临床试验中的期中分析
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作者：郭静 何大卫
单位：郭静(山西医科大学卫生统计学教研室 太原 030001)；何大卫(山西医科大学卫生统计学教研室 太原 030001)
关键词：临床试验；期中分析；名义检验水准；统计学
山西医科大学学报000157 中图分类号： R195.1 文献标识码： A
文章编号: 1007-6611(2000)01-0087-03
临床试验是评价一新的治疗方法(包括：药物、设备、过程等)的标准。1975年，美国的 Greenberg 首先提出“进行临床试验时间不应长于得出处理有效差别所需时间”，另外，临床试验不应产生不可逆转的或有害趋势[1]。将期中分析作为临床试验的步骤之一，这一观点已得到普遍接受并在应用中显示出基本重要性和特殊性。本文将就期中分析方法的产生、现状及发展作一综述。
, 百拇医药
1 问题的提出
传统的临床试验是将受试验对象随机分为两组，分别接受 A、B 两种处理，并事先确定受试人数和时间，试验结束后进行相应的统计学分析，以了解某种治疗措施的疗效。从临床观点来看其主要缺点是：
不符合医学伦理道德准则。病人被随机分到处理组和对照组，在时间 ti 时有以下 3 种结果：①处理组明显优于对照组。则从 ti 到 T 时，对照组将接受较差的治疗，从而影响其痊愈，这不仅是不道德的而且增加了患者的经济负担。②两处理组无差别。③实验组病人出现严重的副反应。
对于①、②两种情况是停止试验还是继续?传统的试验设计很难确定并给以恰当的解释。
从统计学观点来看，其主要缺点是：在实际工作中，常见到研究者在 α＝0.05 水准，分别对 t1，t2，………tI 的各阶段累积数据反复作两两比较，会加大总的 I 类错误，且随着检验次数的增加，总 α 逐渐增大[2]。为了使重复检验 I 类错误仍为 α，每次重复检验采用比较严格的名义检验水准(nominal significance level)，记作α′。
, 百拇医药
2 期中分析的含义
期中分析就是在临床试验过程中对中间结果进行监测(monitoring),包括统计学分析和临床分析。进行期中分析的主要意义为：①监测研究者对方案的依存性(是否依据课题的设计进行研究)；②监测研究者对患者的处理分配；③监测药物的适合剂量、安全性及副作用。早期的期中分析可为剂量的制定和变更提供科学依据，而且一旦试验组或对照组出现严重的副作用，应立即停止试验(endpoint)。④监测处理组间受试效应的差别，一旦试验组和对照组的疗效出现差别则可终止试验，这也是进行期中分析的最主要目的。
3 期中分析方法的发展
期中分析的思想源于序贯试验，但序贯试验用于临床研究的缺点是：①要求受试者较快地出现治疗结果，只能适用于类似麻醉、止痛等能在短期内见效的急性试验，难以用于最常见的几天或几周才能知道结果的中、长期临床试验。②临床试验中，受试者成批进入试验，不允许有治疗等待时间，所以不能满足序贯设计逐一试验逐一分析的要求。
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3.1 成组序贯期中分析方法[3，4，5]：
3.1.1 固定名义检验水准法 1997年 Pocodk 教授提出，每次期中分析时的界值为一常数C，即：每次期中分析的名义检验水准 a′(i)相同。该法的最大优点是使用方便，尤其适用于药物的安全性评价。
3.1.2 1976年，Peto 提出每次期中分析时以较大值，如：3.305 作为临界值，而最后一次分析时用常用界值(α＝0.05 时为 1.96)
该法每次期中分析的名义检验水准 a′(i)＝0.001，所以可进行多次期中分析而保持总 I 类错误。
3.1.3 O-F界值法 1979年 O'Brien＆Fleming 根据数值积分法，利用 Ui＝U(oB)×
计算出一单调、递增名义检验水准序列。ZOB经积分可得。当N＝5 时，ZOB近似等于 1.96 该法的最大优点是期中分析的界值随检验次数的增加而逐渐减小，名义检验水准 α'(i)逐渐增大，到最后一次检验时， α'(i) 近似等于 α。图1给出了当 N＝5，α＝0.05(双侧)时，三种成组序贯期中分析的临界值。在此情况下，对所有期中分年，Pocock 界值为 2.14；O-F 常数为 2.04，因此，每次期中分析对应的界值为 2.04，值得注意的是，对最后一次分析 K=5 时，临界值 2.04 非常接近于 0.05 对应的界值 1.96；Peto 法中，前四次分析界值都为 3.305，最后一次分析时界值为 1.969，几乎等于 0.05 所对应的界值 1.96。 
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图1 N＝5 α＝0.05(双侧)成组序贯设计期中分析界值
在临床试验中，以上 3 种成组序贯期中分析方法在使用上各有所长，但它们在试验设计阶段必须指定两个变量。
(1)计划进行多少次显著性检验——期中分析次数 N。
(2)每两次之间评价患者数——每组样本例数 2n。
3.2 α消费函数法(α-Spending Function)[6] Lan-Demets(1981 年)提出用 α 消费函数进行期中分析。其基本思路如下：指定一随时间 t*(t*∈[0，1])单调递增的函数a*(t*)，且满足条件α*(0)，α*(1)＝α。总的 I 类错误 α 被看作是信息时间 t* 的连续函数而被消费，也就是每次期中分析消费总 α的一部分。t*表示时间 t(t∈[0,T])时的信息时间，即在时间 t 时观察到的信息占总信息的比值。T 为试验计划终止时间。例如：iK 表示第 k 次期中分析观察到的信息，I 表示试验终止时的总信息，则在 tk 时信息时间表示为 t*k=ik/I。对于均数的比较 t*k=nk/N，即：tk 时观察到的样本例数与总例数的比值。T 为试验计划终止时间。
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Lan-Demets(1981 年)提出以下五种 α 消费函数：
(1)
式中：表示标准正态分布函数。
α*2(t*)＝αln{1+(e-1)t*} [0，1] (2)
α*3(t*)＝αt* [0，1] (3)
α*4(t*)＝αt*3/2 [0，1] (4)
α*5(t*)＝αt*2 [0，1] (5)
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a*(tk)-a*(tk-1)表示第 k 次期中分析消费的 I 类错误率。
给出了第一α消费函数消费总 I 类错误的情况，α*1 消费函数产生的界值类似 O-F 界值，α*2 消费函数产生的界值类似 Pocock 界值。
在实际工作中，可针对不同的临床试验选择不同的 α 消费函数。
图2 α消费函数
4 国内外期中分析方法研究的现状及展望[7～10]
英国在期中分析方法研究及应用方面居于世界前列，在国外一些发达国家，任何一种新药的上市，必须通过专业统计人员正规的统计学分析，认为有效才能出售，而期中分析是一种行之有效的统计学方法。
, 百拇医药
近年来，随着期中分析方法的推广，其研究范围进一步扩大，主要体现在以下几个方面：
4.1 多终点(multiple Endpoints) 期中分析方法研究始于单一终点数据，而在许多临床试验中，患者对处理的应答有几个测量值(如：毒性、死亡率、疾病缓减期等)。此时，可能某些变量有显著性而另外一些变量没有显著性，因此，很难选择单一变量作为基本终点。
4.2 估计(estimation) 包括点估计和区间估计。
在结果报告中以假设检验作为停止原则的基础，但不应排除估计法的作用。其关键是当给出处理差别的估计值时，对累积数据的重复检验如何进行校正。
对于多终点试验期中分析，可信区间的估计更复杂。是否应对每一终点计算单变量可信区间?是否应建立多维椭球?很显然，在临床试验中需对区间估计这一问题作进一步研究。
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4.3 分层期中分析 在现有期中分析过程中，很少进行分层分析，其原因有二：①为了分析简单。②在非分层分析中应用分层随机化可扩大可信度，且在试验早期，样本例数较少，使分层分析尤为困难。
4.4 多处理组试验 期中分析方法始于两处理组的比较，而在实际工作中经常会遇到多处理组的比较。
对于以上四个方面，国内外学者已经提出一点观点，但尚未形成定论，有待于近一步探讨和研究。
在我国，临床试验中期中分析方法的研究起步较晚，80年代以后才逐渐被人们认识，但应用的报道尚少见。在临床试验过程中，进行有计划的期中分析可有效的早期终止试验，既可缩短临床试验时间、减少病人的医疗费用且符合医学伦理道德准，而我国人口众多，这就显得尤为重要。另外，期中分析方法简单、易行，值得在临床工作中近一推广、应用。
作者简介： 郭静，女，1973年4月生，博士(在读)
, 百拇医药
参考文献：
[1] Pocock SJ. Statistical problems in the reporting of clinical trials:a survey of three medical journals[J]. N Engl J Med， 1987,13:426.
[2] Armitage P, Mcpherson CK, Rowe BC. Repeated significance tests on accumulating data [J]. Statist Soc A, 1969,132～244.
[3] Pocock SJ. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials[J]. Biometrika, 1977， 64 (2): 191.
, 百拇医药
[4] O'Brien PC, Fleming TR.A multiple testing procedure for clinical trials[J]. Biometrics， 1979, 35: 549～556.
[5] Peto R. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. 1 Introduction and design[J]. Br J of Cancer, 1976, 34: 585.
[6] Lan KKG, Demets DL. Design and analysis of group sequential test based on the type I error spending rate function[J]. Biometrika, 1987, 74 (1): 149～154.
, 百拇医药
[7] Pocock SJ， Gekker NL, Tsiatis M. The analysis of multiple endpoints in clinical trials[J]. Biometrics, 1987, 43: 487～489.
[8] Bauer P.Multiple testing in clinical trials statistics in medicine[J]. Biometrics, 1991, 10: 925～2715.
[9] Whitehead J.Sequential designs for equivalence studies. Biometrics, 1996, 15: 2703～2715.
[10] Jennison C. Efficient group sequental tests with unnredictable Group size[J]. Biometrika， 1987, 74 (1): 155～165.
[收稿日期： 1999-08-23], http://www.100md.com
单位：郭静(山西医科大学卫生统计学教研室 太原 030001)；何大卫(山西医科大学卫生统计学教研室 太原 030001)
关键词：临床试验；期中分析；名义检验水准；统计学
山西医科大学学报000157 中图分类号： R195.1 文献标识码： A
文章编号: 1007-6611(2000)01-0087-03
临床试验是评价一新的治疗方法(包括：药物、设备、过程等)的标准。1975年，美国的 Greenberg 首先提出“进行临床试验时间不应长于得出处理有效差别所需时间”，另外，临床试验不应产生不可逆转的或有害趋势[1]。将期中分析作为临床试验的步骤之一，这一观点已得到普遍接受并在应用中显示出基本重要性和特殊性。本文将就期中分析方法的产生、现状及发展作一综述。
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1 问题的提出
传统的临床试验是将受试验对象随机分为两组，分别接受 A、B 两种处理，并事先确定受试人数和时间，试验结束后进行相应的统计学分析，以了解某种治疗措施的疗效。从临床观点来看其主要缺点是：
不符合医学伦理道德准则。病人被随机分到处理组和对照组，在时间 ti 时有以下 3 种结果：①处理组明显优于对照组。则从 ti 到 T 时，对照组将接受较差的治疗，从而影响其痊愈，这不仅是不道德的而且增加了患者的经济负担。②两处理组无差别。③实验组病人出现严重的副反应。
对于①、②两种情况是停止试验还是继续?传统的试验设计很难确定并给以恰当的解释。
从统计学观点来看，其主要缺点是：在实际工作中，常见到研究者在 α＝0.05 水准，分别对 t1，t2，………tI 的各阶段累积数据反复作两两比较，会加大总的 I 类错误，且随着检验次数的增加，总 α 逐渐增大[2]。为了使重复检验 I 类错误仍为 α，每次重复检验采用比较严格的名义检验水准(nominal significance level)，记作α′。
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2 期中分析的含义
期中分析就是在临床试验过程中对中间结果进行监测(monitoring),包括统计学分析和临床分析。进行期中分析的主要意义为：①监测研究者对方案的依存性(是否依据课题的设计进行研究)；②监测研究者对患者的处理分配；③监测药物的适合剂量、安全性及副作用。早期的期中分析可为剂量的制定和变更提供科学依据，而且一旦试验组或对照组出现严重的副作用，应立即停止试验(endpoint)。④监测处理组间受试效应的差别，一旦试验组和对照组的疗效出现差别则可终止试验，这也是进行期中分析的最主要目的。
3 期中分析方法的发展
期中分析的思想源于序贯试验，但序贯试验用于临床研究的缺点是：①要求受试者较快地出现治疗结果，只能适用于类似麻醉、止痛等能在短期内见效的急性试验，难以用于最常见的几天或几周才能知道结果的中、长期临床试验。②临床试验中，受试者成批进入试验，不允许有治疗等待时间，所以不能满足序贯设计逐一试验逐一分析的要求。
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3.1 成组序贯期中分析方法[3，4，5]：
3.1.1 固定名义检验水准法 1997年 Pocodk 教授提出，每次期中分析时的界值为一常数C，即：每次期中分析的名义检验水准 a′(i)相同。该法的最大优点是使用方便，尤其适用于药物的安全性评价。
3.1.2 1976年，Peto 提出每次期中分析时以较大值，如：3.305 作为临界值，而最后一次分析时用常用界值(α＝0.05 时为 1.96)
该法每次期中分析的名义检验水准 a′(i)＝0.001，所以可进行多次期中分析而保持总 I 类错误。
3.1.3 O-F界值法 1979年 O'Brien＆Fleming 根据数值积分法，利用 Ui＝U(oB)×
计算出一单调、递增名义检验水准序列。ZOB经积分可得。当N＝5 时，ZOB近似等于 1.96 该法的最大优点是期中分析的界值随检验次数的增加而逐渐减小，名义检验水准 α'(i)逐渐增大，到最后一次检验时， α'(i) 近似等于 α。图1给出了当 N＝5，α＝0.05(双侧)时，三种成组序贯期中分析的临界值。在此情况下，对所有期中分年，Pocock 界值为 2.14；O-F 常数为 2.04，因此，每次期中分析对应的界值为 2.04，值得注意的是，对最后一次分析 K=5 时，临界值 2.04 非常接近于 0.05 对应的界值 1.96；Peto 法中，前四次分析界值都为 3.305，最后一次分析时界值为 1.969，几乎等于 0.05 所对应的界值 1.96。 , http://www.100md.com
图1 N＝5 α＝0.05(双侧)成组序贯设计期中分析界值
在临床试验中，以上 3 种成组序贯期中分析方法在使用上各有所长，但它们在试验设计阶段必须指定两个变量。
(1)计划进行多少次显著性检验——期中分析次数 N。
(2)每两次之间评价患者数——每组样本例数 2n。
3.2 α消费函数法(α-Spending Function)[6] Lan-Demets(1981 年)提出用 α 消费函数进行期中分析。其基本思路如下：指定一随时间 t*(t*∈[0，1])单调递增的函数a*(t*)，且满足条件α*(0)，α*(1)＝α。总的 I 类错误 α 被看作是信息时间 t* 的连续函数而被消费，也就是每次期中分析消费总 α的一部分。t*表示时间 t(t∈[0,T])时的信息时间，即在时间 t 时观察到的信息占总信息的比值。T 为试验计划终止时间。例如：iK 表示第 k 次期中分析观察到的信息，I 表示试验终止时的总信息，则在 tk 时信息时间表示为 t*k=ik/I。对于均数的比较 t*k=nk/N，即：tk 时观察到的样本例数与总例数的比值。T 为试验计划终止时间。
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Lan-Demets(1981 年)提出以下五种 α 消费函数：
(1)式中：表示标准正态分布函数。
α*2(t*)＝αln{1+(e-1)t*} [0，1] (2)
α*3(t*)＝αt* [0，1] (3)
α*4(t*)＝αt*3/2 [0，1] (4)
α*5(t*)＝αt*2 [0，1] (5)
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a*(tk)-a*(tk-1)表示第 k 次期中分析消费的 I 类错误率。
给出了第一α消费函数消费总 I 类错误的情况，α*1 消费函数产生的界值类似 O-F 界值，α*2 消费函数产生的界值类似 Pocock 界值。
在实际工作中，可针对不同的临床试验选择不同的 α 消费函数。
图2 α消费函数
4 国内外期中分析方法研究的现状及展望[7～10]
英国在期中分析方法研究及应用方面居于世界前列，在国外一些发达国家，任何一种新药的上市，必须通过专业统计人员正规的统计学分析，认为有效才能出售，而期中分析是一种行之有效的统计学方法。
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近年来，随着期中分析方法的推广，其研究范围进一步扩大，主要体现在以下几个方面：
4.1 多终点(multiple Endpoints) 期中分析方法研究始于单一终点数据，而在许多临床试验中，患者对处理的应答有几个测量值(如：毒性、死亡率、疾病缓减期等)。此时，可能某些变量有显著性而另外一些变量没有显著性，因此，很难选择单一变量作为基本终点。
4.2 估计(estimation) 包括点估计和区间估计。
在结果报告中以假设检验作为停止原则的基础，但不应排除估计法的作用。其关键是当给出处理差别的估计值时，对累积数据的重复检验如何进行校正。
对于多终点试验期中分析，可信区间的估计更复杂。是否应对每一终点计算单变量可信区间?是否应建立多维椭球?很显然，在临床试验中需对区间估计这一问题作进一步研究。
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4.3 分层期中分析 在现有期中分析过程中，很少进行分层分析，其原因有二：①为了分析简单。②在非分层分析中应用分层随机化可扩大可信度，且在试验早期，样本例数较少，使分层分析尤为困难。
4.4 多处理组试验 期中分析方法始于两处理组的比较，而在实际工作中经常会遇到多处理组的比较。
对于以上四个方面，国内外学者已经提出一点观点，但尚未形成定论，有待于近一步探讨和研究。
在我国，临床试验中期中分析方法的研究起步较晚，80年代以后才逐渐被人们认识，但应用的报道尚少见。在临床试验过程中，进行有计划的期中分析可有效的早期终止试验，既可缩短临床试验时间、减少病人的医疗费用且符合医学伦理道德准，而我国人口众多，这就显得尤为重要。另外，期中分析方法简单、易行，值得在临床工作中近一推广、应用。
作者简介： 郭静，女，1973年4月生，博士(在读)
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参考文献：
[1] Pocock SJ. Statistical problems in the reporting of clinical trials:a survey of three medical journals[J]. N Engl J Med， 1987,13:426.
[2] Armitage P, Mcpherson CK, Rowe BC. Repeated significance tests on accumulating data [J]. Statist Soc A, 1969,132～244.
[3] Pocock SJ. Group sequential methods in the design and analysis of clinical trials[J]. Biometrika, 1977， 64 (2): 191.
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[4] O'Brien PC, Fleming TR.A multiple testing procedure for clinical trials[J]. Biometrics， 1979, 35: 549～556.
[5] Peto R. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. 1 Introduction and design[J]. Br J of Cancer, 1976, 34: 585.
[6] Lan KKG, Demets DL. Design and analysis of group sequential test based on the type I error spending rate function[J]. Biometrika, 1987, 74 (1): 149～154.
, 百拇医药
[7] Pocock SJ， Gekker NL, Tsiatis M. The analysis of multiple endpoints in clinical trials[J]. Biometrics, 1987, 43: 487～489.
[8] Bauer P.Multiple testing in clinical trials statistics in medicine[J]. Biometrics, 1991, 10: 925～2715.
[9] Whitehead J.Sequential designs for equivalence studies. Biometrics, 1996, 15: 2703～2715.
[10] Jennison C. Efficient group sequental tests with unnredictable Group size[J]. Biometrika， 1987, 74 (1): 155～165.
[收稿日期： 1999-08-23], http://www.100md.com