脑干海绵状血管畸形诊治进展
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作者：张更申 张庆俊
单位：张更申(050000 河北医科大学第二医院神经外科)；张庆俊(050000 河北医科大学第二医院神经外科)
关键词：
脑与神经疾病杂志000329
脑水肿是常见的中枢神经系统疾病及各种全身性疾病引起的常见症状，既往治疗脑水肿的药物常着重于利尿脱水、清除自由基、拮抗钙离子等方面，但近年来许多临床和实验研究表明，脑缺血、缺氧等损伤后可引起神经内分泌方面的一系列变化，如β-内啡肽、精氨酸加压素、兴奋性氨基酸水平升高，促甲状腺素释放激素(TRH)、脑利钠多肽水平下降及缓激肽等血管活性物质释放增加，均会促进或加重脑水肿。因此针对这些因素的相应拮抗剂或类似物可起到减轻脑水肿的作用。
一、阿片肽及其受体拮抗剂：低氨、低血流量的刺激，激活内源性阿片系统，使体内β-内啡肽(β-EP)大量释放[1]。当外源性给予β-EP时可导致脑水肿的进一步加剧，提示β-EP的释放水平与脑水肿程度之间存在平行关系，而给予β-EP抗血清(如小脑延髓池内注射)特异地中和体内的游离β-EP，则可有效地减少神经中枢内起生物活性作用的β-EP量，明显控制脑水肿，且作用持久，效果与使用剂量亦密切相关[2]。纳洛酮是一种使用最早又相当普遍的阿片拮抗剂，1984年Wexber在SP/SHR大鼠中风研究中发现，腹腔注射纳络酮(0.4mg/kg)后缺血性神经损伤的面积和对照组相比没有统计学上的差异，但损伤组织周围和两侧半球脑水肿的情况显著减轻。白波[3]则利用沙土鼠急性脑缺血模型表明侧脑室注射纳洛酮使脑缺血60分钟水肿明显减轻，从免疫中和的角度给动物侧脑室微量注射抗β-EP血清，显示了和纳洛酮类似的作用，提示阻断μ受体或消除体内β-EP的病理生理作用，可能是纳洛酮的治疗脑缺血的使用机制之一。不仅是动物实验，在临床应用方面，也提示早期合理使用盐酸纳洛酮1.2～3.2mg/日可减轻、阻止甚至逆转由β-EP造成的局部脑缺血、水肿、梗死性病理过程，防止神经缺血性损害扩展，且起效快，安全范围大，疗效高，毒副作用小[4]。
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二、抗利尿激素抑制剂：近年研究发现，抗利尿激素[5](AVP)与缺血性脑损伤关系密切，文献报道蒙古沙土鼠脑缺血时大脑皮层和丘脑下部AVP含量明显增高，而给其侧脑室注射AVP抗血清后，缺血性皮层水肿明显减轻。RU51599[6]可明显减轻冷冻伤所致脑水肿，升高水肿组织内的Na+、K+含量，升高血清Na+水平，其保护作用在细胞中毒性脑水肿中尤其显著。Hamada[7]也发现AVP抑制剂不仅可降低颅脑肿瘤内的含水量，还可降低瘤周组织含水量，从而减轻水肿。AVP受体拮抗剂OPC-21268[8]即使在血脑屏障最大限度地被破坏处仍能起保护作用，可用于治疗冷冻伤所致的血管源性脑水肿。
三、兴奋性氨基酸拮抗剂：脑损伤后脑组织细胞外液兴奋性氨基酸(EAA)异常增高，导致急性神经细胞肿胀和迟发性神经损害[9]。文献报道，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗剂通过NMDA通道阻止钙离子内流，可减少梗塞面积40%～70%，主要影响缺血半影区而非中心区，但前者不能通过BBB，后者因无区别地阻断中枢EAA受体将引起许多不良反应[10、11]。而拉莫三嗪[12]则可抑制突触前膜EAA的释放，抑制Na+通道开放，稳定过度兴奋的神经元膜，减少Cl-和H2O被动地进入细胞内，达到减轻脑水肿的作用。
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四、TRH类似物：1989年Faden[13]用TRH类似物YM-14673注射在脑损伤15-30分钟的SD大鼠静脉中，发现平均动脉压(MAP)明显增高，改善了神经功能，CG3703等亦有相同效果。1996年张家瑾[14]用雄性Wistar大鼠采用Feeney等的落体撞击法造成左顶颅脑损伤，亦给予YM-146730.1mg/kg静注，可明显减轻脑水肿。推测TRH及其类似物的作用机理有以下几方面[15]：(1)有类似生理性阿片受体阻断剂作用。(2)可阻断由白三烯及血小板激活因子产生的继发性损伤。(3)直接改善脑代谢。(4)提高细胞内游离镁的水平。
五、脑钠素(BNP)。属利钠激素，由26个氨基酸组成，具很强的利钠、利尿、扩血管、降血压的作用[16]，可扩张脑血管，增加血流量，降低血浆醛固酮、血管紧张素Ⅱ的浓度，从而参与中枢神经系统对水、电解质平衡和血管运动的调节[17]。王蓉[18]等制成大鼠一侧大脑中动脉缺血性脑水肿模型，自侧脑室注入BNP，发现其可使缺血侧脑组织水、钠含量明显下降，并使钾含量恢复正常，考虑其作用通过对升高醛固酮的多肽如促肾上腺皮质激素释放因子、加压素等分泌的抑制而防治脑水肿。
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六、糖皮质激素：关于糖皮质激素治疗脑损伤主要有以下特点[14]：(1)抑制氧自由基导致的脂质过氧化反应。(2)稳定膜的离子通道。(3)作用于特异性糖皮质激素受体，抑制磷脂酶A2，从而抑制花生四烯酸的释放。也有实验[19]表明猫急性颅脑损伤早期静脉应用大剂量地塞米松(5mg/kg)可抑制脑脊液中血管加压素含量的过份升高，减轻脑水肿和继发性脑损伤。信照亮[20]在大鼠脑挫裂伤局部0.5%地米湿敷，可明显减轻创伤性脑水肿，并认为其机制与降低BBB的通透性有关。在激素的临床应用中，沈庆歌[21]大剂量地米(2mg/kg)静推用于160例严重颅脑损伤保守治疗或术前应用，可显著减轻脑水肿，148例治愈，但对GCS评分<5分及中线偏移的12例无效死亡。刘艳[22]亦用大剂量(1～2mg/kg)地米超短期(5天)治疗创伤性脑水肿病人250例，结果80例恢复良好，75例死亡，提示大剂量激素对稳定脑细胞膜、阻止脑水肿加重、降低死亡率有一定效果。但由于大剂量激素的应用会造成胃肠道出血、糖和氮代谢障碍、免疫系统抑制、皮肤伤口愈合延迟等副作用，临床应用宜谨慎。
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七、神经生长因子(NGF)：NGF是一种靶组织源性因子，对生物体的发育、组织修复、神经组织的生长及神经功能的维护都有明显的影响。而内皮素ET)[23]是内皮细胞产生的强有力的缩血管多肽，血浆ET升高与急性缺血性中风有关。吴晓华[24]实验研究发现缺血前后给予不同剂量的神经生长因子(NGF)，能不同程度地抑制缺血脑皮层和血浆内皮素(ET)产生，且相应减轻脑皮层水肿，后两者具有显著的相关特性，并认为NGF之所以影响ET的产生可能是基于二者有着氨基酸序列上的同源性。
八、胰蛋白酶抑制剂(TI)：TI[25]是具有胰蛋白酶抑制作用的物质，可显著降低脑水肿大鼠脑含水量，减轻缺血区神经元变性及间质水肿程度，其作用机制可能系抑制激肽释放酶，进而减少缓激肽生成。
九、神经节苷脂[26]是细胞膜中的一类糖鞘脂，在中枢神经系统中含量特别高，在兔局灶性脑缺血模型中，应用外源性神经节苷脂能降低钙离子含量，恢复Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，减轻脑水肿。
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十、凝血酶抑制剂：1995年Lee[27]报道凝血酶抑制剂-水蛭素、N-α-NAPAP抑制脑内Na+、K+及Cl-浓度的改变，减轻凝血酶所致的脑水肿。陈贵海[28]观察脑出血大鼠经饲喂水蛭后神经功能障碍恢复加快，血T3、T4生长素(GH)和泌乳素(PRL)异常恢复加快，脑组织中SOD、MDA异常减轻，组织病理学提示脑水肿减轻，神经元缺血坏死减少，新生毛细血管、吞噬细胞及星形细胞数明显增多，胶原纤维产生增多，大剂量(900mg/kg)治疗组作用明显，提示水蛭对大鼠脑出血急性期有明显治疗作用，且呈量效关系。促进毛细血管和胶质细胞增生并增强其功能是治疗作用机制之一。■
参 考 文 献
1，Orlowski JP. Pediatrics. 1986;78∶233.
2，卢晓欣等. 上海实验动物科学， 1995，15(2)∶69～71.
, 百拇医药
3，白波等. 济宁医学院学报， 1990，6；13(2)∶10～13.
4，郑雅蓉等. 急诊医学. 1996，3，25；5(1)∶16～18.
5，刘新峰等. 中华神经精神科杂志. 1992，25∶232.
6，Ikeda-Y， et al. Acta-Neurochir-Wien. 1997;139(12)∶1175～9.
7，Hamada-H, et al. No-To-Shinkei,1997,Nov;49(11)∶1001～6.
8，Bemana-I, et al. 1999 Jan;44(1)∶148～54.
9，Faden AI, et al. Science. 1989,244∶798～799.
, 百拇医药
10，Dogan-A, et al. J-Neurosurg. 1997 Dec;87(6)∶921～6.
11，Demura-N,et al. Neurosci, Lett 1995 Jun 9;192(2)∶109～12.
12，程远等. 中华创伤杂志. 1998，8；14(4)∶209～211.
13，Faden AI et al. Brain Research, 1989;486∶228.
14，张家瑾等. 药学学报. 1996，4，28∶31(4)∶250～253.
15，卢卫平. 国外医学神经病学神经外科学分册. 1993，20(4)∶189～191.
16，Sudon T, Nature, 1988,332∶78.
, 百拇医药
17，盛树力. 中华内分泌代谢杂志. 1992，8∶161.
18，王蓉等. 首都医学院学报. 1995，16(1)∶128～130.
19，刘子生等. 中华实验外科杂志. 1996，7，8∶13(4)∶235～236.
20，信照亮等. 中华实验外科杂志， 1997，11，8；14(6)∶355～356.
21，沈庆歌等. 苏州医学院学报. 1997，6，25；17(3)∶476.
22，刘艳等. 西北药学杂志. 1998，4，15；13(2)∶85.
23，Hanziv MD. Storke, 1992;23∶1014.
, http://www.100md.com
24，吴晓华等. 中风与神经疾病杂志. 1995；12(3)∶133～134.
25，郭淮莲等. 中风与神经疾病杂志. 1998，6，30；15(3)∶136～138.
26，张天锡等. 神经生化学通讯. 1996，10，15；9(2)∶94～98.
27，Lee KR, et al. J Neurosurg, 1995 Dec;83(6)∶1045～50.
28，陈贵海等. 中国危重病急救医学. 1998，6，30；10(6)∶329～333.
(2000-1-26 收稿), 百拇医药
单位：张更申(050000 河北医科大学第二医院神经外科)；张庆俊(050000 河北医科大学第二医院神经外科)
关键词：
脑与神经疾病杂志000329
脑水肿是常见的中枢神经系统疾病及各种全身性疾病引起的常见症状，既往治疗脑水肿的药物常着重于利尿脱水、清除自由基、拮抗钙离子等方面，但近年来许多临床和实验研究表明，脑缺血、缺氧等损伤后可引起神经内分泌方面的一系列变化，如β-内啡肽、精氨酸加压素、兴奋性氨基酸水平升高，促甲状腺素释放激素(TRH)、脑利钠多肽水平下降及缓激肽等血管活性物质释放增加，均会促进或加重脑水肿。因此针对这些因素的相应拮抗剂或类似物可起到减轻脑水肿的作用。
一、阿片肽及其受体拮抗剂：低氨、低血流量的刺激，激活内源性阿片系统，使体内β-内啡肽(β-EP)大量释放[1]。当外源性给予β-EP时可导致脑水肿的进一步加剧，提示β-EP的释放水平与脑水肿程度之间存在平行关系，而给予β-EP抗血清(如小脑延髓池内注射)特异地中和体内的游离β-EP，则可有效地减少神经中枢内起生物活性作用的β-EP量，明显控制脑水肿，且作用持久，效果与使用剂量亦密切相关[2]。纳洛酮是一种使用最早又相当普遍的阿片拮抗剂，1984年Wexber在SP/SHR大鼠中风研究中发现，腹腔注射纳络酮(0.4mg/kg)后缺血性神经损伤的面积和对照组相比没有统计学上的差异，但损伤组织周围和两侧半球脑水肿的情况显著减轻。白波[3]则利用沙土鼠急性脑缺血模型表明侧脑室注射纳洛酮使脑缺血60分钟水肿明显减轻，从免疫中和的角度给动物侧脑室微量注射抗β-EP血清，显示了和纳洛酮类似的作用，提示阻断μ受体或消除体内β-EP的病理生理作用，可能是纳洛酮的治疗脑缺血的使用机制之一。不仅是动物实验，在临床应用方面，也提示早期合理使用盐酸纳洛酮1.2～3.2mg/日可减轻、阻止甚至逆转由β-EP造成的局部脑缺血、水肿、梗死性病理过程，防止神经缺血性损害扩展，且起效快，安全范围大，疗效高，毒副作用小[4]。
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二、抗利尿激素抑制剂：近年研究发现，抗利尿激素[5](AVP)与缺血性脑损伤关系密切，文献报道蒙古沙土鼠脑缺血时大脑皮层和丘脑下部AVP含量明显增高，而给其侧脑室注射AVP抗血清后，缺血性皮层水肿明显减轻。RU51599[6]可明显减轻冷冻伤所致脑水肿，升高水肿组织内的Na+、K+含量，升高血清Na+水平，其保护作用在细胞中毒性脑水肿中尤其显著。Hamada[7]也发现AVP抑制剂不仅可降低颅脑肿瘤内的含水量，还可降低瘤周组织含水量，从而减轻水肿。AVP受体拮抗剂OPC-21268[8]即使在血脑屏障最大限度地被破坏处仍能起保护作用，可用于治疗冷冻伤所致的血管源性脑水肿。
三、兴奋性氨基酸拮抗剂：脑损伤后脑组织细胞外液兴奋性氨基酸(EAA)异常增高，导致急性神经细胞肿胀和迟发性神经损害[9]。文献报道，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗剂通过NMDA通道阻止钙离子内流，可减少梗塞面积40%～70%，主要影响缺血半影区而非中心区，但前者不能通过BBB，后者因无区别地阻断中枢EAA受体将引起许多不良反应[10、11]。而拉莫三嗪[12]则可抑制突触前膜EAA的释放，抑制Na+通道开放，稳定过度兴奋的神经元膜，减少Cl-和H2O被动地进入细胞内，达到减轻脑水肿的作用。
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四、TRH类似物：1989年Faden[13]用TRH类似物YM-14673注射在脑损伤15-30分钟的SD大鼠静脉中，发现平均动脉压(MAP)明显增高，改善了神经功能，CG3703等亦有相同效果。1996年张家瑾[14]用雄性Wistar大鼠采用Feeney等的落体撞击法造成左顶颅脑损伤，亦给予YM-146730.1mg/kg静注，可明显减轻脑水肿。推测TRH及其类似物的作用机理有以下几方面[15]：(1)有类似生理性阿片受体阻断剂作用。(2)可阻断由白三烯及血小板激活因子产生的继发性损伤。(3)直接改善脑代谢。(4)提高细胞内游离镁的水平。
五、脑钠素(BNP)。属利钠激素，由26个氨基酸组成，具很强的利钠、利尿、扩血管、降血压的作用[16]，可扩张脑血管，增加血流量，降低血浆醛固酮、血管紧张素Ⅱ的浓度，从而参与中枢神经系统对水、电解质平衡和血管运动的调节[17]。王蓉[18]等制成大鼠一侧大脑中动脉缺血性脑水肿模型，自侧脑室注入BNP，发现其可使缺血侧脑组织水、钠含量明显下降，并使钾含量恢复正常，考虑其作用通过对升高醛固酮的多肽如促肾上腺皮质激素释放因子、加压素等分泌的抑制而防治脑水肿。
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六、糖皮质激素：关于糖皮质激素治疗脑损伤主要有以下特点[14]：(1)抑制氧自由基导致的脂质过氧化反应。(2)稳定膜的离子通道。(3)作用于特异性糖皮质激素受体，抑制磷脂酶A2，从而抑制花生四烯酸的释放。也有实验[19]表明猫急性颅脑损伤早期静脉应用大剂量地塞米松(5mg/kg)可抑制脑脊液中血管加压素含量的过份升高，减轻脑水肿和继发性脑损伤。信照亮[20]在大鼠脑挫裂伤局部0.5%地米湿敷，可明显减轻创伤性脑水肿，并认为其机制与降低BBB的通透性有关。在激素的临床应用中，沈庆歌[21]大剂量地米(2mg/kg)静推用于160例严重颅脑损伤保守治疗或术前应用，可显著减轻脑水肿，148例治愈，但对GCS评分<5分及中线偏移的12例无效死亡。刘艳[22]亦用大剂量(1～2mg/kg)地米超短期(5天)治疗创伤性脑水肿病人250例，结果80例恢复良好，75例死亡，提示大剂量激素对稳定脑细胞膜、阻止脑水肿加重、降低死亡率有一定效果。但由于大剂量激素的应用会造成胃肠道出血、糖和氮代谢障碍、免疫系统抑制、皮肤伤口愈合延迟等副作用，临床应用宜谨慎。
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七、神经生长因子(NGF)：NGF是一种靶组织源性因子，对生物体的发育、组织修复、神经组织的生长及神经功能的维护都有明显的影响。而内皮素ET)[23]是内皮细胞产生的强有力的缩血管多肽，血浆ET升高与急性缺血性中风有关。吴晓华[24]实验研究发现缺血前后给予不同剂量的神经生长因子(NGF)，能不同程度地抑制缺血脑皮层和血浆内皮素(ET)产生，且相应减轻脑皮层水肿，后两者具有显著的相关特性，并认为NGF之所以影响ET的产生可能是基于二者有着氨基酸序列上的同源性。
八、胰蛋白酶抑制剂(TI)：TI[25]是具有胰蛋白酶抑制作用的物质，可显著降低脑水肿大鼠脑含水量，减轻缺血区神经元变性及间质水肿程度，其作用机制可能系抑制激肽释放酶，进而减少缓激肽生成。
九、神经节苷脂[26]是细胞膜中的一类糖鞘脂，在中枢神经系统中含量特别高，在兔局灶性脑缺血模型中，应用外源性神经节苷脂能降低钙离子含量，恢复Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶活性，减轻脑水肿。
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十、凝血酶抑制剂：1995年Lee[27]报道凝血酶抑制剂-水蛭素、N-α-NAPAP抑制脑内Na+、K+及Cl-浓度的改变，减轻凝血酶所致的脑水肿。陈贵海[28]观察脑出血大鼠经饲喂水蛭后神经功能障碍恢复加快，血T3、T4生长素(GH)和泌乳素(PRL)异常恢复加快，脑组织中SOD、MDA异常减轻，组织病理学提示脑水肿减轻，神经元缺血坏死减少，新生毛细血管、吞噬细胞及星形细胞数明显增多，胶原纤维产生增多，大剂量(900mg/kg)治疗组作用明显，提示水蛭对大鼠脑出血急性期有明显治疗作用，且呈量效关系。促进毛细血管和胶质细胞增生并增强其功能是治疗作用机制之一。■
参 考 文 献
1，Orlowski JP. Pediatrics. 1986;78∶233.
2，卢晓欣等. 上海实验动物科学， 1995，15(2)∶69～71.
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3，白波等. 济宁医学院学报， 1990，6；13(2)∶10～13.
4，郑雅蓉等. 急诊医学. 1996，3，25；5(1)∶16～18.
5，刘新峰等. 中华神经精神科杂志. 1992，25∶232.
6，Ikeda-Y， et al. Acta-Neurochir-Wien. 1997;139(12)∶1175～9.
7，Hamada-H, et al. No-To-Shinkei,1997,Nov;49(11)∶1001～6.
8，Bemana-I, et al. 1999 Jan;44(1)∶148～54.
9，Faden AI, et al. Science. 1989,244∶798～799.
, 百拇医药
10，Dogan-A, et al. J-Neurosurg. 1997 Dec;87(6)∶921～6.
11，Demura-N,et al. Neurosci, Lett 1995 Jun 9;192(2)∶109～12.
12，程远等. 中华创伤杂志. 1998，8；14(4)∶209～211.
13，Faden AI et al. Brain Research, 1989;486∶228.
14，张家瑾等. 药学学报. 1996，4，28∶31(4)∶250～253.
15，卢卫平. 国外医学神经病学神经外科学分册. 1993，20(4)∶189～191.
16，Sudon T, Nature, 1988,332∶78.
, 百拇医药
17，盛树力. 中华内分泌代谢杂志. 1992，8∶161.
18，王蓉等. 首都医学院学报. 1995，16(1)∶128～130.
19，刘子生等. 中华实验外科杂志. 1996，7，8∶13(4)∶235～236.
20，信照亮等. 中华实验外科杂志， 1997，11，8；14(6)∶355～356.
21，沈庆歌等. 苏州医学院学报. 1997，6，25；17(3)∶476.
22，刘艳等. 西北药学杂志. 1998，4，15；13(2)∶85.
23，Hanziv MD. Storke, 1992;23∶1014.
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24，吴晓华等. 中风与神经疾病杂志. 1995；12(3)∶133～134.
25，郭淮莲等. 中风与神经疾病杂志. 1998，6，30；15(3)∶136～138.
26，张天锡等. 神经生化学通讯. 1996，10，15；9(2)∶94～98.
27，Lee KR, et al. J Neurosurg, 1995 Dec;83(6)∶1045～50.
28，陈贵海等. 中国危重病急救医学. 1998，6，30；10(6)∶329～333.
(2000-1-26 收稿), 百拇医药