平的影响 脂质
平均TC
5.90(±0.72)
228(±28)
4.75(±0.62)
184(±24)
, 百拇医药 男
5.84(±0.70)
226(±27)
4.71(±0.60)
182(±23)
女
6.20(±0.75)
240(±29)
4.97(±0.65)
192(±25)
平均LDL-C
4.04(±0.63)
, 百拇医药
156(±25)
2.96(±0.52)
115(±20)
男
4.02(±0.63)
156(±24)
2.96(±0.51)
114(±20)
女
4.16(±0.66)
161(±26)
3.00(±0.57)
, http://www.100md.com
116(±22)
平均甘油三酯
1.84(±0.93)
163(±82)
1.61(±0.82)
143(±73)
男
1.82(±0.90)
161(±80)
1.59(±0.79)
141(±70)
女
, 百拇医药
2.05(±1.13)
181(±100)
1.84(±0.91)
163(±81)
平均HDL-C
0.97(±0.20)
38(±8)
1.02(±0.21)
39(±8)
男
0.96(±0.20)
37(±8)
, http://www.100md.com
1.00(±0.20)
39(±8)
女
1.05(±0.21)
41(±8)
1.11(±0.21)
43(±8)
* 配对样本资料。样本量男2387-2495及女420-439。TC：总胆固醇；LDL-C：
低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇
洛伐他汀组，1 657例(50%)剂量从20mg/d增加至40mg/d，而且以后没有再减少剂量。在1年时，洛伐他汀组1 216例(42%)、安慰剂组86例(3%)LDL-C水平达到研究目标(LDL-C<2.84mmol/L(110mg/dL)；两组分别有2 334例(81%)及350例(12%)LDL-C水平达到
, 百拇医药
有效终点
与安慰剂组比较，洛伐他汀治疗组首次重要冠脉事件的发生率(一级终点规定为致死或非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛或心脏猝死)降低37%(Cox模型 95% CI，21%～50%；P<0.001)。
洛伐他汀治疗组116例、安慰剂组183例至少发生一次一级终点事件。一级及二级终点分析结果详见表3。在一项终点分析中，参加者一般只计数一次；但是，如果参加者经受了不同类型的终点，经受的事件包含在1个以上的终点分析中(即二级终点、不稳定心绞痛，也是一级终点的成分)或二者兼有；那么在表3，则可能对其进行一次以上的分析。
表3 终点效应 终点
, 百拇医药 相对危险
(95% CI)
P值
一级终点：急性主要
183
10.9
116
6.8
0.63(0.50-0.79)
<0.001
冠脉事件指致死或
, http://www.100md.com 非致死心肌梗死、不稳定心绞痛或突
然心脏猝死
二级终点
血管成形术
157
9.3
106
6.2
0.67(0.52-0.85)
0.001
不稳定心绞痛
87
5.1
, 百拇医药
60
3.5
0.68(0.49-0.95)
0.02
致死及非致死心肌梗死
95
5.6
57
3.3
0.60(0.43-0.83)
0.002
致死及非致死心血管事件
, 百拇医药
255
15.3
194
11.5
0.75(0.62-0.91)
0.003
致死及非致死冠脉事件
215
12.8
163
9.6
0.75(0.61-0.92)
, 百拇医药 0.006
致死性心血管事件
25
1.4
17
1.0……
致死性冠心病事件
15
0.9
11
0.6……
* CI：可信限；CHD：冠心病；省略号：太少，不能作生存分析
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计算危险性减少，从1减去相对危险。用Cox成比例危险模型计算相对危险及可信限用Log秩检验计算P值并只对一级终点中期分析作了调整。二级终点的P值未调整§ 每1 000病人-年的发生率3.36mmol/L(130mg/dL)或更低。
寿命表曲线(图3)两组第一年即显示差别并持续到以后整个研究期间。图3显示了有关终点的累积发生率及参加者处于危险的数目。按治疗年限进行分析，洛伐他汀治疗1年发生一级终点(急性重要冠脉事件)的平均危险减少43%，在第2、第3、第4及第5年分别减少12%、30%、41%及49%。不同年限的发生速率无统计学差异。
, 百拇医药
图3 治疗组一级终点(致死及非致死性心肌梗死、猝死及不稳定心绞痛复合终点)
及二级终点(致死及非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛及冠脉血管成形术)的累积发生率
对于一级终点，洛伐他汀组事件发生率平均为7例/1000病人-年，而安慰剂组为11例/1000病人-年，前者较后者减少37%。在研究期间这些发生率分别相当于4.0%及6.8%(P<0.001)的累积发生率。
对于二级终点，与安慰剂比较，洛伐他汀治疗亦有明显而恒定的益处，包括血管成形术减少33%(P=0.001)，不稳定心绞痛减少32%(P=0.02)；致死或非致死性心肌梗死减少40%(P=0.002)。冠脉及心血管事件(总致死或非致死事件)洛伐他汀治疗组比安慰剂组下降25%(分别为P=0.006及P=0.003)。根据终点定义规定，心血管事件的种类包括所有的动脉粥样硬化性心血管事件，包括稳定性心绞痛、一过性缺血性发作及周围动脉血管病。对于二级终点，致死性心血管事件及致死性CHD事件太少，不能按预定标准进行生存分析。
, 百拇医药
图4按预先规定的因素，将治疗对首次主要终点事件发生率的影响进行了总结。这些因素是：性别、年龄(规定男性>57岁女性>62岁为较老)、高血压史、吸烟、CHD家族史、基线LDL-C及HDL-C。治疗组，以及上述每个因素，均显示明显与危险相关(例如吸烟与首次急性主要冠脉事件呈正相关)。基线甘油三酯水平(P=0.98)及糖尿病史(P=0.34，糖尿病参加者155例)对结果无预测意义。对一个因素而言，用洛伐他汀治疗的CHD危险阳性亚组与用安慰剂治疗的无CHD危险亚组两者，首次急性冠脉事件的发生率相似。例如，洛伐他汀治疗组吸烟者与安慰剂治疗组非吸烟者事件的发生率相似。
图4 按基线人口统计学特点及危险因素分层，比较两组一级终点事件的发生率
(处于危险，每1 000病人-年发生率)和95%可信区间。CAD：冠心病；LDL-C：
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低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；*下三分度；
上三分度洛伐他汀治疗对首次急性重要冠脉事件发生率的效应，女性大于男性(相对危险减少为46%比37%)；然而，因为有一级终点事件的女性实际数目较少(997之20)，所以不同性别间的治疗效应无统计学差异。没有一个亚组的治疗效益有显著差异(例如有高血压与无高血压的参加者以及吸烟者与不吸烟者其效益均无差异)。将其作为连续变量(在使用其他相关协变量的模型)进行评估，在治疗与LDL-C(P=0.99)或HDL-C(P=0.16)亦无明显的相互作用。在研究的LDL-C及HDL-C范围内，未观察到效益阈值。
除了方案规定的发生率外(对于退出者及积极治疗者考虑了首次事件的发生时间)，我们还分析了积极治疗与退出者经历的总事件数，包括多次同类事件(例如1例参加者发生多次心肌梗死)。洛伐他汀组与安慰剂组分别发生142次及209次急性重要冠脉事件，其发生率分别为8/1 000病人-年及12/1 000病人-年。洛伐他汀组及安慰剂组需要冠脉血管成形术者分别为137例及195例(8/1 000病人-年及11/1 000病人-年)。将急性冠脉事件与冠脉血管成形术合计，洛伐他汀组与安慰剂组分别为279例及404例(16/1 000病人-年及23/1 000病人-年)。1 000例男性及女性用洛伐他汀治疗5年，大约可防止19次急性重要冠脉事件(12例心肌梗死，7例不稳定心绞痛)及17次冠脉血管成形术。
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耐受性与安全性
总体上，洛伐他汀治疗的耐受良好。死亡率以及致死性与非致死性癌症的发生率(评定安全性所需要的终点)两组无差别。两组总死亡率相似，洛伐他汀治疗组死亡80例、安慰剂组77例(分别为4.6/1000病人-年及4.4/1000病人-年)。大多数死亡为非心血管原因。死于心血管原因者洛伐他汀组17例，安慰剂组25例(分别为1.0/1000病人-年及1.4/1000病人-年)，死于非心血管原因者洛伐他汀组63例，安慰剂组52例(分别为3.6/1000病人-年及3.0/1000病人-年)。有4例死于创伤，安慰剂组3例，洛伐他汀组1例。
总的致死和非致死性癌症，非黑色素瘤皮肤癌除外，洛伐他汀与安慰剂组分别为15.1/1000病人-年和15.6/1000病人-年(252例及259例)。最常报道的第三期终点癌症详见表4。参加者报告的非黑色素瘤皮肤癌(主要为基底细胞及鳞状上皮细胞癌)，洛伐他汀组为250例(7.6%)，安慰剂组为243例(7.4%)。
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表4 治疗组癌症比较 癌
安慰剂
(N=3301)
洛伐他汀
(N=3304)
P值*
所有致死及非致死性
259
252
0.75
最常报道的
前列腺
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108
109
>0.99
黑色素瘤
27
14
0.04
大肠
20
25
0.55
肺
17
, 百拇医药 22
0.52
淋巴瘤
11
12
>0.99
膀胱
11
12
>0.99
乳腺
9
13
0.52
, 百拇医药
* P值指两个治疗组之间的差别
因副作用而中断治疗者，洛伐他汀组有449例(13.6%)，安慰剂组445例(13.8%)。两组发生严重副作用(即威协生命，造成死亡或永久性病残，导致或延长住院，发生癌症)的病例数相似，洛伐他汀与安慰剂组分别为1 131例(34.2%)及1 126例(34.1%)。两组各有1例在研究结束前、研究药物中断后开盲。在安慰剂组的1例因特发性肝炎而中断治疗，由于初级保健医生建议开始降脂治疗而开盲。另一例因洛伐他汀治疗9个月发生与研究药物有关的Stevens-Johnson综合征而开盲。经治疗并停用洛伐他汀，患者于2周内恢复健康。没有其他与洛伐他汀相关的、威协生命的严重不良反应。
AST或ALT转氨酶持续高于正常上限3倍以上者罕见。两组的发生率相似，洛伐他汀组与安慰剂组分别为0.6%(18/3242)及0.3%(11/3248)(并非所有参加者都有随机后检验)。药量增至最终剂量者无转氨酶升高的倾向。AST或ALT持续高于正常上限3倍的发生率，在洛伐他汀20mg/d组及40mg/d组分别为0.7%(11/1 585)及0.4%(7/1 657)。(与随机治疗组的其他比较不同，剂量比较为非随机组的)。药物所致AST升高(大于正常上限)的例数两组相似，洛伐他汀组与安慰剂组分别为33例(1.0%)及34例(1.0%)；然而，药物所致ALT升高的例数洛伐他汀组显著高于安慰剂组，分别为110(3.3%)及70(2.1%)，P=0.003。两组因肌痛而中止治疗者均为0.3%。
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肌酸激酶(CK)升高大于正常上限10倍者很罕见，两组发生率相似，洛伐他汀20mg/d组、40mg/d组及安慰剂组分别为0.7%(11/1 586)、0.6%(10/1 657)及0.6%(21/3 248)。(分母为有随机后试验者，与其他比较不同，剂量比较为非随机组)。没有发生肌病的病例(肌肉症状伴有CK大于正常上限10倍)。有3例横纹肌溶解症；2例发生于安慰剂组，1例为前列腺癌术后用洛伐他汀者。
评论
在AFCAPS/TexCAPS中，洛伐他汀治疗使首次急性重要冠脉事件(指致死或非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛或突然心脏猝死)减少37%(P<0.001)。研究最初是按320例参加者发生一次一级事件，检出30%的组间差别进行的；然而，在第二次中期分析后(267例参加者发生一次事件)，其效益即达到预定的终止研究的幅度，两组间的差别早在1年时即已出现(发生有关事件的例数安慰剂组为40例，洛伐他汀治疗组为23例)。
, 百拇医药
二级终点分析证实，这种复合一级终点是具有代表性的；洛伐他汀治疗可明显降低致死及非致死性心肌梗死40%，不稳定心绞痛32%。洛伐他汀治疗减少危险的作用在心血管事件总体分析中亦得到进一步证实。需要血管成形术者减少33%(P=0.001)，发生总心血管和总冠脉事件的危险减少25%(P≤0.006)。正如所料，AFCAPS/Tex-CAPS的死亡数较少(总共死亡157例；心血管死亡42例，其中26例为CHD死亡)10。由于心血管死亡率和CHD死亡率很低，本研究不能将其用于治疗差异的检验。
洛伐他汀减少一级终点危险的作用在所有三种基线LDL-C水平的患者均很明显，未见有效基线LDL-C水平阈值(范围2.33～6.08mmol/L[90～235mg/dL])。在有关亚组效果也很明显，包括妇女、老年男性(>57岁)、老年女性(>62岁)以及有其他CHD危险因素的参加者。二级预防试验6，7显示，女性AFCAPS/TexCAPS参加者对治疗的反应并不亚于男性。洛伐他汀似可减少性别、年龄、家族史、高血压、吸烟、LDL-C水平及HDL-C低下带来的危险。
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本试验参加者身体健康，临床无心血管病证据，TC及LDL-C在平均水平，HDL-C低于平均水平。据了解，这是首次在此类人群进行的证实改变脂质可降低危险性的一级预防试验。参加者平均基线TC及LDL-C水平(分别为5.71mmol/L[221mg/dL]及3.89mmol/L[150mg/dL]与在NHANES Ⅲ14中年龄及性别匹配的无心血管病个体相似。平均基线HDL-C值男性(0.94mmol/L[36mg/dL])及女性(1.03mmol/L[40mg/dL])都低于NHANES Ⅲ的对照人群；然而，队列的HDL-C的范围是0.47～1.58 mmol/L(18～61 mg/dL)。只有17%的AFCAPS/Tex-CAPS参加者达到最近国家胆固醇教育计划(NCEP)指南规定的药物治疗标准(TC，≥6.21mmol/L[240mg/dL]；LDL-C，≥4.14mmol/L[160mg/dL]；及有2个或以上危险因素)，并且按照NCEP指南(TC，<6.21mmol/L[240mg/dL]没有2个或以上危险因素者)16，34%的参加者没有空腹脂质谱测定。
, 百拇医药
早年的CHD一级预防研究仅包括TC及LDL-C浓度很高的中年男性8，17，18。在脂质临床研究冠脉一级预防试验(LRC-CPPT)17中，年龄上限为59岁(平均47.8岁)，基线时(饮食疗法之前)平均TC、LDL-C及HDL-C浓度分别为7.55mmol/L(292mg/dL)、5.59mmol/L(216mg/dL)及1.16mmol/L(45mg/dL)。在赫尔辛基心脏研究中18，年龄上限55岁(平均47.3岁)，平均基线TC、LDL-C及HDL-C分别为6.98mmol/L(270mg/dL)、4.86mmol/L(188mg/dL)及1.22mmol/L(47mg/dL)。同样，西苏格兰冠脉预防研究(WOSCOPS)8亦限于中年男性，年龄最大64岁(平均55.2岁)，基线TC、LDL-C及HDL-C分别为7.03mmol/L(272mg/dL)、4.97mmol/L(192mg/dL)及1.14 mmol/L(44mg/dL)。所有这些试验均报道一级终点(非致死性心肌梗死及CHD死亡)的发生率明显下降；在LRC-CPPT17，危险性下降19%，赫尔辛基心脏研究18下降34%，WOSCOPS8下降31%。用这些试验结果推断TC及LDL-C水平较低人群、女性以及老年人群的情况是个有争议的问题19，因为这三项试验都是在有中重度高胆固醇血症的男性进行的。
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AFCAPS/TexCAPS的结果与原先在高危队列进行的一级预防试验一致8，17，18；然而，AFCAPS/TexCAPS将洛伐他汀治疗的效果扩大至一般的低危人群。与早年的研究不同，AFCAPS/TexCAPS队列包括了西班牙人、非洲美国人及老年人(基线平均58.2岁、最高73岁；21%大于65岁)15。AFCAPS/TexCAPS试验也是第一个包括相当数量妇女(随机6 605例中997例)的降低LDL-C的大规模一级预防试验。参加者大多为健康人，只有12%的人吸烟，22%有高血压，2%有糖尿病。
将不稳定心绞痛列入一级终点分析是由于因不稳定心绞痛而住院进行有关诊断及外科干预者不断增加，而以心肌梗死作为最初表现的入院者正在减少9。AFCAPS/TexCAPS的资料提示，最初以不稳定心绞痛、非致死性心肌梗死就诊的例数大致相等。
安全性及药物耐受性问题在一级预防中特别重要，必须在所获效果的基础上考虑长期药物治疗的危险性。AFCAPS/TexCAPS提供了长期治疗安全性数据，该队列洛伐他汀治疗时间长达7年。其退出率与其他一级预防试验8，18类似，两组因副作用而退出的频率亦相似。
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洛伐他汀临床评估扩展试验(EXCEL)20对8 245例参加者进行了为期1年的研究，所用方案代表了整个洛伐他汀剂量范围。本文试验结果证实并扩大了EXCEL的结果，而且治疗的时间也更长。EXCEL及AFCAPS/TexCAPS两者均未发现洛伐他汀引起的肌病，洛伐他汀20mg/d组与安慰剂组两者在转氨酸升高(大于正常上限的3倍)及CK升高(10倍于正常上限)方面亦无明显差别。而且，AFCAPS/TexCAPS不但提供了令人放心的有关洛伐他汀长期治疗的数据，包括癌症发生率及创伤性死亡，而且还证实了其他大规模长期辛伐他汀及普伐他汀6-8研究显示的安全性。
AFCAPS/TexCAPS的结果提示，用洛伐他汀降低胆固醇可以改善TC及LDL-C在平均水平男性和女性的生活质量。因为洛伐他汀治疗可以延长无CHD事件生存期，避免侵入性治疗。关于治疗的经济影响还需要进一步的资源利用分析，包括长期治疗费用、住院以及诊断和治疗干预费用。
, http://www.100md.com 这些发现支持并扩大了NCEP的建议。在初始危险因素评估中，除TC外，还应包括HDL-C；作为治疗的主要目标，应靶订LDL-C降低；并且如果有必要还应增加治疗以便达到LDL-C目标水平。在AFCAPS/TexCAPS，各亚组及各LDL-C水平都见到收益，LDL-C下降25%，这提示对于CHD危险相对较低，TC及LDL-C在平均水平(>3.36mmol/L[130mg/dL])但HDL-C低于平均水平(<1.29mmol/L[50mg/dL])的无症状参加者可考虑洛伐他汀治疗。
在AFCAPS/TexCAPS，洛伐他汀20～40mg对于TC和LDL-C在平均水平或轻度升高且HDL-C在平均水平以下的男性及女性，能降低首次重要冠脉事件的发生率。应用NHANES Ⅲ的调查资料14，15，大约有800万无明确心血管病的美国人符合AFCAPS/Tex CAPS的年龄和脂质标准。按照NCEP指南，只有17%的参照人群适合药物治疗。我们估计600万目前未建议药物治疗的美国人可从洛伐他汀降低LDL-C获益。这些结果表明在初始危险因素评估中应包括HDL-C测定，对NCEP指南中有关药物干预的适应证应重新进行评估。
徐成斌 译
JAMA 1998；279：1615～1622, http://www.100md.com