下肢静脉曲张的皮肤病理改变及溃疡形成机理
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作者：钱虎声 张柏根 邝耀麟
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院血管外科
关键词：静脉曲张性溃疡；纤维变性；皮肤色素沉着
中华医学杂志930611 摘要 以26例下肢静脉瓣膜关闭功能不全患者和15例正常者为对象，观察局部皮肤病理和超微结构，经皮氧分压(TCPO2)测定及下肢静脉血组织型纤溶酶原激活物及其激活物抑制物(gPA、PAI)检测发现：(1)静脉性溃疡及皮肤色素沉着区皮下毛细血管周围纤维蛋白沉积；(2)静脉性溃疡和皮肤色素沉着者TCPO2明显降低；(3)皮肤营养障碍越严重，纤溶活性越弱。结果表明：下肢静脉功能不全患者皮下毛细血管周围纤维蛋白沉积形成的弥散屏障是静脉性溃疡的主要病理基础；血液纤溶活性降低使得清除蛋白能力减退；两者共同导致溃疡形成。
下肢静脉性溃疡是外科常见病之一，发病率为0.4%～0.1〔1〕。虽然早在古希腊时期，就有学者指出静脉性溃疡与下肢静脉曲张有关，但迄今发病机现仍未明确。本研究以下肢静脉功能不全患者为对象，通过局部皮肤病理学、组织氧代谢和血液纤溶活性的观察和检测，分析各因素间关系，以探讨静脉性溃疡的发病机理。
, 百拇医药
临床资料
随机选择下肢静脉瓣膜关闭功能不全患者26例，年龄55.8±9.3岁；另选正常对照者15例，年龄50.8±11.2岁。两组年龄经t检验差异无显著意义(P>0.05)。所有患者均经下肢静脉造影明确诊断，且无动脉缺血、糖尿病病史。根据小腿皮肤营养状况，所有患者分为3组：第1组13例，伴静脉性溃疡；第2组7例，伴皮肤色素沉着；第3组6例，为下肢静脉功能不全但皮肤外观正常。
方 法
一、皮肤病理及超微结构观察
术中切取足靴区皮肤，溃疡者取溃疡边缘0.5cm处，色素沉着者取色素沉着明显处。标本分切成两块，分别以Zenker液固定，磷钨酸苏木素染色(PTAH)和2%戊二醛固定，超薄切片，透射电镜观察超微结构。
二、经皮氧分压(TcPO2)测定
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瑞典产KONTRON型TCOI2监测仪室温中检测。(1)静脉性溃疡者不同部位TCPO2测定：患者平卧位，分别测定溃疡边缘0.5cm～1.0cm处，同测足背及前胸壁皮肤氧分压值；(2)病例及对照组不同体位TCPO2测定溃疡边缘或非溃疡者足靴区皮肤，分别记录平卧位、站立位(持续5分钟)和连续屈膝活动2分钟后TCPO2值。
三、下肢静脉血组织型纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)检测
患肢足靴区静脉采血1.8ml，置含0.2ml3.8%枸橼酸钠硅化管中，4℃下3000r/min离心10分钟。取分离后血浆150μl，加等量NaAc-HAc缓冲液混匀，尔后与剩余血浆样品分别置-70℃深低温冰箱贮存。标本收齐后，集中测试tPA，PAI(上海医科大学分子遗传室提供药盒及方法)。
结 果
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一、皮肤组织病理学及超微结构观察
1.PTAH：13例静脉性溃疡中，真皮层毛细血管周围均见不同程度兰染的纤维蛋白沉积：7例色素沉着者，6例PTAH染色阳性；而6例静脉功能不全但皮肤外观正常者仅1例有轻度纤维蛋白沉积。沉积纤维蛋白呈索状或环状。
2.超微结构：沉积于毛细血管周围的纤维蛋白沿血管内皮细胞排列，散在或密集分布，多为分层状，与内皮细胞紧贴，甚至使内皮细胞及细胞间隙处于封闭状态(图1)。同时见散在分布的成纤维细胞，多伴钙盐沉着及环死和富含溶酶体的多量吞噬细胞生成，尤其在被纤维蛋白围绕沉积的毛细血管周围最明显(图2)。
图1 纤维蛋白沿内皮细胞环状沉着,使毛细血管呈封闭状态 TEM×3000
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图2 胶原纤维间成纤维细胞钙盐沉着,旁侧可见富含溶酶体的吞噬细胞 TEM×4000
二、局部皮肤TCPO2测定
1.对静脉性溃疡者不同部位TCPO2测定结果显示，溃疡区(2.1±0.8kPa)明显低于前胸壁(8.3±1.0kPa)及同测足背部皮肤(7.8±0.9kPa)(P<0.01)，但后两者间TCPO2差异无显著意义(P>0.05)。
2.同一患者不同体位TCPO2测定值见表1。正常对照组和皮肤外观正常组平卧位TCPO2与站立位和活动后比较差异无显著意义(P>0.05)，活动后TCPO2较站立位明显减低(P<0.05)。静脉性溃疡与色素沉着组3种不同体位TCPO2两两比较差异均无显著意义(P>0.05)。
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表1 不同皮肤改变者体位改变时TCPO2值(kPa，
±s) 组别
例数
平卧位
站立位
活动后
静脉性溃疡
13
2.1±0.8*
2.0±0.7*
2.2±0.8*
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色素沉着
7
3.1±1.4*
2.8±1.5*
3.6±1.9*
外观正常
6
7.9±1.7
7.6±1.5
9.6±1.2
正常对照
15
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8.5±1.3
7.8±1.3
9.9±1.2
*与正常对照组比较，P<0.01
三、下肢静脉血tPA、PAI检测
在皮肤不同营养状况4组中，tPA、PAI结果如表2所示，皮肤营养障碍性改变越严重，tPA越低，PAI则越高。进一步组间两两比较，tPA、PAI皮肤色素沉着组分别与静脉性溃疡和皮肤外观正常组比较差异无显著意义外，其余差异均具有显著或非常显著意义；病例组与对照组比较，tPA、PAI均有非常显著意义(P<0.01)。
表2 不同皮肤改变者tPA、PAI测定值
组别
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例数
tPA(IU/ml)
PAI(AU/ml)
静脉性溃疡
13
0.8±0.5*
10.8±2.6*
色素沉着
7
1.2±0.6*
10.4±2.1*
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外观正常
6
1.8±0.6*
9.9±2.0*
正常对照
15
2.9±0.8
6.0±2.4
*与正常对照组比较，P<0.01
讨 论
一、局部皮肤病理改变
1.纤维蛋白在毛细血管周围沉积：皮肤真皮层毛细血管大多由单个血管内皮细胞组成。皮肤组织和血流交换中，血氧通过直接弥散，其他营养物质则依靠吞饮作用进入组织间隙。因此，纤维蛋白在毛细血管周围的紧密包绕沉积无疑会阻碍这一正常弥散过程，从而影响组织代谢。有人利用阳电子发射断层摄影术证实患者溃疡区皮肤氧弥散能力明显下降，组织利用氧因此而减少〔2〕。体外实验也已证明纤维蛋白确能对氧分子的弥散起到阻碍屏障作用〔3〕。值得注意的是本组7例皮肤色素沉着中，6例出现不同程度纤维蛋白的异常沉积，而6例皮肤外观正常者仅1例出现。已知，皮肤色素沉着是由于下肢静脉高压引起红细胞外漏、溶解，释放血红素转化为含铁血黄素沉积而致，由此可见，下肢静脉病的皮肤营养障碍不仅与含铁黄素沉积有关，而且与毛细血管周围纤维蛋白的沉积及严重程度密切相关。含铁血黄素和纤维蛋白的病理性沉积使皮肤营养障碍成为不可逆改变。
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2.成纤维细胞钙盐沉着、坏死伴多量吞噬细胞出现：正常生理状态下，成纤维细胞外钙离子浓度为细胞内10000倍，胞外钙离子依靠离子梯度差弥散入胞内，而成纤维细胞将钙离子移至胞外则是依靠钙离子泵参与的主动运转。当静脉功能不全患者皮下毛细血管周围有纤维蛋白沉积时，因弥散受到阻碍，成纤维细胞不能获取血液中氧分子，钙离子泵因此失活，胞内钙离子不能排出，而胞外大量钙离子不断进入胞内从而造成钙盐沉着，最终导致细胞坏死。因此，毛细血管周围成纤维细胞的钙盐沉着、坏死显然为纤维蛋白是性沉积造成氧弥散屏障，导致组织缺氧提供了又一依据。
二、局部皮肤组织氧代谢障碍
13例静脉性溃疡患者周围与前胸壁及同侧足背部皮肤TCPO2值显示TCPO2在溃疡区明显低于后两处。表明溃疡区确实存在氧弥散屏障。Moosa等〔4〕比较受检者吸入纯氧前后TCPO2测定结果，发现吸入氧后TCPO2较吸前为高，但升高幅度仍明显低于前胸壁等正常部位，因此认为氧弥散屏障为不完全性。这与我们从皮肤病理观察中发现纤维蛋白在毛细血管周围沉积的不完全性有关。
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TCPO2在各不同皮肤改变组的结果，静脉性溃疡和色素沉着者相近，皮肤外观正常组则与对照组相似，前两组值明显低于后两组。这与皮肤组织病理学及超微结构观察的纤维蛋白在毛细血管周围病理性沉着结果相吻合。由此可见，下肢静脉功能不全患者皮肤组织氧代谢高低与有无纤维蛋白沉着相一致。
不同体位测定的TCPO2值如表1所列。正常情况下，平卧转为站立时，下肢静脉压升高，从而刺激血管牵张感受器，动脉端毛细血管收缩造成暂时性相对缺血，致TCPO2有所下降〔5〕。当活动小腿后，静脉血回流加快，因站立引起的静脉血液瘀滞减轻，局部皮肤血供改善，故皮肤外观正常组和对照组TCPO2随之增高。而在静脉性溃疡或色素沉着患者，虽然小腿活动时，下肢血流有所增加，但由于毛细血管周围纤维蛋白沉积形成的病理性弥散屏障却直接阻碍了氧分子弥散及其它营养物质的交换。因此，即使活动下肢后，TCPO2仍难以升高。据此可以认为单纯静脉功能不全而无皮肤营养障碍者，适当活动下肢有利改善血运，提高组织代谢能力；而一旦有静脉性溃疡或色素沉着出现、因含铁血黄素沉积，尤其是纤维蛋白沉积，皮肤氧代谢异常已呈不可逆改变，长久站立或活动有害无益、理应防止。
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三、血液纤溶活性异常
众所周知，tPA、PAI是血液纤溶系统中两个相互拮抗的敏感指标，两者呈负相关改变，tPA的减少或PAI的增高均可导致去纤维蛋白能力的下降。本组实验结果表明，与对照组比较，静脉性溃疡和色素沉着者tPA明显降低，而PAI明显升高，且这种纤溶能力下降的程度与皮肤营养障碍的严重性呈明显的平行关系。由此可见，静脉血液纤溶活性异常是静脉性溃疡形成的另一重要因素。由于纤溶能力的下降，沉积在毛细胞血管周围的纤维蛋白难以清除，而且随着病程迁延，这种沉积不断增加，从而造成皮肤营养状况不断恶化，直至最终溃疡形成。对于血液纤溶能力下降的原因，早期曾疑为先天性的全身性因素，但近年Northeast等〔6，7〕通过动物实验和临床观察，表明是下肢静脉高压造成的局部结果。
参考文献
1 Callam MJ,Harper DR,Dale JJ,et al.Chronic ulcer of the leg:Clinical history.Br Med J,1987,294:1389.
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2 Burnand KG.Thr etiology of venous ulcerations.Acad Chir Scand,1988,544[Suppl]:21.
3 Burnand KG.the etiology of venousulcerations.Br J Srug,1990,77:483.
4 Moosa HH,Falanga V,Steed DL,et al.Oxygen diffusion in chronic ulceration.J Cardiovasc Surg,1987,28:464.
5 Sarkany I,Dodd PM,Gaylarde BS,et al.Surgical correctionof venous incompetence restore normal skin blood flow and abolishes hypoxia during exercise.Arch Dermatol,1989,125:223.
, 百拇医药
6 Northeast ADR,Gajraj H,Burnand KG,et al.Reduced tissue fibrinolytic in a mode of hind limb verous hypertension.Br J Surg,1989,76:1337.
7 Whawell SA,Vasdekis TS,Christopoulos D,et al.The significance of plasma fibrinoytic activity in the development of ulcerations in patients with chronic venous insufficiecy.Br J Surg,1989,76:646.
(收稿：1992-06-24 修回：1993-03-20), http://www.100md.com
单位：200001 上海第二医科大学附属仁济医院血管外科
关键词：静脉曲张性溃疡；纤维变性；皮肤色素沉着
中华医学杂志930611 摘要 以26例下肢静脉瓣膜关闭功能不全患者和15例正常者为对象，观察局部皮肤病理和超微结构，经皮氧分压(TCPO2)测定及下肢静脉血组织型纤溶酶原激活物及其激活物抑制物(gPA、PAI)检测发现：(1)静脉性溃疡及皮肤色素沉着区皮下毛细血管周围纤维蛋白沉积；(2)静脉性溃疡和皮肤色素沉着者TCPO2明显降低；(3)皮肤营养障碍越严重，纤溶活性越弱。结果表明：下肢静脉功能不全患者皮下毛细血管周围纤维蛋白沉积形成的弥散屏障是静脉性溃疡的主要病理基础；血液纤溶活性降低使得清除蛋白能力减退；两者共同导致溃疡形成。
下肢静脉性溃疡是外科常见病之一，发病率为0.4%～0.1〔1〕。虽然早在古希腊时期，就有学者指出静脉性溃疡与下肢静脉曲张有关，但迄今发病机现仍未明确。本研究以下肢静脉功能不全患者为对象，通过局部皮肤病理学、组织氧代谢和血液纤溶活性的观察和检测，分析各因素间关系，以探讨静脉性溃疡的发病机理。
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临床资料
随机选择下肢静脉瓣膜关闭功能不全患者26例，年龄55.8±9.3岁；另选正常对照者15例，年龄50.8±11.2岁。两组年龄经t检验差异无显著意义(P>0.05)。所有患者均经下肢静脉造影明确诊断，且无动脉缺血、糖尿病病史。根据小腿皮肤营养状况，所有患者分为3组：第1组13例，伴静脉性溃疡；第2组7例，伴皮肤色素沉着；第3组6例，为下肢静脉功能不全但皮肤外观正常。
方 法
一、皮肤病理及超微结构观察
术中切取足靴区皮肤，溃疡者取溃疡边缘0.5cm处，色素沉着者取色素沉着明显处。标本分切成两块，分别以Zenker液固定，磷钨酸苏木素染色(PTAH)和2%戊二醛固定，超薄切片，透射电镜观察超微结构。
二、经皮氧分压(TcPO2)测定
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瑞典产KONTRON型TCOI2监测仪室温中检测。(1)静脉性溃疡者不同部位TCPO2测定：患者平卧位，分别测定溃疡边缘0.5cm～1.0cm处，同测足背及前胸壁皮肤氧分压值；(2)病例及对照组不同体位TCPO2测定溃疡边缘或非溃疡者足靴区皮肤，分别记录平卧位、站立位(持续5分钟)和连续屈膝活动2分钟后TCPO2值。
三、下肢静脉血组织型纤溶酶原激活物(tPA)和纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)检测
患肢足靴区静脉采血1.8ml，置含0.2ml3.8%枸橼酸钠硅化管中，4℃下3000r/min离心10分钟。取分离后血浆150μl，加等量NaAc-HAc缓冲液混匀，尔后与剩余血浆样品分别置-70℃深低温冰箱贮存。标本收齐后，集中测试tPA，PAI(上海医科大学分子遗传室提供药盒及方法)。
结 果
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一、皮肤组织病理学及超微结构观察
1.PTAH：13例静脉性溃疡中，真皮层毛细血管周围均见不同程度兰染的纤维蛋白沉积：7例色素沉着者，6例PTAH染色阳性；而6例静脉功能不全但皮肤外观正常者仅1例有轻度纤维蛋白沉积。沉积纤维蛋白呈索状或环状。
2.超微结构：沉积于毛细血管周围的纤维蛋白沿血管内皮细胞排列，散在或密集分布，多为分层状，与内皮细胞紧贴，甚至使内皮细胞及细胞间隙处于封闭状态(图1)。同时见散在分布的成纤维细胞，多伴钙盐沉着及环死和富含溶酶体的多量吞噬细胞生成，尤其在被纤维蛋白围绕沉积的毛细血管周围最明显(图2)。
图1 纤维蛋白沿内皮细胞环状沉着,使毛细血管呈封闭状态 TEM×3000
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图2 胶原纤维间成纤维细胞钙盐沉着,旁侧可见富含溶酶体的吞噬细胞 TEM×4000
二、局部皮肤TCPO2测定
1.对静脉性溃疡者不同部位TCPO2测定结果显示，溃疡区(2.1±0.8kPa)明显低于前胸壁(8.3±1.0kPa)及同测足背部皮肤(7.8±0.9kPa)(P<0.01)，但后两者间TCPO2差异无显著意义(P>0.05)。
2.同一患者不同体位TCPO2测定值见表1。正常对照组和皮肤外观正常组平卧位TCPO2与站立位和活动后比较差异无显著意义(P>0.05)，活动后TCPO2较站立位明显减低(P<0.05)。静脉性溃疡与色素沉着组3种不同体位TCPO2两两比较差异均无显著意义(P>0.05)。
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表1 不同皮肤改变者体位改变时TCPO2值(kPa，
±s) 组别例数
平卧位
站立位
活动后
静脉性溃疡
13
2.1±0.8*
2.0±0.7*
2.2±0.8*
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色素沉着
7
3.1±1.4*
2.8±1.5*
3.6±1.9*
外观正常
6
7.9±1.7
7.6±1.5
9.6±1.2
正常对照
15
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8.5±1.3
7.8±1.3
9.9±1.2
*与正常对照组比较，P<0.01
三、下肢静脉血tPA、PAI检测
在皮肤不同营养状况4组中，tPA、PAI结果如表2所示，皮肤营养障碍性改变越严重，tPA越低，PAI则越高。进一步组间两两比较，tPA、PAI皮肤色素沉着组分别与静脉性溃疡和皮肤外观正常组比较差异无显著意义外，其余差异均具有显著或非常显著意义；病例组与对照组比较，tPA、PAI均有非常显著意义(P<0.01)。
表2 不同皮肤改变者tPA、PAI测定值
组别
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例数
tPA(IU/ml)
PAI(AU/ml)
静脉性溃疡
13
0.8±0.5*
10.8±2.6*
色素沉着
7
1.2±0.6*
10.4±2.1*
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外观正常
6
1.8±0.6*
9.9±2.0*
正常对照
15
2.9±0.8
6.0±2.4
*与正常对照组比较，P<0.01
讨 论
一、局部皮肤病理改变
1.纤维蛋白在毛细血管周围沉积：皮肤真皮层毛细血管大多由单个血管内皮细胞组成。皮肤组织和血流交换中，血氧通过直接弥散，其他营养物质则依靠吞饮作用进入组织间隙。因此，纤维蛋白在毛细血管周围的紧密包绕沉积无疑会阻碍这一正常弥散过程，从而影响组织代谢。有人利用阳电子发射断层摄影术证实患者溃疡区皮肤氧弥散能力明显下降，组织利用氧因此而减少〔2〕。体外实验也已证明纤维蛋白确能对氧分子的弥散起到阻碍屏障作用〔3〕。值得注意的是本组7例皮肤色素沉着中，6例出现不同程度纤维蛋白的异常沉积，而6例皮肤外观正常者仅1例出现。已知，皮肤色素沉着是由于下肢静脉高压引起红细胞外漏、溶解，释放血红素转化为含铁血黄素沉积而致，由此可见，下肢静脉病的皮肤营养障碍不仅与含铁黄素沉积有关，而且与毛细血管周围纤维蛋白的沉积及严重程度密切相关。含铁血黄素和纤维蛋白的病理性沉积使皮肤营养障碍成为不可逆改变。
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2.成纤维细胞钙盐沉着、坏死伴多量吞噬细胞出现：正常生理状态下，成纤维细胞外钙离子浓度为细胞内10000倍，胞外钙离子依靠离子梯度差弥散入胞内，而成纤维细胞将钙离子移至胞外则是依靠钙离子泵参与的主动运转。当静脉功能不全患者皮下毛细血管周围有纤维蛋白沉积时，因弥散受到阻碍，成纤维细胞不能获取血液中氧分子，钙离子泵因此失活，胞内钙离子不能排出，而胞外大量钙离子不断进入胞内从而造成钙盐沉着，最终导致细胞坏死。因此，毛细血管周围成纤维细胞的钙盐沉着、坏死显然为纤维蛋白是性沉积造成氧弥散屏障，导致组织缺氧提供了又一依据。
二、局部皮肤组织氧代谢障碍
13例静脉性溃疡患者周围与前胸壁及同侧足背部皮肤TCPO2值显示TCPO2在溃疡区明显低于后两处。表明溃疡区确实存在氧弥散屏障。Moosa等〔4〕比较受检者吸入纯氧前后TCPO2测定结果，发现吸入氧后TCPO2较吸前为高，但升高幅度仍明显低于前胸壁等正常部位，因此认为氧弥散屏障为不完全性。这与我们从皮肤病理观察中发现纤维蛋白在毛细血管周围沉积的不完全性有关。
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TCPO2在各不同皮肤改变组的结果，静脉性溃疡和色素沉着者相近，皮肤外观正常组则与对照组相似，前两组值明显低于后两组。这与皮肤组织病理学及超微结构观察的纤维蛋白在毛细血管周围病理性沉着结果相吻合。由此可见，下肢静脉功能不全患者皮肤组织氧代谢高低与有无纤维蛋白沉着相一致。
不同体位测定的TCPO2值如表1所列。正常情况下，平卧转为站立时，下肢静脉压升高，从而刺激血管牵张感受器，动脉端毛细血管收缩造成暂时性相对缺血，致TCPO2有所下降〔5〕。当活动小腿后，静脉血回流加快，因站立引起的静脉血液瘀滞减轻，局部皮肤血供改善，故皮肤外观正常组和对照组TCPO2随之增高。而在静脉性溃疡或色素沉着患者，虽然小腿活动时，下肢血流有所增加，但由于毛细血管周围纤维蛋白沉积形成的病理性弥散屏障却直接阻碍了氧分子弥散及其它营养物质的交换。因此，即使活动下肢后，TCPO2仍难以升高。据此可以认为单纯静脉功能不全而无皮肤营养障碍者，适当活动下肢有利改善血运，提高组织代谢能力；而一旦有静脉性溃疡或色素沉着出现、因含铁血黄素沉积，尤其是纤维蛋白沉积，皮肤氧代谢异常已呈不可逆改变，长久站立或活动有害无益、理应防止。
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三、血液纤溶活性异常
众所周知，tPA、PAI是血液纤溶系统中两个相互拮抗的敏感指标，两者呈负相关改变，tPA的减少或PAI的增高均可导致去纤维蛋白能力的下降。本组实验结果表明，与对照组比较，静脉性溃疡和色素沉着者tPA明显降低，而PAI明显升高，且这种纤溶能力下降的程度与皮肤营养障碍的严重性呈明显的平行关系。由此可见，静脉血液纤溶活性异常是静脉性溃疡形成的另一重要因素。由于纤溶能力的下降，沉积在毛细胞血管周围的纤维蛋白难以清除，而且随着病程迁延，这种沉积不断增加，从而造成皮肤营养状况不断恶化，直至最终溃疡形成。对于血液纤溶能力下降的原因，早期曾疑为先天性的全身性因素，但近年Northeast等〔6，7〕通过动物实验和临床观察，表明是下肢静脉高压造成的局部结果。
参考文献
1 Callam MJ,Harper DR,Dale JJ,et al.Chronic ulcer of the leg:Clinical history.Br Med J,1987,294:1389.
, http://www.100md.com
2 Burnand KG.Thr etiology of venous ulcerations.Acad Chir Scand,1988,544[Suppl]:21.
3 Burnand KG.the etiology of venousulcerations.Br J Srug,1990,77:483.
4 Moosa HH,Falanga V,Steed DL,et al.Oxygen diffusion in chronic ulceration.J Cardiovasc Surg,1987,28:464.
5 Sarkany I,Dodd PM,Gaylarde BS,et al.Surgical correctionof venous incompetence restore normal skin blood flow and abolishes hypoxia during exercise.Arch Dermatol,1989,125:223.
, 百拇医药
6 Northeast ADR,Gajraj H,Burnand KG,et al.Reduced tissue fibrinolytic in a mode of hind limb verous hypertension.Br J Surg,1989,76:1337.
7 Whawell SA,Vasdekis TS,Christopoulos D,et al.The significance of plasma fibrinoytic activity in the development of ulcerations in patients with chronic venous insufficiecy.Br J Surg,1989,76:646.
(收稿：1992-06-24 修回：1993-03-20), http://www.100md.com