二氢卟吩P6酰胺衍生物对小鼠S180移植肉瘤的初步光动力疗效
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作者：姚建忠 陈文晖 沈卫镝 刘建飞 周有骏 许德余
单位：姚建忠(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；陈文晖(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；沈卫镝(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；刘建飞(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；周有骏(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；许德余(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)
关键词：二氢卟吩P6酰胺衍生物；光动力疗法
中图分类号中图分类号：R 730.55 文献标识码：B
文章编号：0258-879X(2000)01-0080-02▲
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT) 始于70年代，现已发展成为一种新的肿瘤疗法。目前国内外临床所用的光敏剂血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HPD)、卟吩姆钠(porphymer sodium)、癌光啉(photocarcinorin，PSD-007)等均为多组分复杂卟啉混合物，特别是其中对肿瘤无选择性定位作用的卟啉含量高及在红光区 (λ>600 nm)的吸收系数小，导致组织有效光动力效应低和相对严重的光毒反应。叶绿素降解产物及其衍生物具有明确的化学结构，且在红光区吸收系数比上述混合卟啉制剂约高一个数量级，光敏作用强，毒性低，是一类极具发展前途的潜在光动力治癌药物[1]。
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作者已报道[2]以蚕沙粗品叶绿素为原料合成二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e的方法，化合物a～e的结构见图1，现将它们对小鼠S180移植肉瘤的初步光动力实验结果报告如下。
图1 二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e的化学结构式
a:R1=-(CH2)2-=R2; b:R1=-(CH2)2-,R2=-(CH2)3-; c:R1=-CH2CH2O-, R2=-CH2CH2-; d:R1=R2=-C2H5; e:R1=R2=-CH3
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1 材料和方法
1.1 实验动物 远交昆明株雄性小鼠：第二军医大学实验动物中心提供，体质量18～24 g；S180肉瘤种鼠：中国科学院上海药物研究所提供。
1.2 实验仪器 MJZ-Ⅰ型脉冲激光治癌机：浙江大学机电设备厂生产，泵浦染料激光波长630 nm；SD-2490型数字激光功率计：苏北电子仪器厂生产。
1.3 试剂 HPD：北京制药工业研究所生产，含量5 mg/ml，-20℃避光保存。
1.4 受试药液配制 a～e用0.5% CMC的生理盐水溶液配成1 mg/ml的混悬液备用。
1.5 小鼠S180移植肉瘤的光动力损伤实验 参照文献[3]方法，无菌条件下于小鼠前胸皮下接种S180肉瘤，待肿瘤长至6～8 mm时，选取生长良好，无溃疡具半球状单一肿瘤的小鼠，按质量和瘤径随机分为7组，每组10只。按5 mg/kg小鼠质量腹腔注射给药，以相同剂量的HPD溶液作阳性对照，并以相同容量的0.5% CMC的生理盐水溶液作空白对照；给药1 h后用MJZ-Ⅰ型溴化亚铜蒸气-染料激光(630 nm)垂直照射瘤区20 min，功率密度150 mW/cm2，光斑直径1.5 cm，光剂量180 J/cm2；于光照后7 d处死小鼠，剥离肿瘤后称量，与空白对照组比较计算肿瘤抑制率。
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肿瘤抑制率%=(1-T/C) ×100%，T：给药组平均瘤质量；C：空白组平均瘤质量
2 结果
在药物剂量5 mg/kg和光剂量180 J/cm2条件下，二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e各组的平均瘤质量分别为(648±154.6), (756.0±133.5), (406.0±73.8), (885.0±126.4)和(798.0±111.5) mg，HPD组为(614±149.5) mg，空白对照组为(1 995±316.4) mg。经统计学t检验，a～e各组及HPD组与空白组之间差异均有非常显著意义(P<0.01)，说明它们均能显著地抑制肿瘤的生长，且肿瘤抑制率依次为67.5%, 62.1%, 79.6%, 55.6%, 60.0%和69.2%；其中，c组与HPD组之间差异又有非常显著意义(P<0.05)，说明化合物c对小鼠S180移植肉瘤的光动力疗效优于参比药物HPD，从而提示c可能是一种潜在的肿瘤光动力治疗敏化剂，值得深入研究。
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3 讨论
现有的肿瘤PDT是建立在HPD配合630 nm波长光辐照的基础上发展起来的，本次实验也是在此条件下完成的。但是，二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e在红光区的最大吸收波长均为665 nm，显然辐照激光波长与之不相匹配，可能一定程度上限制了它们的疗效；同时，随着开发研究中的光动力治癌新药作用光谱红移和光动力作用深度的加大，要求对传统HPD-PDT的临床治疗方案和操作进行相应的改变，这无疑是一个相当复杂的工程，因此，光动力治癌新药的研究任重道远。■
作者简介：姚建忠(1966～)，男，(汉族)，硕士，助理研究员
参考文献：
[1]许德余 主编. 《肿瘤光动力疗法原理、药物、临床导论》[M]. 北京:中国医药科技出版社,1996.177～184.
[2]姚建忠,许德余,陈文晖，等.蚕沙叶绿素的降解及二氢卟吩P6酰胺衍生物的合成[J].中国医药工业杂志, 1999,30(9)：403-405.
[3]陈文晖,叶和楚,刘 军，等.癌光啉对动物移植瘤的光化学诊治作用[J].第二军医大学学报, 1986,7(4):253.
收稿日期：1999-08-27
修回日期：1999-11-29, 百拇医药
单位：姚建忠(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；陈文晖(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；沈卫镝(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；刘建飞(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；周有骏(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)；许德余(第二军医大学药学院药物化学教研室，上海 200433)
关键词：二氢卟吩P6酰胺衍生物；光动力疗法
中图分类号中图分类号：R 730.55 文献标识码：B
文章编号：0258-879X(2000)01-0080-02▲
光动力疗法(photodynamic therapy，PDT) 始于70年代，现已发展成为一种新的肿瘤疗法。目前国内外临床所用的光敏剂血卟啉衍生物(hematoporphyrin derivative，HPD)、卟吩姆钠(porphymer sodium)、癌光啉(photocarcinorin，PSD-007)等均为多组分复杂卟啉混合物，特别是其中对肿瘤无选择性定位作用的卟啉含量高及在红光区 (λ>600 nm)的吸收系数小，导致组织有效光动力效应低和相对严重的光毒反应。叶绿素降解产物及其衍生物具有明确的化学结构，且在红光区吸收系数比上述混合卟啉制剂约高一个数量级，光敏作用强，毒性低，是一类极具发展前途的潜在光动力治癌药物[1]。
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作者已报道[2]以蚕沙粗品叶绿素为原料合成二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e的方法，化合物a～e的结构见图1，现将它们对小鼠S180移植肉瘤的初步光动力实验结果报告如下。
图1 二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e的化学结构式
a:R1=-(CH2)2-=R2; b:R1=-(CH2)2-,R2=-(CH2)3-; c:R1=-CH2CH2O-, R2=-CH2CH2-; d:R1=R2=-C2H5; e:R1=R2=-CH3
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1 材料和方法
1.1 实验动物 远交昆明株雄性小鼠：第二军医大学实验动物中心提供，体质量18～24 g；S180肉瘤种鼠：中国科学院上海药物研究所提供。
1.2 实验仪器 MJZ-Ⅰ型脉冲激光治癌机：浙江大学机电设备厂生产，泵浦染料激光波长630 nm；SD-2490型数字激光功率计：苏北电子仪器厂生产。
1.3 试剂 HPD：北京制药工业研究所生产，含量5 mg/ml，-20℃避光保存。
1.4 受试药液配制 a～e用0.5% CMC的生理盐水溶液配成1 mg/ml的混悬液备用。
1.5 小鼠S180移植肉瘤的光动力损伤实验 参照文献[3]方法，无菌条件下于小鼠前胸皮下接种S180肉瘤，待肿瘤长至6～8 mm时，选取生长良好，无溃疡具半球状单一肿瘤的小鼠，按质量和瘤径随机分为7组，每组10只。按5 mg/kg小鼠质量腹腔注射给药，以相同剂量的HPD溶液作阳性对照，并以相同容量的0.5% CMC的生理盐水溶液作空白对照；给药1 h后用MJZ-Ⅰ型溴化亚铜蒸气-染料激光(630 nm)垂直照射瘤区20 min，功率密度150 mW/cm2，光斑直径1.5 cm，光剂量180 J/cm2；于光照后7 d处死小鼠，剥离肿瘤后称量，与空白对照组比较计算肿瘤抑制率。
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肿瘤抑制率%=(1-T/C) ×100%，T：给药组平均瘤质量；C：空白组平均瘤质量
2 结果
在药物剂量5 mg/kg和光剂量180 J/cm2条件下，二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e各组的平均瘤质量分别为(648±154.6), (756.0±133.5), (406.0±73.8), (885.0±126.4)和(798.0±111.5) mg，HPD组为(614±149.5) mg，空白对照组为(1 995±316.4) mg。经统计学t检验，a～e各组及HPD组与空白组之间差异均有非常显著意义(P<0.01)，说明它们均能显著地抑制肿瘤的生长，且肿瘤抑制率依次为67.5%, 62.1%, 79.6%, 55.6%, 60.0%和69.2%；其中，c组与HPD组之间差异又有非常显著意义(P<0.05)，说明化合物c对小鼠S180移植肉瘤的光动力疗效优于参比药物HPD，从而提示c可能是一种潜在的肿瘤光动力治疗敏化剂，值得深入研究。
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3 讨论
现有的肿瘤PDT是建立在HPD配合630 nm波长光辐照的基础上发展起来的，本次实验也是在此条件下完成的。但是，二氢卟吩P6酰胺衍生物a～e在红光区的最大吸收波长均为665 nm，显然辐照激光波长与之不相匹配，可能一定程度上限制了它们的疗效；同时，随着开发研究中的光动力治癌新药作用光谱红移和光动力作用深度的加大，要求对传统HPD-PDT的临床治疗方案和操作进行相应的改变，这无疑是一个相当复杂的工程，因此，光动力治癌新药的研究任重道远。■
作者简介：姚建忠(1966～)，男，(汉族)，硕士，助理研究员
参考文献：
[1]许德余 主编. 《肿瘤光动力疗法原理、药物、临床导论》[M]. 北京:中国医药科技出版社,1996.177～184.
[2]姚建忠,许德余,陈文晖，等.蚕沙叶绿素的降解及二氢卟吩P6酰胺衍生物的合成[J].中国医药工业杂志, 1999,30(9)：403-405.
[3]陈文晖,叶和楚,刘 军，等.癌光啉对动物移植瘤的光化学诊治作用[J].第二军医大学学报, 1986,7(4):253.
收稿日期：1999-08-27
修回日期：1999-11-29, 百拇医药