SPECT心肌灌注显像剂的临床评价
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作者：李云春 谭天秩
单位：华西医科大学附属第一医院核医学科 成都 610041
关键词：
华西医学000298
[中图分类号]R541.4；R817.4 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)02-0259-03
SPECT心肌灌注显像是诊断和评价冠状动脉疾病以及评价已知冠状动脉狭窄损伤的生理学意义的重要方法。而心肌灌注显像剂在灌注显像中起着决定性的作用。本文就心肌灌注显像剂的发展及其临床应用评价予以综述。
冠心病是危害人类生命健康较为严重的疾病之一，随着我国人民生活水平的不断提高，冠心病发病率亦有所增长。早期诊断，积极治疗预后良好。有关心肌缺血和例塞的诊断方法很多，但是目前国内外均公认心肌灌注显像是一种无创伤、准确率较高的诊断方法，因而广泛地用于临床。理想的心肌灌注显像剂是进一步提高心肌灌注显像质量和水平的关键之一。
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理想的SPECT心肌灌注显像剂应该具有两个基本特点〔1〕：a.显像剂的心肌摄取对冠状血流应成斜率为1的线性关系；b.显像剂的配体能用具备SPECT显像物理特性的放射性核素标记。
1 放射性核素：心肌灌注显像使用的放射性核素主要有两种，分述如下：
1.1 201T1
在过去的十几年中，201T1是应用最广泛的心肌灌注显像剂，其心肌摄取率高，保留时间长，运动和静息显像结合分析能确定心肌是否有局部缺血。但是201T1的光子峰能量(69～83kev)低，并伴有70～80kev的汞X射线发射，影响图像的分辨能力；半衰期长，限制了注射剂量；不易获得，成本高。因此，国内外都在201T1以外研制比较理想的心肌灌注显像剂。
, http://www.100md.com 1.2 99mTc
99m Tc被认为是核医学 最佳放射性核素〔2〕，光子峰能量(140kev)适合，半衰期(6.03h)短，病人的辐射剂量小。Strauss和Pitt〔3〕已经证明，与201T1显像比较，以99mTc标记的显像剂由于注射放射性制剂量可增加四倍，分辨率能增加两倍，从而能有效地改善显像质量。因此，发展以99mTc为基础的心肌灌注显像剂，能克服以201T1作为心肌灌注显像的缺点。
2 99mTc标记的显像剂
七十年代末，Deutsch et al〔4〕设计并实践了制备99mTc阳离子络合物的方案。至此，过去十几年以来，用99mTc标记的心肌灌注显像剂有很大的发展。
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2.1 异腈类络合物
在99mTc标记的异腈类络合物中99mTc-六-正丁基异腈(99mTc-TBI)率先进入临床试验，它是当时Tc(I)络合物中唯一血液清除快速的络合物。但其肺、肝摄取高，限制了临床应用〔5〕。99mTc(I)-六-2-碳化甲氧基-2-异腈丙烷(99mTc-CPI)的表面具有亲脂性的醚功能基，该醚功能基在体内承担新陈代谢和加速药代动力学，优化了心肌灌注显像剂的显像特性〔6〕，因而取代了99mTc-TBI。但是，99mTc-CPI在生物学分布过程中，由血液产生非特异性酯酶水解，生成更多不能在动物心肌中累积的亲水性成分〔7〕。
后来，发展了99mTc-六-甲氧异丁基异腈(99mTc-MIBI)，它具有比前驱异腈类络合物更有利于心肌灌注显像的生物学特性：即在局部心肌中分布和局部血流量呈比例关系，心肌摄取较高；主要与心肌细胞溶质部分结合，最初在心肌中的摄取相对较稳定；血液清除快，肺摄取最小。所以99mTc-MIBI被发展为商品，获得了广泛的临床应用。但是99mTc-MIBI心肌和血液的分布比低于201T1〔8〕，其心肌摄取还受到代谢抑制的明显影响〔9〕，并具有与201T1相似的再分布特点〔10〕。困此，99mTc-MIBI也不是理想的灌注显像剂。
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1993年Dahlbarg et al〔8〕提出了一种新的异腈类络合物99mTc-〔2(1-甲氧基丁基)异腈〕(MBI)，它在动物心脏细胞模型中表现了高于201T1的摄取，且相对稳定。但一直没有99mTc-MBI的临床应用研究报告，可能是肺、肝摄取高，血液清除慢等原因。
2.2 99m Tc-teborxime
99m Tc-teboroxime是另一类现在作为商品用于临床的心肌灌注显像剂，是锝在+3氧化态下的二氧化锝与硼酸加合形成的亲脂性中性络合物。99mTc-teboroxime在静脉注射后心肌摄取显著高于201T1和99mTc-MIBI，肺摄取低，血液清除快，注射后15分钟血液中仅有9.5%；心肌摄取快，注射后2分钟可提供优质的心肌显像〔11〕，可以使运动和静息诊断显像在同一天内完成。而且，99mTc-teboroxime在培养心肌细胞中的摄取与细胞代谢状态相对独立，能可靠地反映心肌血流状况〔9〕。然而，99mTc-teboroxime的心肌清除太快，为双指数曲线清除〔11〕，因此，显像必须在注射后2分钟开始，少于6～8分钟内完成。这样，对运动心肌灌注显像的操作便有更高的技术要求。99mTc-teboroxime的肝清除比99mTc-MIBI慢，肝脏放射性妨碍了在左斜位象的心肌前壁基底段和心尖部分的足够清晰度。由于运动显像注射的放射性还残留在肝脏，因而静息显像注射示踪剂后，肝脏的放射性就更多了。虽然持久的肝脏放射性不妨碍冠状动脉疾病的确定，但可能使局部缺血和梗塞的辨别困难。因此，99mTc-teboroxime也不是理想的心肌灌注显像剂。
, 百拇医药
2.3 99mTc双磷(膦)类阳离子
实际上，99mTc心肌灌注显像剂最先是以研究磷化合物为基础的99mTc阳离子显像剂开始的〔12〕。但动物试验成功而临床应用都未获得预期成果〔13～15〕。如99mTc(I)-1.2-二(二甲基膦基)乙烷(DMPE)〔15〕，由于血液清除很慢，肝摄取高，未取得成功。对于Tc(V)双膦阳离子，kelly et al〔16〕探索在99mTc双膦络离子中介入杂原子，改变非靶组织的摄取功能，从而克服了简单烷基或芳基双膦99mTc络离子血液清除慢、肝摄取高的缺点。其中最受欢迎的是99mTc-1,2-二[二(2-乙氧乙基)膦基]乙烷(99mTc-P53)和99mTc-1,3-二(二甲基膦基)-2,2-二(甲氧甲基)丙烷(99mTc-PL37)，由于醚功能基团的利用，克服了血液的保留和肝胆清除慢的问题。
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99m Tc-P53的I期临床实验〔16，17，18〕表明，心肌摄取快，摄取率(1.2%)高，保留时间长；血液清除快(10分钟时小于5%)，肝脏清除快(60分钟时小于4.5%)，肺摄取极少。与99mTc-MIBI比较，99mTc-P53的心肌摄取和保留，以及血液清除动力学与99mTc-MIBI相似，但99mTc-P53的肺、肝清除较快，表明早期显像的可能性，或者在相同显像时刻获得更高质量的显像。与99mTc-teboroxime比较，99mTc-P53有相似的快速心肌摄取，但在心肌中保留时间长，克服了99mTc-teboroxime因心肌清除快而引起的显像局限。而且，99mTc标记P53在室温下进行，标记产物〔99mTc(P53)2O2〕+形成快，放化纯度高，稳定性好。
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另一些研究者〔19～22〕发展了Tc(Ⅲ)的磷(膦)基配体+1价络离子，该类络离子含有四配位基的席夫碱配体，其中，99mTc-N,N'-亚乙基-二(乙酰丙酮亚胺)二〔三(3-甲氧基-1-丙基)膦〕(99mTc-Q3)和99mTc-1,2-二(二氢-2，2，5，5-四甲基-3-二氢呋喃酮-4-亚甲氨基)乙烷二(3-甲氧基-1-丙基)膦(99mTc-Q12)是具有优秀生物学特性的心肌灌注显像剂。Ⅰ其临床试验表明，99mTc-Q3心肌摄取快，摄取率最高，在最初5分钟内心肌的摄取约为注射剂量的3%，保留时间长，注射后5小时心脏清除者不明显〔23〕；血液清除快，肝、肺清除均比99mTc-MIBI快，注射2小时后，心脏与肝脏的放射性比为1.3；对冠状动脉疾病诊断的准确性高于201T1〔24〕。但99mTc-Q12的心肌摄取率为2%～2.6%，肺摄取高于99mTc-Q3，肺清除亦比99mTc-Q3慢〔21，22，25〕。
, 百拇医药
3 心肌灌注显像剂的前景
就心肌灌注显像剂的现状来看，醚功能化的99mTc双膦络离子是较为理想的心肌灌注显像剂。但是，目前国外对醚功能化99mTc双膦络离子的研究还处在Ⅰ期临床研究阶段〔26〕，国内仅我们刚刚开始对99mTc-Q3进行研究。可以预料，随着99mTc-P53、99mTc-PL37、99mTc-Q12和99mTc-Q3或其改进了生物学特性的衍生物进入临床，必将大大促进心肌灌注显像的广泛应用。
参考文献
1，Marshall RC,et al.Circulation,1990,82:998
, 百拇医药
2，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1981,22:287
3，Strauss HW,Pitt B.Semin Nucl Med,1977,7:49
4，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1980,21:56
5，Holman BL,et al.J Nucl Med,1984,25:1350
6，Holman BL,et al.J Nucl Med,1987,28:13
7，Kronauge JF,et al.J Nucl Med,1992,33:1357
8，Dahlberg ST,et al.J Nucl Med,1993,34:927
, 百拇医药
9，Maublant JC,et al.J Nucl Med,1993,34:255
10，Frans JT,et al.J Nucl Med,1989,30:301
11，Seldin DW,et al.J Nucl Med,1989,30:312
12，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1980,21:5613 Deutsch E,et al.J Nucl Med,1981,22:897
14，Coenen HH,et al,J Nucl Med,1981,22:891
15，Gerson,MC,et al.Eur J Nucl Med,1983,8:371
, http://www.100md.com
16，Kelly JD,et al.J Nucl Med,1989,30:773
17，Kelly JD,et al.J Nucl Med,1993,34:222
18，Higley B,et al.J Nucl Med,,1993,34:30
19，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1987,28:1870
20，Jurisson SS,et al.Inorg Chem,1984,23:4743.
21，Rossetti C,et al.J Nucl Med,1994,35:1571
22，Gerson MC,et al.Circulation,1992,86:Ⅰ-708
23，Rossetti C,et al.Eur J,Nucl med,1990,16:541
24，Gerson MC,et al.J Nucl Med,1994,35:580
25，Rohe RC,et al.J Nucl Med,1993,34:156b
26，Gerson MC,et al.J Nucl Med,1994,35:1698.
(收稿日期：1999-12-18), http://www.100md.com
单位：华西医科大学附属第一医院核医学科 成都 610041
关键词：
华西医学000298
[中图分类号]R541.4；R817.4 [文献标识码]D
[文章编号]1002-0179(2000)02-0259-03
SPECT心肌灌注显像是诊断和评价冠状动脉疾病以及评价已知冠状动脉狭窄损伤的生理学意义的重要方法。而心肌灌注显像剂在灌注显像中起着决定性的作用。本文就心肌灌注显像剂的发展及其临床应用评价予以综述。
冠心病是危害人类生命健康较为严重的疾病之一，随着我国人民生活水平的不断提高，冠心病发病率亦有所增长。早期诊断，积极治疗预后良好。有关心肌缺血和例塞的诊断方法很多，但是目前国内外均公认心肌灌注显像是一种无创伤、准确率较高的诊断方法，因而广泛地用于临床。理想的心肌灌注显像剂是进一步提高心肌灌注显像质量和水平的关键之一。
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理想的SPECT心肌灌注显像剂应该具有两个基本特点〔1〕：a.显像剂的心肌摄取对冠状血流应成斜率为1的线性关系；b.显像剂的配体能用具备SPECT显像物理特性的放射性核素标记。
1 放射性核素：心肌灌注显像使用的放射性核素主要有两种，分述如下：
1.1 201T1
在过去的十几年中，201T1是应用最广泛的心肌灌注显像剂，其心肌摄取率高，保留时间长，运动和静息显像结合分析能确定心肌是否有局部缺血。但是201T1的光子峰能量(69～83kev)低，并伴有70～80kev的汞X射线发射，影响图像的分辨能力；半衰期长，限制了注射剂量；不易获得，成本高。因此，国内外都在201T1以外研制比较理想的心肌灌注显像剂。
, http://www.100md.com 1.2 99mTc
99m Tc被认为是核医学 最佳放射性核素〔2〕，光子峰能量(140kev)适合，半衰期(6.03h)短，病人的辐射剂量小。Strauss和Pitt〔3〕已经证明，与201T1显像比较，以99mTc标记的显像剂由于注射放射性制剂量可增加四倍，分辨率能增加两倍，从而能有效地改善显像质量。因此，发展以99mTc为基础的心肌灌注显像剂，能克服以201T1作为心肌灌注显像的缺点。
2 99mTc标记的显像剂
七十年代末，Deutsch et al〔4〕设计并实践了制备99mTc阳离子络合物的方案。至此，过去十几年以来，用99mTc标记的心肌灌注显像剂有很大的发展。
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2.1 异腈类络合物
在99mTc标记的异腈类络合物中99mTc-六-正丁基异腈(99mTc-TBI)率先进入临床试验，它是当时Tc(I)络合物中唯一血液清除快速的络合物。但其肺、肝摄取高，限制了临床应用〔5〕。99mTc(I)-六-2-碳化甲氧基-2-异腈丙烷(99mTc-CPI)的表面具有亲脂性的醚功能基，该醚功能基在体内承担新陈代谢和加速药代动力学，优化了心肌灌注显像剂的显像特性〔6〕，因而取代了99mTc-TBI。但是，99mTc-CPI在生物学分布过程中，由血液产生非特异性酯酶水解，生成更多不能在动物心肌中累积的亲水性成分〔7〕。
后来，发展了99mTc-六-甲氧异丁基异腈(99mTc-MIBI)，它具有比前驱异腈类络合物更有利于心肌灌注显像的生物学特性：即在局部心肌中分布和局部血流量呈比例关系，心肌摄取较高；主要与心肌细胞溶质部分结合，最初在心肌中的摄取相对较稳定；血液清除快，肺摄取最小。所以99mTc-MIBI被发展为商品，获得了广泛的临床应用。但是99mTc-MIBI心肌和血液的分布比低于201T1〔8〕，其心肌摄取还受到代谢抑制的明显影响〔9〕，并具有与201T1相似的再分布特点〔10〕。困此，99mTc-MIBI也不是理想的灌注显像剂。
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1993年Dahlbarg et al〔8〕提出了一种新的异腈类络合物99mTc-〔2(1-甲氧基丁基)异腈〕(MBI)，它在动物心脏细胞模型中表现了高于201T1的摄取，且相对稳定。但一直没有99mTc-MBI的临床应用研究报告，可能是肺、肝摄取高，血液清除慢等原因。
2.2 99m Tc-teborxime
99m Tc-teboroxime是另一类现在作为商品用于临床的心肌灌注显像剂，是锝在+3氧化态下的二氧化锝与硼酸加合形成的亲脂性中性络合物。99mTc-teboroxime在静脉注射后心肌摄取显著高于201T1和99mTc-MIBI，肺摄取低，血液清除快，注射后15分钟血液中仅有9.5%；心肌摄取快，注射后2分钟可提供优质的心肌显像〔11〕，可以使运动和静息诊断显像在同一天内完成。而且，99mTc-teboroxime在培养心肌细胞中的摄取与细胞代谢状态相对独立，能可靠地反映心肌血流状况〔9〕。然而，99mTc-teboroxime的心肌清除太快，为双指数曲线清除〔11〕，因此，显像必须在注射后2分钟开始，少于6～8分钟内完成。这样，对运动心肌灌注显像的操作便有更高的技术要求。99mTc-teboroxime的肝清除比99mTc-MIBI慢，肝脏放射性妨碍了在左斜位象的心肌前壁基底段和心尖部分的足够清晰度。由于运动显像注射的放射性还残留在肝脏，因而静息显像注射示踪剂后，肝脏的放射性就更多了。虽然持久的肝脏放射性不妨碍冠状动脉疾病的确定，但可能使局部缺血和梗塞的辨别困难。因此，99mTc-teboroxime也不是理想的心肌灌注显像剂。
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2.3 99mTc双磷(膦)类阳离子
实际上，99mTc心肌灌注显像剂最先是以研究磷化合物为基础的99mTc阳离子显像剂开始的〔12〕。但动物试验成功而临床应用都未获得预期成果〔13～15〕。如99mTc(I)-1.2-二(二甲基膦基)乙烷(DMPE)〔15〕，由于血液清除很慢，肝摄取高，未取得成功。对于Tc(V)双膦阳离子，kelly et al〔16〕探索在99mTc双膦络离子中介入杂原子，改变非靶组织的摄取功能，从而克服了简单烷基或芳基双膦99mTc络离子血液清除慢、肝摄取高的缺点。其中最受欢迎的是99mTc-1,2-二[二(2-乙氧乙基)膦基]乙烷(99mTc-P53)和99mTc-1,3-二(二甲基膦基)-2,2-二(甲氧甲基)丙烷(99mTc-PL37)，由于醚功能基团的利用，克服了血液的保留和肝胆清除慢的问题。
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99m Tc-P53的I期临床实验〔16，17，18〕表明，心肌摄取快，摄取率(1.2%)高，保留时间长；血液清除快(10分钟时小于5%)，肝脏清除快(60分钟时小于4.5%)，肺摄取极少。与99mTc-MIBI比较，99mTc-P53的心肌摄取和保留，以及血液清除动力学与99mTc-MIBI相似，但99mTc-P53的肺、肝清除较快，表明早期显像的可能性，或者在相同显像时刻获得更高质量的显像。与99mTc-teboroxime比较，99mTc-P53有相似的快速心肌摄取，但在心肌中保留时间长，克服了99mTc-teboroxime因心肌清除快而引起的显像局限。而且，99mTc标记P53在室温下进行，标记产物〔99mTc(P53)2O2〕+形成快，放化纯度高，稳定性好。
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另一些研究者〔19～22〕发展了Tc(Ⅲ)的磷(膦)基配体+1价络离子，该类络离子含有四配位基的席夫碱配体，其中，99mTc-N,N'-亚乙基-二(乙酰丙酮亚胺)二〔三(3-甲氧基-1-丙基)膦〕(99mTc-Q3)和99mTc-1,2-二(二氢-2，2，5，5-四甲基-3-二氢呋喃酮-4-亚甲氨基)乙烷二(3-甲氧基-1-丙基)膦(99mTc-Q12)是具有优秀生物学特性的心肌灌注显像剂。Ⅰ其临床试验表明，99mTc-Q3心肌摄取快，摄取率最高，在最初5分钟内心肌的摄取约为注射剂量的3%，保留时间长，注射后5小时心脏清除者不明显〔23〕；血液清除快，肝、肺清除均比99mTc-MIBI快，注射2小时后，心脏与肝脏的放射性比为1.3；对冠状动脉疾病诊断的准确性高于201T1〔24〕。但99mTc-Q12的心肌摄取率为2%～2.6%，肺摄取高于99mTc-Q3，肺清除亦比99mTc-Q3慢〔21，22，25〕。
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就心肌灌注显像剂的现状来看，醚功能化的99mTc双膦络离子是较为理想的心肌灌注显像剂。但是，目前国外对醚功能化99mTc双膦络离子的研究还处在Ⅰ期临床研究阶段〔26〕，国内仅我们刚刚开始对99mTc-Q3进行研究。可以预料，随着99mTc-P53、99mTc-PL37、99mTc-Q12和99mTc-Q3或其改进了生物学特性的衍生物进入临床，必将大大促进心肌灌注显像的广泛应用。
参考文献
1，Marshall RC,et al.Circulation,1990,82:998
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2，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1981,22:287
3，Strauss HW,Pitt B.Semin Nucl Med,1977,7:49
4，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1980,21:56
5，Holman BL,et al.J Nucl Med,1984,25:1350
6，Holman BL,et al.J Nucl Med,1987,28:13
7，Kronauge JF,et al.J Nucl Med,1992,33:1357
8，Dahlberg ST,et al.J Nucl Med,1993,34:927
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9，Maublant JC,et al.J Nucl Med,1993,34:255
10，Frans JT,et al.J Nucl Med,1989,30:301
11，Seldin DW,et al.J Nucl Med,1989,30:312
12，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1980,21:5613 Deutsch E,et al.J Nucl Med,1981,22:897
14，Coenen HH,et al,J Nucl Med,1981,22:891
15，Gerson,MC,et al.Eur J Nucl Med,1983,8:371
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16，Kelly JD,et al.J Nucl Med,1989,30:773
17，Kelly JD,et al.J Nucl Med,1993,34:222
18，Higley B,et al.J Nucl Med,,1993,34:30
19，Deutsch E,et al.J Nucl Med,1987,28:1870
20，Jurisson SS,et al.Inorg Chem,1984,23:4743.
21，Rossetti C,et al.J Nucl Med,1994,35:1571
22，Gerson MC,et al.Circulation,1992,86:Ⅰ-708
23，Rossetti C,et al.Eur J,Nucl med,1990,16:541
24，Gerson MC,et al.J Nucl Med,1994,35:580
25，Rohe RC,et al.J Nucl Med,1993,34:156b
26，Gerson MC,et al.J Nucl Med,1994,35:1698.
(收稿日期：1999-12-18), http://www.100md.com