抗癌药卡铂的临床应用进展
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作者：陈启蒙
单位：天津医科大学药学院 天津 300203
关键词：抗癌药物；卡铂
中国医师杂志000912[中图分类号]R979.1 [文献标识码]A
[文章编号]1008-1372(2000)09-0540-02
卡铂又名碳铂，1980年由Clear等发现，1986年首先在英国上市，美国FDA 1989年批准上市，应用逐渐推广。我国1990年批准生产卡铂粉、针剂，现就国内临床应用作一综述。
1 理化性质及稳定性
固态卡铂为白色结晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂。温度高于120℃时外观逐渐变色，分解温度247℃～258℃。固态卡铂对光较稳定，在水溶液中不稳定，易发生降解，降解产物有二水二氨合铂，紫外光照射加速其降解[1]。卡铂在5%葡萄糖或0.45%的氯化钠溶液中，前6h是稳定的，但在25℃24h损失2%；在0.9%氯化钠溶液中24h损失5%，在37℃温度下24h则损失10%。故应避光并使用不含氯的溶液溶解卡铂。卡铂与铝可产生黑色沉淀，不宜直接接触。
, 百拇医药
2 卡铂的药理作用
卡铂的药理作用机理和顺铂相似，是金属配位剂，它与DNA配位结合生成交叉链，这种加合物由于改变了DNA的化学结构，从而影响细胞复制。它与烷化剂作用相似，使肿瘤生长受到抑制，故属时相周期非特异性的抗癌药。体内、外试验证实卡铂对动物移植肿瘤S180、W256抑制作用显著。对体外传代细胞系HL-60细胞杀伤作用明显，且有量效关系[2]。
3 临床疗效及用药方法
卡铂联合化疗临床研究表明[3]：卡铂对卵巢癌、小细胞肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤疗效显著，有效率分别为92.3%、59.1%、60.0%和87.5%；对头颈部肿瘤、乳腺癌、食管癌、转移癌也有效。卡铂用法：160～420mg/m2，多为300mg/m2加入5%葡萄糖溶液500ml，静滴，分1次、2次或5次给药。
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卡铂治疗恶性卵巢肿瘤，用药方法：⑴腹腔化疗：卡铂150～200mg/m2.次-1，5-Fu750～1000mg/m2.次-1，不水化，每周1次，连用2～4次。⑵全身化疗：卡铂75～100mg/m2.次-1，静滴1次/d，连用5d。CTX200～300mg/m2.次-1，静推，每日1次，连用5d。恶性卵巢肿瘤病人尤其是晚期病人由于肿瘤易侵入或压迫邻近输尿管导致肾积水，往往肾功受损，使用顺铂受到限制，患者不能耐受充分水化，使用卡铂较为合适[4]。采用全身化疗达到临床完全缓解的卵巢癌患者宜进行短期腹腔化疗。有人报道[5]，31例进行腹腔卡铂化疗者，2、3、4、5年生存率分别为90.3%、61.2%、51.6%和45.2%。
对子宫颈癌的治疗有采用卡铂作放射增敏的方法。有人对68例子宫颈癌患者采用卡铂50mg加入5%葡萄糖液500ml每天上午静滴，下午进行后装腔内治疗，每周1次。卡铂总量400～500mg，无需水化，肾毒性小。卡铂可能比顺铂更适合作放疗的增敏剂。由于给药次数少，剂量偏小，结果5年存活率约66%，与未用卡铂单纯放疗组70例比较无显著差异，有待进一步探讨合适剂量与给药次数[6]。
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胃癌术前进行卡铂腹腔内灌注。用药方法：卡铂300mg/m2加生理盐水750ml快速腹腔注射。此法可提高腹腔、门静脉药物浓度，从而杀灭腹腔亚临床病灶，改善临床分期，控制因手术造成肿瘤转移，提高手术切除治愈率[7]。
王强等研究表明，卡铂复合液对腹腔内纤维蛋白原的渗出和纤维蛋白沉积量有明显抑制作用，可以抑制腹腔因化疗引起的粘连，因此使用加入透明质酸钠和人体白蛋白的卡铂复合液进行腹腔化疗为好[8]。
卡铂治疗晚期肺癌：有人使用卡铂加威猛的化疗方案，特别是有脑转移的患者[9]。给药方法：卡铂250～300mg/m2加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，第1d(不需水化利尿)；威猛60mg/m2加入0.9%NaCl注射液500ml，静滴，第2～6d。21～28d为1周期，连续2个周期。有人报道33例患者，完全缓解24.2%，部分缓解30.3%，好转6.1%，稳定6.1%，进展33.3%。其中有脑转移的9例，有效率占66.7%。卡铂加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，有效率42.1%(8例)，明显高于单用卡铂或顺铂的有效率[10]。
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卡铂加阿霉素及环磷酰胺治疗晚期乳腺癌。用药方法：卡铂300mg/m2加入5%葡萄糖液500ml，静滴第1d(或150mg/m2，静滴，第1、2d)；静脉滴入阿霉素40mg/m2，第3d及环磷酰胺500mg/m2，第3、10d。完全缓解率19%，部分缓解率44%[11]。亦有报道采用卡铂加紫彬醇治疗复发转移乳腺癌，特别是耐常规药和转移乳腺癌，总有效率达83.3%[12]。
治疗局部晚期(Ⅲ、Ⅳ)鼻咽癌。有人采用大剂量卡铂加5-Fu联合方案治疗48例。完全加部分缓解率为87.5%。对卡铂或顺铂加氟脲嘧啶对中晚期鼻咽癌诱导化疗进行比较[13]。结果卡铂组与顺铂组疗效接近，但卡铂组不需水化，可在门诊执行。
铂剂对下肢骨肉瘤区域高温隔离灌注化疗。有人对50例股骨、胫骨与腓骨(32、16与2例)肉瘤患者进行1h隔离灌注化疗[14]。卡铂60mg/m2用药，肿瘤缘深部组织温度保持42℃，结果全部患者灌注后局部肿胀明显消退，肿块变硬，患肢周径减少，关节活动度增加，瘤体坏死率达90%～95%。卡铂为治疗首选药之一。
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4 卡铂临床治疗的毒性反应及防治措施
卡铂为强力药物，应由对肿瘤化疗药物有经验的医师使用。卡铂禁忌证为：严重的骨髓抑制，原有严重肾损害者，对卡铂或其他铂剂严重过敏者。
卡铂的骨髓抑制作用胜过顺铂[15]。身体状态不佳及超过65岁的老年人易发生骨髓抑制。与其他对骨髓有抑制作用的药物合并使用应减少剂量和次数。如大剂量使用卡铂500mg/m2，累积剂量达1900mg，如骨髓抑制严重则下一周期应适当减量。积极防治骨髓抑制作用的方法有：量子充氧血，成分输血，自体骨髓移植；大剂量CBDCA与粒细胞集落刺激因子合用[16]。用升血细胞药亦可使骨髓恢复正常。
卡铂有一定的血液毒性，对白细胞和血小板的影响较对血红蛋白明显。在治疗14～28d后白细胞最低，14～21d时血小板最低。持续2～3周左右可恢复正常，少数恢复较慢。白细胞低于2.0×109/L，血小板低于5×109/L应停用卡铂。直至5～6周恢复后再用。
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卡铂的肾毒性比顺铂小。据报道用药者约25%肌酐清除率下降；25%尿酸增加；16%血尿素氮增加。必须依常规检查肝肾功能和骨髓抑制，如不正常应予停药。卡铂与肾毒性药合用会增加肾毒性，剂量应调整[3]。
卡铂胃肠道和神经毒性都比顺铂轻。用抗吐药容易控制胃肠道症状。卡铂对小鼠胚胎有毒性和致畸作用，使用卡铂者应控制生育。妊娠期不宜使用卡铂。
参考文献
1，金宜纫，杨一昆，黄天术，等.抗癌新药卡铂的化学特性.中国药学杂志 1994；29(1)：41～43
2，李凤琴，谢根法，张大锤，等.卡铂临床前药效及毒理研究.癌症 1990；9(6)：441～448
3，周际昌，张频，李青，等.卡铂联合化疗治疗恶性肿瘤的Ⅲ期临床试用报告.肿瘤防治研究 1993；20(3)：170～172
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4，张晓春，胡烈民，张雪艳.国产卡铂与顺铂治疗恶性卵巢肿瘤的疗效比较.肿瘤防治研究 1994；21(4)：231～232
5，韩波，张晓春，李家福，等.巩固性腹腔内卡铂化疗对临床完全缓解卵巢患者治疗价值.中国肿瘤临床 1997；24(10)：732～733
6，楼寒梅，楼洪坤.卡铂放射增敏治疗子宫颈癌68例临床报告.肿瘤防治研究 1999；26(3)：224
7，王娟，宋志杰，刘怀梁，等.胃癌术前卡铂腹腔化疗肿瘤组织浓度测定及药代动力学研究.中国肿瘤临床 1998；25(4)：261～262
8，王强，范列英，王元和，等.卡铂复合液腹腔内化疗后腹腔内纤维蛋白含量变化及其意义.上海医学 1997；20(12)：685～687
9，艾立清，柯玉华，付小玉.卡铂加威猛化疗方案治疗晚期肺癌.肿瘤防治研究 1998；25(3)：166
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10，周定.卡铂加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察.癌症 1994；13(3)：245～246
11，张频，周际昌，冯奉仪，等.卡铂阿霉素环磷酰胺联合治疗晚期乳腺癌的临床疗效.中华肿瘤杂志 1995；17(9)：365～366
12，邓燕明.紫彬醇加卡铂治疗复发转移乳腺癌.临床医学 1997；17(10)：1～2
13，梁建平，陶仲强，王培中，等.卡铂和5-Fu联合化疗晚期鼻咽癌48例疗效分析.癌症 1995；14(3)：200～201
14，徐世伟.铂剂在下肢骨肉瘤区域高温隔离灌注化疗中应用.中国肿瘤临床与康复 1997；4(3)：33～34
15，Canadian Phatmaceutical Association.Compendium of Pharmaceuticals and Specialties.31Ed 1996；222～223
16，陈华，徐秋根，方黎晓，等.卡铂治疗恶性肿瘤时周围血象变化分析.中华肿瘤杂志 1993；15(3)：188～189
[收稿日期：2000-03-03], http://www.100md.com
单位：天津医科大学药学院 天津 300203
关键词：抗癌药物；卡铂
中国医师杂志000912[中图分类号]R979.1 [文献标识码]A
[文章编号]1008-1372(2000)09-0540-02
卡铂又名碳铂，1980年由Clear等发现，1986年首先在英国上市，美国FDA 1989年批准上市，应用逐渐推广。我国1990年批准生产卡铂粉、针剂，现就国内临床应用作一综述。
1 理化性质及稳定性
固态卡铂为白色结晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂。温度高于120℃时外观逐渐变色，分解温度247℃～258℃。固态卡铂对光较稳定，在水溶液中不稳定，易发生降解，降解产物有二水二氨合铂，紫外光照射加速其降解[1]。卡铂在5%葡萄糖或0.45%的氯化钠溶液中，前6h是稳定的，但在25℃24h损失2%；在0.9%氯化钠溶液中24h损失5%，在37℃温度下24h则损失10%。故应避光并使用不含氯的溶液溶解卡铂。卡铂与铝可产生黑色沉淀，不宜直接接触。
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2 卡铂的药理作用
卡铂的药理作用机理和顺铂相似，是金属配位剂，它与DNA配位结合生成交叉链，这种加合物由于改变了DNA的化学结构，从而影响细胞复制。它与烷化剂作用相似，使肿瘤生长受到抑制，故属时相周期非特异性的抗癌药。体内、外试验证实卡铂对动物移植肿瘤S180、W256抑制作用显著。对体外传代细胞系HL-60细胞杀伤作用明显，且有量效关系[2]。
3 临床疗效及用药方法
卡铂联合化疗临床研究表明[3]：卡铂对卵巢癌、小细胞肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤疗效显著，有效率分别为92.3%、59.1%、60.0%和87.5%；对头颈部肿瘤、乳腺癌、食管癌、转移癌也有效。卡铂用法：160～420mg/m2，多为300mg/m2加入5%葡萄糖溶液500ml，静滴，分1次、2次或5次给药。
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卡铂治疗恶性卵巢肿瘤，用药方法：⑴腹腔化疗：卡铂150～200mg/m2.次-1，5-Fu750～1000mg/m2.次-1，不水化，每周1次，连用2～4次。⑵全身化疗：卡铂75～100mg/m2.次-1，静滴1次/d，连用5d。CTX200～300mg/m2.次-1，静推，每日1次，连用5d。恶性卵巢肿瘤病人尤其是晚期病人由于肿瘤易侵入或压迫邻近输尿管导致肾积水，往往肾功受损，使用顺铂受到限制，患者不能耐受充分水化，使用卡铂较为合适[4]。采用全身化疗达到临床完全缓解的卵巢癌患者宜进行短期腹腔化疗。有人报道[5]，31例进行腹腔卡铂化疗者，2、3、4、5年生存率分别为90.3%、61.2%、51.6%和45.2%。
对子宫颈癌的治疗有采用卡铂作放射增敏的方法。有人对68例子宫颈癌患者采用卡铂50mg加入5%葡萄糖液500ml每天上午静滴，下午进行后装腔内治疗，每周1次。卡铂总量400～500mg，无需水化，肾毒性小。卡铂可能比顺铂更适合作放疗的增敏剂。由于给药次数少，剂量偏小，结果5年存活率约66%，与未用卡铂单纯放疗组70例比较无显著差异，有待进一步探讨合适剂量与给药次数[6]。
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胃癌术前进行卡铂腹腔内灌注。用药方法：卡铂300mg/m2加生理盐水750ml快速腹腔注射。此法可提高腹腔、门静脉药物浓度，从而杀灭腹腔亚临床病灶，改善临床分期，控制因手术造成肿瘤转移，提高手术切除治愈率[7]。
王强等研究表明，卡铂复合液对腹腔内纤维蛋白原的渗出和纤维蛋白沉积量有明显抑制作用，可以抑制腹腔因化疗引起的粘连，因此使用加入透明质酸钠和人体白蛋白的卡铂复合液进行腹腔化疗为好[8]。
卡铂治疗晚期肺癌：有人使用卡铂加威猛的化疗方案，特别是有脑转移的患者[9]。给药方法：卡铂250～300mg/m2加入5%葡萄糖注射液500ml中静滴，第1d(不需水化利尿)；威猛60mg/m2加入0.9%NaCl注射液500ml，静滴，第2～6d。21～28d为1周期，连续2个周期。有人报道33例患者，完全缓解24.2%，部分缓解30.3%，好转6.1%，稳定6.1%，进展33.3%。其中有脑转移的9例，有效率占66.7%。卡铂加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌，有效率42.1%(8例)，明显高于单用卡铂或顺铂的有效率[10]。
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卡铂加阿霉素及环磷酰胺治疗晚期乳腺癌。用药方法：卡铂300mg/m2加入5%葡萄糖液500ml，静滴第1d(或150mg/m2，静滴，第1、2d)；静脉滴入阿霉素40mg/m2，第3d及环磷酰胺500mg/m2，第3、10d。完全缓解率19%，部分缓解率44%[11]。亦有报道采用卡铂加紫彬醇治疗复发转移乳腺癌，特别是耐常规药和转移乳腺癌，总有效率达83.3%[12]。
治疗局部晚期(Ⅲ、Ⅳ)鼻咽癌。有人采用大剂量卡铂加5-Fu联合方案治疗48例。完全加部分缓解率为87.5%。对卡铂或顺铂加氟脲嘧啶对中晚期鼻咽癌诱导化疗进行比较[13]。结果卡铂组与顺铂组疗效接近，但卡铂组不需水化，可在门诊执行。
铂剂对下肢骨肉瘤区域高温隔离灌注化疗。有人对50例股骨、胫骨与腓骨(32、16与2例)肉瘤患者进行1h隔离灌注化疗[14]。卡铂60mg/m2用药，肿瘤缘深部组织温度保持42℃，结果全部患者灌注后局部肿胀明显消退，肿块变硬，患肢周径减少，关节活动度增加，瘤体坏死率达90%～95%。卡铂为治疗首选药之一。
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4 卡铂临床治疗的毒性反应及防治措施
卡铂为强力药物，应由对肿瘤化疗药物有经验的医师使用。卡铂禁忌证为：严重的骨髓抑制，原有严重肾损害者，对卡铂或其他铂剂严重过敏者。
卡铂的骨髓抑制作用胜过顺铂[15]。身体状态不佳及超过65岁的老年人易发生骨髓抑制。与其他对骨髓有抑制作用的药物合并使用应减少剂量和次数。如大剂量使用卡铂500mg/m2，累积剂量达1900mg，如骨髓抑制严重则下一周期应适当减量。积极防治骨髓抑制作用的方法有：量子充氧血，成分输血，自体骨髓移植；大剂量CBDCA与粒细胞集落刺激因子合用[16]。用升血细胞药亦可使骨髓恢复正常。
卡铂有一定的血液毒性，对白细胞和血小板的影响较对血红蛋白明显。在治疗14～28d后白细胞最低，14～21d时血小板最低。持续2～3周左右可恢复正常，少数恢复较慢。白细胞低于2.0×109/L，血小板低于5×109/L应停用卡铂。直至5～6周恢复后再用。
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卡铂的肾毒性比顺铂小。据报道用药者约25%肌酐清除率下降；25%尿酸增加；16%血尿素氮增加。必须依常规检查肝肾功能和骨髓抑制，如不正常应予停药。卡铂与肾毒性药合用会增加肾毒性，剂量应调整[3]。
卡铂胃肠道和神经毒性都比顺铂轻。用抗吐药容易控制胃肠道症状。卡铂对小鼠胚胎有毒性和致畸作用，使用卡铂者应控制生育。妊娠期不宜使用卡铂。
参考文献
1，金宜纫，杨一昆，黄天术，等.抗癌新药卡铂的化学特性.中国药学杂志 1994；29(1)：41～43
2，李凤琴，谢根法，张大锤，等.卡铂临床前药效及毒理研究.癌症 1990；9(6)：441～448
3，周际昌，张频，李青，等.卡铂联合化疗治疗恶性肿瘤的Ⅲ期临床试用报告.肿瘤防治研究 1993；20(3)：170～172
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4，张晓春，胡烈民，张雪艳.国产卡铂与顺铂治疗恶性卵巢肿瘤的疗效比较.肿瘤防治研究 1994；21(4)：231～232
5，韩波，张晓春，李家福，等.巩固性腹腔内卡铂化疗对临床完全缓解卵巢患者治疗价值.中国肿瘤临床 1997；24(10)：732～733
6，楼寒梅，楼洪坤.卡铂放射增敏治疗子宫颈癌68例临床报告.肿瘤防治研究 1999；26(3)：224
7，王娟，宋志杰，刘怀梁，等.胃癌术前卡铂腹腔化疗肿瘤组织浓度测定及药代动力学研究.中国肿瘤临床 1998；25(4)：261～262
8，王强，范列英，王元和，等.卡铂复合液腹腔内化疗后腹腔内纤维蛋白含量变化及其意义.上海医学 1997；20(12)：685～687
9，艾立清，柯玉华，付小玉.卡铂加威猛化疗方案治疗晚期肺癌.肿瘤防治研究 1998；25(3)：166
, http://www.100md.com
10，周定.卡铂加顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察.癌症 1994；13(3)：245～246
11，张频，周际昌，冯奉仪，等.卡铂阿霉素环磷酰胺联合治疗晚期乳腺癌的临床疗效.中华肿瘤杂志 1995；17(9)：365～366
12，邓燕明.紫彬醇加卡铂治疗复发转移乳腺癌.临床医学 1997；17(10)：1～2
13，梁建平，陶仲强，王培中，等.卡铂和5-Fu联合化疗晚期鼻咽癌48例疗效分析.癌症 1995；14(3)：200～201
14，徐世伟.铂剂在下肢骨肉瘤区域高温隔离灌注化疗中应用.中国肿瘤临床与康复 1997；4(3)：33～34
15，Canadian Phatmaceutical Association.Compendium of Pharmaceuticals and Specialties.31Ed 1996；222～223
16，陈华，徐秋根，方黎晓，等.卡铂治疗恶性肿瘤时周围血象变化分析.中华肿瘤杂志 1993；15(3)：188～189
[收稿日期：2000-03-03], http://www.100md.com