结、直肠癌术后复发和生存因素分析
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作者：刘福坤 许哲 祁晓平 李国立 黎介寿
单位：南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002
关键词：结、直肠癌；复发；生存因素
医学研究生学报000505摘要： 目的：通过对结、直肠癌术后复发病例的分析，探讨治疗失败的原因及其治疗对生存因素的影响。 方法：对209例B期和C期的结、直肠癌患者治疗，经5年的随访研究，68例出现复发和转移，分析复发的部位、原因及其与治疗的关系。应用多元回归的Cox风险比例模型分析对结、直肠癌生存率的影响因素。 结果：总复发率为32.5%。肝转移25例，占13.4%，其次为原位复发、腹膜转移和腹腔外转移。Cox模型分析，术前加术后辅助化疗组较单纯手术组复发的相对风险减少了42%，死亡的相对风险减少了36%。 结论：不同的辅助治疗方式和Dukes分期为独立的预后判断指标，手术前、后的辅助治疗能减少结、直肠癌肝转移和原位复发率。
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中图分类号： R735.3 文献标识码： A 文章编号： 1008-8199(2000)05-0298-03
Analysis of patterns of recurrence and factors affecting survival following curative surgery plus adjuvant and neoadjuvant therapy for patients with colorectal cancer
LIU Fu-kun, XU Zhe, QI Xiao-ping, LI Guo-li, LI Jie-shou
(Research Institute of General Surgery, Jinling Hospital, Nanjing 210002,Jiangsu, China)
, 百拇医药
Abstract: Objectives:To study factors affecting recurrence and survival in 209 patients after curative resection of colorectal cancer plus pre and postoperative adjuvant therapy. Methods:Two hundred and nine patients with colorectal cancer were followed up for 5 years after curative operation and adjuvant therapy. Multivariate factors were analyzed in relapsed and metastatic cases by means of the Cox proportional-hazards model. Results:Sixty-eight recurrent and metastatic cases were found in 209 patients(32.5%).The rate of liver metastasis is higher than other sites, such as original location, abdominal peritoneum and places outside the abdominal cavity. The relative hazardous factors of recurrence and death decreased by 42% and 36% respectively. Conclusions:The methods of treatment and Dukes stages were the independent predictors. The compatible therapy combined curative surgery with pre and postoperative adjuvant therapy could reduce recurrent rate in liver and local sites in patients with colorectal cancer.
, 百拇医药
Key words: Colorectal cancer; Recurrence; Factors of survival
0 引 言
结、直肠癌发病率高，预后较差。虽然外科技术和围手术处理有了明显提高，但5年生存率提高并不十分明显，尤其Dukes B期和C期的患者行根治性切除后，常因复发和转移导致治疗失败。为了探讨治疗失败的原因及其治疗对生存因素的影响，我们对1990年1月至1993年12月间住院并随访满5年的209例中68复发的患者进行了总结分析，现报告如下。
1 对象和方法
1.1 病例选择 自1990年1月至1993年12月间，在我科住院患者经病理证实为结、直肠腺癌，年龄在70岁以下，根据患者入院顺序，序贯选择其中80例行术前辅助化疗。全部患者均接受结、直肠癌根治手术，切除标本作病理检查，观察肠壁各层受癌侵犯情况，同时每例标本均至少检查10个以上的淋巴结，观察区域淋巴结受癌侵犯情况。病理分期在B期和C期的216例序贯分三个治疗组：单纯手术组、术后辅助化疗组和术前加术后辅助化疗组。
, 百拇医药
1.2 化疗方案
1.2.1 术前辅助化疗 一经病理证实为结、直肠腺癌，即开始术前辅助化疗。对结、直肠癌患者作单疗程静脉化疗，方案为：丝裂霉素10 mg/m2，顺铂60 mg/m2，分别溶于20 ml等渗盐水，第一天静脉注射。亚叶酸钙20 mg/m2，加入25 ml 5%葡萄糖盐水中，静脉滴注10 min后，以氟尿嘧啶(5-FU)450 mg，加入500 ml 5%葡萄糖液中，第一至五天静脉滴注。对结、直肠癌患者作单次动脉插管化疗，其中癌灶位于直肠中、上2/3者选择肠系膜下动脉，癌灶位于下1/3者选择左侧髂内动脉，采用Seldingers技术经右侧股动脉插管至靶血管，造影证实肿瘤显影后，注入顺铂60 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2,5-FU 600 mg/m2。化疗后给予250 ml 20%甘露醇，1 000～1 500 ml 5%葡萄糖液静脉滴注水化。术前辅助化疗结束后7～10天行手术治疗。
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1.2.2 术后辅助化疗 自术后3周开始，共八个疗程，每疗程用药及剂量同结、直肠癌术前辅助化疗，前6个月每月一个疗程，后6个月每3个月一个疗程，共6～8个疗程，在术后第一年内完成。
1.3 化疗毒性反应观察及其处理 术前辅助化疗前后、术后辅助化疗每个疗程开始前和结束时均检查肝功能、外周血白细胞计数、血小板计数和心电图，记录毒性反应。出现3级和3级以上毒性反应则化疗推迟1至2周进行；若毒性反应持续存在，则剂量减半。
1.4 随访 全部患者均作随访，每3个月复查1次。记录最早出现复发(包括原位复发和远处转移)的部位和时间，计算无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。
1.5 统计分析 应用STATISTICA统计软件，生存率资料应用Kaplan-Meier法作生存曲线，以Log-rank法作显著性检验，影响预后指标的多因素分析采用Cox风险比例模型[1]。
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2 结 果
2.1 患者一般情况 216例中7例中断治疗，209例患者随访15～81个月，中位随访53个月，随访率96.8%。右半结肠癌62例，左半结肠癌86例，直肠癌61例。Dukes B期107例，37例行单纯手术治疗，35例术后辅助化疗，35例行术前加术后辅助化疗。C期102例，36例行单纯手术治疗，34例作术前加术后辅助化疗。209例中结肠癌148例，直肠癌61例。全部患者如期接受根治性切除术，经同一组医师按常规进行结、直肠癌根治性切除术，未见术前辅助化疗对手术切除范围的判断和手术操作产生影响。术毕肉眼观察体内无癌残留，并用4 000 ml无菌蒸馏水清洗腹、盆腔后，置入80 mg顺铂作为腹腔化疗。术后患者恢复良好，无手术死亡率。
表1 不同治疗组结直癌患者的癌复发与转移
Table 1 Patterns recurrence and metastasis following surgery alone and adjuvant therapy for adenocarcinoma of colon-rectum Sites
, 百拇医药
Surgery alone(n=73)
Postoperative
chemotherapy(n=67)
Pre plus postoperative
chemotherapy(n=69)
Total(n=209)
Liver
14(19.2%)
8(11.9%)
6(8.7%)
28(13.4%)
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Original sites
9(12.3%)
4(6.0%)
3(4.3%)
16(7.7%)
Peritoneum
6(8.2%)
5(7.5%)
5(7.2%)
16(7.7%)
Out abdominal cavity
4(5.5%)
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2(3.0%)
2(2.9%)
8(3.8%)
Total
33(45.2%)
19(28.4%)
16(23.2%)
68(32.5%)
2.2 各组患者癌复发情况 至随访结束，单纯手术组71例中33例复发，23例死亡；术后辅助化疗组67例中19例复发，13例死亡；而术前加术后辅助化疗组69例中复发和死亡者分别为16和13例。全组68例复发者中，肝28例，原位复发16例，腹膜复发16例，腹腔外复发8例，直肠癌复发率为32.8%(20/61)，原位复发者11例(55%)，肝转移5例(25%)，腹腔种植和腹膜外转移分别为3例(15%)和1例(5%)。结肠癌复发率为32.4%(48/148)，依次为肝转移23例(47.9%)，腹腔种植转移13例(27.1%)，腹腔外转移7例(14.6%)和原位复发5例(10.4%)。各治疗组患者癌复发情况见表1，三组之间复发总体上没有差异(χ2=1.470,P=0.963)。但仅就肝转移和原位复发率看，辅助治疗组较单纯手术组有明显下降趋势。应用多元回归的Cox风险比例模型分析影响结、直肠癌生存率的因素，结果显示不同辅助治疗方式和Dukes分期为独立的预后判断指标(见表2)。与单纯手术组相比，术前加术后辅助化疗组患者复发的相对风险减少了42%[Exp(β)=0.575]，死亡的相对风险度减少了36%[Exp(β)=0.639]。表2 影响结、直肠癌患者生存率的多因素分析结果
, 百拇医药
Table 2 Effect of disease-free survival(DSF) and overall survival(OS) rate on patients with colon-rectal cancer Variable
DSF
Overall rate
Regression coefficient
Sx
P
Exp(β)
Regression coefficient
Sx
, 百拇医药
P
Exp(β)
Adjuvant therapy
-0.552 7
0.157 0
0.000 4
0.575 4
-0.447
0.179 1
0.012 6
0.639 5
Ducks stage
, 百拇医药
1.462 5
0.282 9
0.000 0
4.316 8
1.376 4
0.327 6
0.000 1
3.960 5
Age
-0.004 6
0.010 2
0.649 3
, http://www.100md.com
0.995 4
-0.006
0.012 0
0.597 8
0.993 7
Sex
-0.232 8
0.262 0
0.374 2
0.792 3
0.037 1
0.298 6
, 百拇医药
0.901 1
1.037 8
Tumor sites
-0.042 3
0.153 0
0.958 6
0.782 3
0.123 1
0.177 4
0.487 9
1.131 0
3 讨 论
, 百拇医药
Cox风险比例模型在肿瘤学研究中得到广泛应用，它可以同时综合考虑多个因素的作用，排除混杂因子的干扰，通过数学模型来研究患者的预后。该模型能充分利用“截尾数据”所包含的信息，而且在使用中对生存时间的分布无特殊要求，具有极大的灵活性[1]。本研究应用该模型对影响结、直肠癌生存率的指标作多因素分析，结果显示不同辅助治疗方式Dukes分期为独立的预后指标，与单纯手术相比，接受术前加术后辅助化疗者，复发的相对风险度减少了42%，死亡的相对风险度减少了36%，说明术前加术后的辅助化疗能提高结、直肠癌的治疗效果。
大肠癌的转移和复发与胃肠道其他恶性肿瘤相似，都是经血液、淋巴向远隔部位转移，可以直接向邻近器官浸润，也可产生种植播散。本研究观察到局部复发、远处转移和腹膜播散是结、直肠癌治疗失败的主要原因。过去对结、直肠癌复发的形式研究较少，我们观察到直肠癌与结肠癌转移和复发总体上虽没有差异(32.8%对32.4%)，但主要复发的部位却不完全相同。本组148例结肠癌患者中48例出现复发和转移，其中肝转移接近一半(47.9%)，其次为腹膜种植和腹腔外转移(分别为27.1%和14.6%)。文献也报告结肠癌根治切除后，约有1/3的患者出现远处转移，尤其是肝转移[2～5]。故应重点针对肝转移采取治疗和预防措施。本组61例直肠癌中20例(32.8%)出现复发或转移，而其中原位复发者在半数以上(55%)，其次为肝转移和腹腔种植转移(25%和15%)。直肠癌局部复发文献报告也较多[6～8]，其原因可能与直肠的解剖特点有关，尤其腹膜返折处或返折以下的直肠癌，它可以向盆腔侧壁和尿生殖隔处转移，在切除位于盆腔的病灶时难以做到完整地清除所有的病灶，所以在直肠癌手术治疗时，还需辅以手术前后的放、化疗。
, 百拇医药
刘福坤(1949-),男,江苏靖江人,主任医师,医学硕士,从事普通外科专业.
参考文献：
[1] 高 峰，孙可淳，郭燕燕.Cox回归模型在随访资料的应用[J].中华肿瘤杂志，1997，19：202.
[2] Pihl E,Hughes S,McDermott F,et al.Disease-free survival and recurrence after resection of colorectal carcinoma[J].J Surg Oncol,1981,16:333-341.
[3] Willet CG,Tepper JE,Chen AM,et al.Failure patterns following curative resection of colonic cancinoma[J].Ann Surg,1984,200:685-690.
, 百拇医药
[4] Russell A,Tong D,Dawsobn L,et al.Adenocarcinoma of the proximal colon.Sites of initial dissemination and patterns of recurrence following surgery alone[J].Cancer,1984,53:360-367.
[5] Willett C,Tepper JE,Cohen A,et al.Local failure following curative resection of colonic adenocarcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,1984,10:645-651.
[6] Pilipsen SJ,Heilweil M,Quan SHQ,et al.Patterns of pelvic recurreence following definitive resections of rectal cancer[J].Cancer,1984,53:1354-1362.
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[7] Rao AR,Kagan AR,Chan PM,et al.Patterns of recurrence following curative resection alone for adenocarcinoma of the rectum and sigmoid colon[J].Cancer,1981,48:1492-1495.
[8] Rich T,Gunderson LL,Lew T,et al.Patterns of recurrence of rectal cancer after potentially curative surgery[J].Cancer,1983,52:1317-1329.
收稿日期：2000-04-24, http://www.100md.com
单位：南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002
关键词：结、直肠癌；复发；生存因素
医学研究生学报000505摘要： 目的：通过对结、直肠癌术后复发病例的分析，探讨治疗失败的原因及其治疗对生存因素的影响。 方法：对209例B期和C期的结、直肠癌患者治疗，经5年的随访研究，68例出现复发和转移，分析复发的部位、原因及其与治疗的关系。应用多元回归的Cox风险比例模型分析对结、直肠癌生存率的影响因素。 结果：总复发率为32.5%。肝转移25例，占13.4%，其次为原位复发、腹膜转移和腹腔外转移。Cox模型分析，术前加术后辅助化疗组较单纯手术组复发的相对风险减少了42%，死亡的相对风险减少了36%。 结论：不同的辅助治疗方式和Dukes分期为独立的预后判断指标，手术前、后的辅助治疗能减少结、直肠癌肝转移和原位复发率。
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中图分类号： R735.3 文献标识码： A 文章编号： 1008-8199(2000)05-0298-03
Analysis of patterns of recurrence and factors affecting survival following curative surgery plus adjuvant and neoadjuvant therapy for patients with colorectal cancer
LIU Fu-kun, XU Zhe, QI Xiao-ping, LI Guo-li, LI Jie-shou
(Research Institute of General Surgery, Jinling Hospital, Nanjing 210002,Jiangsu, China)
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Abstract: Objectives:To study factors affecting recurrence and survival in 209 patients after curative resection of colorectal cancer plus pre and postoperative adjuvant therapy. Methods:Two hundred and nine patients with colorectal cancer were followed up for 5 years after curative operation and adjuvant therapy. Multivariate factors were analyzed in relapsed and metastatic cases by means of the Cox proportional-hazards model. Results:Sixty-eight recurrent and metastatic cases were found in 209 patients(32.5%).The rate of liver metastasis is higher than other sites, such as original location, abdominal peritoneum and places outside the abdominal cavity. The relative hazardous factors of recurrence and death decreased by 42% and 36% respectively. Conclusions:The methods of treatment and Dukes stages were the independent predictors. The compatible therapy combined curative surgery with pre and postoperative adjuvant therapy could reduce recurrent rate in liver and local sites in patients with colorectal cancer.
, 百拇医药
Key words: Colorectal cancer; Recurrence; Factors of survival
0 引 言
结、直肠癌发病率高，预后较差。虽然外科技术和围手术处理有了明显提高，但5年生存率提高并不十分明显，尤其Dukes B期和C期的患者行根治性切除后，常因复发和转移导致治疗失败。为了探讨治疗失败的原因及其治疗对生存因素的影响，我们对1990年1月至1993年12月间住院并随访满5年的209例中68复发的患者进行了总结分析，现报告如下。
1 对象和方法
1.1 病例选择 自1990年1月至1993年12月间，在我科住院患者经病理证实为结、直肠腺癌，年龄在70岁以下，根据患者入院顺序，序贯选择其中80例行术前辅助化疗。全部患者均接受结、直肠癌根治手术，切除标本作病理检查，观察肠壁各层受癌侵犯情况，同时每例标本均至少检查10个以上的淋巴结，观察区域淋巴结受癌侵犯情况。病理分期在B期和C期的216例序贯分三个治疗组：单纯手术组、术后辅助化疗组和术前加术后辅助化疗组。
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1.2 化疗方案
1.2.1 术前辅助化疗 一经病理证实为结、直肠腺癌，即开始术前辅助化疗。对结、直肠癌患者作单疗程静脉化疗，方案为：丝裂霉素10 mg/m2，顺铂60 mg/m2，分别溶于20 ml等渗盐水，第一天静脉注射。亚叶酸钙20 mg/m2，加入25 ml 5%葡萄糖盐水中，静脉滴注10 min后，以氟尿嘧啶(5-FU)450 mg，加入500 ml 5%葡萄糖液中，第一至五天静脉滴注。对结、直肠癌患者作单次动脉插管化疗，其中癌灶位于直肠中、上2/3者选择肠系膜下动脉，癌灶位于下1/3者选择左侧髂内动脉，采用Seldingers技术经右侧股动脉插管至靶血管，造影证实肿瘤显影后，注入顺铂60 mg/m2，亚叶酸钙200 mg/m2,5-FU 600 mg/m2。化疗后给予250 ml 20%甘露醇，1 000～1 500 ml 5%葡萄糖液静脉滴注水化。术前辅助化疗结束后7～10天行手术治疗。
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1.2.2 术后辅助化疗 自术后3周开始，共八个疗程，每疗程用药及剂量同结、直肠癌术前辅助化疗，前6个月每月一个疗程，后6个月每3个月一个疗程，共6～8个疗程，在术后第一年内完成。
1.3 化疗毒性反应观察及其处理 术前辅助化疗前后、术后辅助化疗每个疗程开始前和结束时均检查肝功能、外周血白细胞计数、血小板计数和心电图，记录毒性反应。出现3级和3级以上毒性反应则化疗推迟1至2周进行；若毒性反应持续存在，则剂量减半。
1.4 随访 全部患者均作随访，每3个月复查1次。记录最早出现复发(包括原位复发和远处转移)的部位和时间，计算无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。
1.5 统计分析 应用STATISTICA统计软件，生存率资料应用Kaplan-Meier法作生存曲线，以Log-rank法作显著性检验，影响预后指标的多因素分析采用Cox风险比例模型[1]。
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2 结 果
2.1 患者一般情况 216例中7例中断治疗，209例患者随访15～81个月，中位随访53个月，随访率96.8%。右半结肠癌62例，左半结肠癌86例，直肠癌61例。Dukes B期107例，37例行单纯手术治疗，35例术后辅助化疗，35例行术前加术后辅助化疗。C期102例，36例行单纯手术治疗，34例作术前加术后辅助化疗。209例中结肠癌148例，直肠癌61例。全部患者如期接受根治性切除术，经同一组医师按常规进行结、直肠癌根治性切除术，未见术前辅助化疗对手术切除范围的判断和手术操作产生影响。术毕肉眼观察体内无癌残留，并用4 000 ml无菌蒸馏水清洗腹、盆腔后，置入80 mg顺铂作为腹腔化疗。术后患者恢复良好，无手术死亡率。
表1 不同治疗组结直癌患者的癌复发与转移
Table 1 Patterns recurrence and metastasis following surgery alone and adjuvant therapy for adenocarcinoma of colon-rectum Sites
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Surgery alone(n=73)
Postoperative
chemotherapy(n=67)
Pre plus postoperative
chemotherapy(n=69)
Total(n=209)
Liver
14(19.2%)
8(11.9%)
6(8.7%)
28(13.4%)
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Original sites
9(12.3%)
4(6.0%)
3(4.3%)
16(7.7%)
Peritoneum
6(8.2%)
5(7.5%)
5(7.2%)
16(7.7%)
Out abdominal cavity
4(5.5%)
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2(3.0%)
2(2.9%)
8(3.8%)
Total
33(45.2%)
19(28.4%)
16(23.2%)
68(32.5%)
2.2 各组患者癌复发情况 至随访结束，单纯手术组71例中33例复发，23例死亡；术后辅助化疗组67例中19例复发，13例死亡；而术前加术后辅助化疗组69例中复发和死亡者分别为16和13例。全组68例复发者中，肝28例，原位复发16例，腹膜复发16例，腹腔外复发8例，直肠癌复发率为32.8%(20/61)，原位复发者11例(55%)，肝转移5例(25%)，腹腔种植和腹膜外转移分别为3例(15%)和1例(5%)。结肠癌复发率为32.4%(48/148)，依次为肝转移23例(47.9%)，腹腔种植转移13例(27.1%)，腹腔外转移7例(14.6%)和原位复发5例(10.4%)。各治疗组患者癌复发情况见表1，三组之间复发总体上没有差异(χ2=1.470,P=0.963)。但仅就肝转移和原位复发率看，辅助治疗组较单纯手术组有明显下降趋势。应用多元回归的Cox风险比例模型分析影响结、直肠癌生存率的因素，结果显示不同辅助治疗方式和Dukes分期为独立的预后判断指标(见表2)。与单纯手术组相比，术前加术后辅助化疗组患者复发的相对风险减少了42%[Exp(β)=0.575]，死亡的相对风险度减少了36%[Exp(β)=0.639]。表2 影响结、直肠癌患者生存率的多因素分析结果
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Table 2 Effect of disease-free survival(DSF) and overall survival(OS) rate on patients with colon-rectal cancer Variable
DSF
Overall rate
Regression coefficient
Sx
P
Exp(β)
Regression coefficient
Sx
, 百拇医药
P
Exp(β)
Adjuvant therapy
-0.552 7
0.157 0
0.000 4
0.575 4
-0.447
0.179 1
0.012 6
0.639 5
Ducks stage
, 百拇医药
1.462 5
0.282 9
0.000 0
4.316 8
1.376 4
0.327 6
0.000 1
3.960 5
Age
-0.004 6
0.010 2
0.649 3
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0.995 4
-0.006
0.012 0
0.597 8
0.993 7
Sex
-0.232 8
0.262 0
0.374 2
0.792 3
0.037 1
0.298 6
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0.901 1
1.037 8
Tumor sites
-0.042 3
0.153 0
0.958 6
0.782 3
0.123 1
0.177 4
0.487 9
1.131 0
3 讨 论
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Cox风险比例模型在肿瘤学研究中得到广泛应用，它可以同时综合考虑多个因素的作用，排除混杂因子的干扰，通过数学模型来研究患者的预后。该模型能充分利用“截尾数据”所包含的信息，而且在使用中对生存时间的分布无特殊要求，具有极大的灵活性[1]。本研究应用该模型对影响结、直肠癌生存率的指标作多因素分析，结果显示不同辅助治疗方式Dukes分期为独立的预后指标，与单纯手术相比，接受术前加术后辅助化疗者，复发的相对风险度减少了42%，死亡的相对风险度减少了36%，说明术前加术后的辅助化疗能提高结、直肠癌的治疗效果。
大肠癌的转移和复发与胃肠道其他恶性肿瘤相似，都是经血液、淋巴向远隔部位转移，可以直接向邻近器官浸润，也可产生种植播散。本研究观察到局部复发、远处转移和腹膜播散是结、直肠癌治疗失败的主要原因。过去对结、直肠癌复发的形式研究较少，我们观察到直肠癌与结肠癌转移和复发总体上虽没有差异(32.8%对32.4%)，但主要复发的部位却不完全相同。本组148例结肠癌患者中48例出现复发和转移，其中肝转移接近一半(47.9%)，其次为腹膜种植和腹腔外转移(分别为27.1%和14.6%)。文献也报告结肠癌根治切除后，约有1/3的患者出现远处转移，尤其是肝转移[2～5]。故应重点针对肝转移采取治疗和预防措施。本组61例直肠癌中20例(32.8%)出现复发或转移，而其中原位复发者在半数以上(55%)，其次为肝转移和腹腔种植转移(25%和15%)。直肠癌局部复发文献报告也较多[6～8]，其原因可能与直肠的解剖特点有关，尤其腹膜返折处或返折以下的直肠癌，它可以向盆腔侧壁和尿生殖隔处转移，在切除位于盆腔的病灶时难以做到完整地清除所有的病灶，所以在直肠癌手术治疗时，还需辅以手术前后的放、化疗。
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刘福坤(1949-),男,江苏靖江人,主任医师,医学硕士,从事普通外科专业.
参考文献：
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收稿日期：2000-04-24, http://www.100md.com