转换酶抑制剂逆转内皮功能不全
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37c医学网
作者：孙永波 李滨 高晓霞 周建波
单位：孙永波(山东省淄博中美鲁康肽类研究中心，255015)；李滨(山东省淄博中美鲁康肽类研究中心，255015)；高晓霞(山东省淄博中美鲁康肽类研究中心，255015)；周建波(淄博市张店区医院)
关键词：
中国急救医学000285 内皮细胞(endothelial cell,EC)功能不全是高血压、充血性心衰、冠心病和急性心肌梗死的重要病理生理变化，转化酶抑制剂(angiotensin coversing enzyme inhibitors,ACEI)在这些疾病的治疗中可以施加有益的作用，并能改善EC功能不全。
1 NO缺陷与EC功能不全
近十五年的基础医学研究表明血管内皮对调节血管舒缩性能有定性作用，该作用通过EC合成和释放多种血管活性物质来实现，如一氧化氮(NO)、前列腺环素、激肽类、腺甘酸、超极因子、内皮素(endothelin,ET)、前列腺素H2、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AⅡ)以及超氧阴离子(superoxide anion,O-2)等，其中最具有特征的是NO[1，2]。药物性刺激物、旁分泌物质和神经递质的变化作用于EC受体，引起细胞内Ca2+浓度升高，进而激活EC的一氧化氮合酶(nitric oxide systhase,NOS)，催化L-精氨酸的胍基复合氧化生成NO[3]。NO可附着于亚硝基硫醇被运输，两者既存在与EC之间也存于血浆中[4]。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)分布着大量的受体，这些受体与许多拟似剂结合，可引起EC释放NO。在EC功能正常时，内皮依赖性舒张因子NO与收缩因子之间动态平衡，维持着局部和整个血管舒缩功能的稳态，它可抑制血小板粘着和聚集、白细胞粘连和粘连分子的表达，进而显示出潜在的抗动脉硬化(atherosclerosis,AS)作用。高血压、高胆固醇血症、充血性心衰、冠心病、吸烟、糖尿病、AS均可致EC损伤，使NO生成和功能缺陷，则血管舒缩失调。可以断言诸多缺血性心脏病均源于原发性和继发性EC损伤及其功能障碍所致NO缺陷。故防治或逆转EC功能不全，减少NO生成缺陷，可以促进与EC损伤有关的心血管疾病的转归，遏制AS的发展。ACEI在这方面可以发挥有效的作用。
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2 ACEI逆转EC功能不全
最近，Mancini等[5]进行了试验性ACEI逆转EC功能不全。他们对一个带有多种危险因素，并与NO缺陷有关的单纯性的冠心病群体进行了观察。这些病人均被确诊为冠状AS，部分病人有轻度的高胆固醇血症，多有主动吸烟史和高血压病家族史，但血压正常，没有明显的高血脂和心功能不全。Mancini等在试验之初血管造影观察病人冠脉对乙酰胆碱(acetylcholin,Ach)和硝酸甘油灌注的反应，之后令病人服用ACEI-奎那普利(quinapril)，40 mg/d，疗程为6个月，并设placebo对照组。疗程结束时，再重复与试验之初相同的观察，并进行试验前后观察组与对照组差异性比较。迄今认为Ach和硝酸甘油分别为内皮依赖性和非内皮依赖性舒血管剂。有资料表明EC功能不全时，冠脉对Ach失去了内皮依赖性血管舒张，表现为显著地缩血管效应，而痉挛、缺血缺氧的冠脉对硝酸甘油依然有超敏性血管舒张反应[6～8]。故推测各种原因造成冠脉EC损伤，使NO来源不足，加之诸多缩血管肽(AⅡ、ET等)增加引起的冠脉痉挛、缺血、缺氧，使得EC依赖性合成与释放NO缺陷，造成和加重了血管的收缩，继以诱发缺血性心脏病的发作和发展。对AS冠脉特别是痉挛的冠脉内灌注内皮依赖性NO释放剂L-精氨酸，血管紧张性并不减弱，而对硝酸甘油超敏性也说明了这一点[6]。Mancini等[5]在研究中观测到冠脉血管平滑肌对10～4 mol/L Ach灌注初始表现为收缩强度增加9%～14%；6个月后重复观察，placebo组对Ach所致血管收缩的反应性无变化(初始、复测血管口径平均缩窄率分别为9.4%、10.5%)，而奎那普利组则明显减弱Ach灌流所致的血管收缩反应(初始、复测血管平均缩窄率分别为14.3%、2.3%)，后者引起血管舒张的人数是placebo组的两倍；观察组和对照组试验前、后冠脉对硝酸甘油反应性无变化。由此推测ACEI在内皮依赖性血管舒张方面肯定发挥着有益作用，其在一定程度可以逆转EC功能不全。
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Mancini等的研究对类似血管舒张引起相同作用的机制作出了有力地解释，可是其选择奎那普利的剂量对受试者血压没有影响。因此，ACEI引起血管舒张的机制是复杂的。这提示ACEI与不依赖于血管扩张剂和血液动力影响的内皮NO系统有交互作用。
3 ACEI逆转EC功能不全的机制和前瞻性
AⅡ或ACEI如何调制EC释放的活动呢?有文献报道这与血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)和EC激酶是一种酶或同功酶有关，它可以降解缓激肽[2]，而缓激肽则是NO和前列腺环素释放的有效刺激物。因此，ACEI可能延长缓激肽的半衰期，强化缓激肽刺激EC释放NO[9]。但是在ACEI作用下，EC周围是否有足够的缓激肽，其半衰期延长(即使缓激肽量足够)也不可能增加Ach对NO释放的刺激作用，其主要性能还不清楚。AⅡ是体内最有效的血管收缩肽之一，它可刺激血管细胞ET前体的转录和促进ET-1以及血管收缩剂前列腺素H2的释放[10，11]。故ACEI可以直接和间接地拮抗AⅡ、ET、前列腺素H2等收缩剂的作用，同时又促进内源性NO释放，而改善血管的舒张功能。然而，弄清ACEI增进内源性NO释放，而不影响硝酸甘油对血管的反应的机制是困难的。这提示ACEI逆转EC功能不全的机制是复杂的。
, 百拇医药
上述资料表明，ACEI对NO的合成与释放和NO舒血管的基本作用有特殊的正变性影响，其潜在机制可能与NOS表达增加有关，并且该表达适度服从于调节强度。近期研究证实NOS表达可能受切应压力、氧化性低密度脂蛋白、溶血性卵磷脂、缺氧和蛋白激酶活性变化的调制，后者与ACEI的作用有相关性，因为AⅡ是蛋白激酶C的强活性剂[2，12]。
NO与O-2之间有相互作用，后者可缩短NO的半衰期，多种心血管疾病状态下体内O-2生成增加，通过灭活NO而损害EC依赖性舒张[1]。AⅡ能增加EC和VSMC膜限制性NADH/NADPH氧化酶活性。Rajagopalan等[13]用微型真空泵给动物注入AⅡ(0.7 mg。kg-1。d-1或去甲肾上腺素(2.75 mg。kg-1。d-1)，两者均使血压升至相似程度(≈25.33 kPa)，前者使血管及其组织匀浆的NADH/NADPH氧化酶活性和O-2量同时加倍增加，并使Ach的内皮依赖性血管舒张和Ca2+通道出现异常，而后者却没有变化。另外，用超氧歧化酶处理AⅡ所致血管氧化酶活性和O-2增加，最终显示EC依赖性舒张趋于恢复。在正常动物观测水平下，Rajagopalan等[11，13]还发现AⅠ受体拮抗剂可以阻断AⅡ的作用，并显著降低血管O-2的生成，这进一步说明AⅠ受体的活性、AⅡ稳态及生理环境可以调控血管O-2生成。因此，可以设想ACEI抑制由AⅡ升高而增加的O-2生成率，甚至在AⅡ并不升高时也显示该效应，在一定程度上逆转EC功能不全所致的内皮依赖性NO生成和功能缺陷。
, 百拇医药
近期报道[14]，血管O-2生成率增加可以延迟硝酸甘油的疗效，使冠脉产生耐药发生性，并对内源性释放硝酸甘油也有交叉耐药性，使硝酸甘油在体内转化产生NO受限制，进而加重原发性和继发性NO缺陷。故选择自发释放NO新型供体药与ACEI联合逆转EC功能不全和防治缺血性心脏病已成为必然。
上述见解有助于解释高AⅡ促发心血管疾病的机制。EC功能有障碍是血管损害的早期表现，它以某些程度的血浆和组织AⅡ水平升高为介导。综合分析AⅡ升高导致血管O-2生成增多，既可缩短NO的半衰期，使NO心血管保护作用低下，又可促使脂蛋白氧化、质脂膜损害和其它大量损伤基团的生成，因而对比检测低水平的AⅡ，如用ACEI治疗，可利于降低O2生成，并有助于ACEI在防治心肌梗死、心衰、缺血性心绞痛方面显示有益的作用[11，15，16]。
, http://www.100md.com 总之，强有力的证据表明在EC和血管壁肾素—血管紧张素系统和NO-L精氨酸通路之间有直接相关性。这一潜在过程可以涉及到调节NO生成和改变NO降解或其它尚未明了的现象，尤其重要的是AⅡ对膜氧化酶的活性作用，造成O-2生成过剩，导致NO过度降解与灭活。试验性ACEI逆逆EC功能不全有助于解释ACEI在减轻局部心肌缺血和心功能不会状态的有益作用，并对血管再通和侧支循环的建立也可以做出一定的解释。ACEI或AⅡ受体拮抗剂逆转EC功能不全，改善心肌缺血的机制，可能归因于其拮抗AⅡ的缩血管作用和AⅡ促O-2生成，使NO灭活减少，同时又归因于其抑制缓激肽分解，直接或间接地促发内皮依赖性NO的释放。毫无疑问，在AS和冠心病等缺血性心脏病的早期，联合应用ACEI和内源性NO释放剂(L-精氨酸、有机硝酸类)会更加有效地逆转EC功能不全，籍以防治缺血性心脏病的发生与发展，并利于此类疾病的转归和预后。■
参考文献：
, http://www.100md.com
[1]Harrison DG.Endothelial control of vasomotion and nitric oxide production.Cardiol Clin,1996,14:1-15.
[2]Mombouli JV,Vannoutte PM.Kinins and endotheliol control of vascular smooth muscle.Annu Pharmacol Toxicol,1995,35:679-705.
[3]Nathan C,Xie CW.Nitric oxide synthase:roles,tolls,and controls.Cell,1994,78:915-918.
[4]Stamler FS,Singel DJ,Loscalzo J.Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms.Science,1992,258:1892-1902.
, 百拇医药
[5]Mancini GBJ,Henry GC,Macaya C,et al.Angiotensin-coversing enzyme inhibition with quinapril improved endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease:the TREND study(Trial or Reversing Endothelial Dysfunction).Circulation,1996,94:258-265.
[6]Kugiyama K,Yasue H,Okumura K,et al.Nitric oxide activity is deflelent in spasm arterles of patients with coronary spastic angina.Circulation,1996,94:266-272.
, http://www.100md.com
[7]Funchgott RF.Role of endothelium in response of vascular smooth muscle.Cir Res,1983,53:557-573.
[8]Kichuk MR,Seuedi N,Zhang XP,et al.Regulation of nitric oxide production in human coronary microvessels and contribution of local kinin formation.Circulation,1996,94:44-51.
[9]Cachofeiro V,Sakakibara T,Nasjletti A.Kinins,nitric oxide,and the hypotensive effect or eaptopril and ramiprilat in hypertension.Hypertension,1992,19:138-145.
, 百拇医药
[10]Lin L,Mistry M,Stier CTJr,et al.Role of prostanoids in renin-dependent and renin-independent hypertension.Hypertension,1991,17:517-525.
[11]Rajagopalan S,Harrison DG.Reversing endothelial dysfuntion with ACE inhibitors A New TREND?Circulation,1996,94:240-243.
[12]Harrison DG,Venema RC,Arnal JF,et al.The endothelial cell nitric oxide synthase:is it really constitutively expressed?Agents Actions,1995,45:107-117.
, http://www.100md.com
[13]Rajagopalan S,Kurz S,Munzel T,et al.Angiotension Ⅱmediated hypersion in the rat increases vascular superoxide production vla membrane NADH/NADPH oxidase activation:Contribution to alteration of vasomotor tone.J Clin Invest,1996,97:1916-1923.
[14]Munzel T,Sayegh H,Freeman BA,et al.Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance:anovel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance.J Clin Inevest,1995,95:187-194.
, 百拇医药
[15]Yusuf S,Pepine CJ,Garces C,et al.Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions.Lancet,1992,340:1173-1178.
[16]Latini R,Maggioni AP,Flather M,et al.ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction :Summary of evidence from clinical trial.Circulation,1995,92:3132-3137.
收稿日期：1998-03-20
修回日期：1999-05-13, 百拇医药
单位：孙永波(山东省淄博中美鲁康肽类研究中心，255015)；李滨(山东省淄博中美鲁康肽类研究中心，255015)；高晓霞(山东省淄博中美鲁康肽类研究中心，255015)；周建波(淄博市张店区医院)
关键词：
中国急救医学000285 内皮细胞(endothelial cell,EC)功能不全是高血压、充血性心衰、冠心病和急性心肌梗死的重要病理生理变化，转化酶抑制剂(angiotensin coversing enzyme inhibitors,ACEI)在这些疾病的治疗中可以施加有益的作用，并能改善EC功能不全。
1 NO缺陷与EC功能不全
近十五年的基础医学研究表明血管内皮对调节血管舒缩性能有定性作用，该作用通过EC合成和释放多种血管活性物质来实现，如一氧化氮(NO)、前列腺环素、激肽类、腺甘酸、超极因子、内皮素(endothelin,ET)、前列腺素H2、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AⅡ)以及超氧阴离子(superoxide anion,O-2)等，其中最具有特征的是NO[1，2]。药物性刺激物、旁分泌物质和神经递质的变化作用于EC受体，引起细胞内Ca2+浓度升高，进而激活EC的一氧化氮合酶(nitric oxide systhase,NOS)，催化L-精氨酸的胍基复合氧化生成NO[3]。NO可附着于亚硝基硫醇被运输，两者既存在与EC之间也存于血浆中[4]。血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)分布着大量的受体，这些受体与许多拟似剂结合，可引起EC释放NO。在EC功能正常时，内皮依赖性舒张因子NO与收缩因子之间动态平衡，维持着局部和整个血管舒缩功能的稳态，它可抑制血小板粘着和聚集、白细胞粘连和粘连分子的表达，进而显示出潜在的抗动脉硬化(atherosclerosis,AS)作用。高血压、高胆固醇血症、充血性心衰、冠心病、吸烟、糖尿病、AS均可致EC损伤，使NO生成和功能缺陷，则血管舒缩失调。可以断言诸多缺血性心脏病均源于原发性和继发性EC损伤及其功能障碍所致NO缺陷。故防治或逆转EC功能不全，减少NO生成缺陷，可以促进与EC损伤有关的心血管疾病的转归，遏制AS的发展。ACEI在这方面可以发挥有效的作用。
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2 ACEI逆转EC功能不全
最近，Mancini等[5]进行了试验性ACEI逆转EC功能不全。他们对一个带有多种危险因素，并与NO缺陷有关的单纯性的冠心病群体进行了观察。这些病人均被确诊为冠状AS，部分病人有轻度的高胆固醇血症，多有主动吸烟史和高血压病家族史，但血压正常，没有明显的高血脂和心功能不全。Mancini等在试验之初血管造影观察病人冠脉对乙酰胆碱(acetylcholin,Ach)和硝酸甘油灌注的反应，之后令病人服用ACEI-奎那普利(quinapril)，40 mg/d，疗程为6个月，并设placebo对照组。疗程结束时，再重复与试验之初相同的观察，并进行试验前后观察组与对照组差异性比较。迄今认为Ach和硝酸甘油分别为内皮依赖性和非内皮依赖性舒血管剂。有资料表明EC功能不全时，冠脉对Ach失去了内皮依赖性血管舒张，表现为显著地缩血管效应，而痉挛、缺血缺氧的冠脉对硝酸甘油依然有超敏性血管舒张反应[6～8]。故推测各种原因造成冠脉EC损伤，使NO来源不足，加之诸多缩血管肽(AⅡ、ET等)增加引起的冠脉痉挛、缺血、缺氧，使得EC依赖性合成与释放NO缺陷，造成和加重了血管的收缩，继以诱发缺血性心脏病的发作和发展。对AS冠脉特别是痉挛的冠脉内灌注内皮依赖性NO释放剂L-精氨酸，血管紧张性并不减弱，而对硝酸甘油超敏性也说明了这一点[6]。Mancini等[5]在研究中观测到冠脉血管平滑肌对10～4 mol/L Ach灌注初始表现为收缩强度增加9%～14%；6个月后重复观察，placebo组对Ach所致血管收缩的反应性无变化(初始、复测血管口径平均缩窄率分别为9.4%、10.5%)，而奎那普利组则明显减弱Ach灌流所致的血管收缩反应(初始、复测血管平均缩窄率分别为14.3%、2.3%)，后者引起血管舒张的人数是placebo组的两倍；观察组和对照组试验前、后冠脉对硝酸甘油反应性无变化。由此推测ACEI在内皮依赖性血管舒张方面肯定发挥着有益作用，其在一定程度可以逆转EC功能不全。
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Mancini等的研究对类似血管舒张引起相同作用的机制作出了有力地解释，可是其选择奎那普利的剂量对受试者血压没有影响。因此，ACEI引起血管舒张的机制是复杂的。这提示ACEI与不依赖于血管扩张剂和血液动力影响的内皮NO系统有交互作用。
3 ACEI逆转EC功能不全的机制和前瞻性
AⅡ或ACEI如何调制EC释放的活动呢?有文献报道这与血管紧张素Ⅰ转换酶(ACE)和EC激酶是一种酶或同功酶有关，它可以降解缓激肽[2]，而缓激肽则是NO和前列腺环素释放的有效刺激物。因此，ACEI可能延长缓激肽的半衰期，强化缓激肽刺激EC释放NO[9]。但是在ACEI作用下，EC周围是否有足够的缓激肽，其半衰期延长(即使缓激肽量足够)也不可能增加Ach对NO释放的刺激作用，其主要性能还不清楚。AⅡ是体内最有效的血管收缩肽之一，它可刺激血管细胞ET前体的转录和促进ET-1以及血管收缩剂前列腺素H2的释放[10，11]。故ACEI可以直接和间接地拮抗AⅡ、ET、前列腺素H2等收缩剂的作用，同时又促进内源性NO释放，而改善血管的舒张功能。然而，弄清ACEI增进内源性NO释放，而不影响硝酸甘油对血管的反应的机制是困难的。这提示ACEI逆转EC功能不全的机制是复杂的。
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上述资料表明，ACEI对NO的合成与释放和NO舒血管的基本作用有特殊的正变性影响，其潜在机制可能与NOS表达增加有关，并且该表达适度服从于调节强度。近期研究证实NOS表达可能受切应压力、氧化性低密度脂蛋白、溶血性卵磷脂、缺氧和蛋白激酶活性变化的调制，后者与ACEI的作用有相关性，因为AⅡ是蛋白激酶C的强活性剂[2，12]。
NO与O-2之间有相互作用，后者可缩短NO的半衰期，多种心血管疾病状态下体内O-2生成增加，通过灭活NO而损害EC依赖性舒张[1]。AⅡ能增加EC和VSMC膜限制性NADH/NADPH氧化酶活性。Rajagopalan等[13]用微型真空泵给动物注入AⅡ(0.7 mg。kg-1。d-1或去甲肾上腺素(2.75 mg。kg-1。d-1)，两者均使血压升至相似程度(≈25.33 kPa)，前者使血管及其组织匀浆的NADH/NADPH氧化酶活性和O-2量同时加倍增加，并使Ach的内皮依赖性血管舒张和Ca2+通道出现异常，而后者却没有变化。另外，用超氧歧化酶处理AⅡ所致血管氧化酶活性和O-2增加，最终显示EC依赖性舒张趋于恢复。在正常动物观测水平下，Rajagopalan等[11，13]还发现AⅠ受体拮抗剂可以阻断AⅡ的作用，并显著降低血管O-2的生成，这进一步说明AⅠ受体的活性、AⅡ稳态及生理环境可以调控血管O-2生成。因此，可以设想ACEI抑制由AⅡ升高而增加的O-2生成率，甚至在AⅡ并不升高时也显示该效应，在一定程度上逆转EC功能不全所致的内皮依赖性NO生成和功能缺陷。
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近期报道[14]，血管O-2生成率增加可以延迟硝酸甘油的疗效，使冠脉产生耐药发生性，并对内源性释放硝酸甘油也有交叉耐药性，使硝酸甘油在体内转化产生NO受限制，进而加重原发性和继发性NO缺陷。故选择自发释放NO新型供体药与ACEI联合逆转EC功能不全和防治缺血性心脏病已成为必然。
上述见解有助于解释高AⅡ促发心血管疾病的机制。EC功能有障碍是血管损害的早期表现，它以某些程度的血浆和组织AⅡ水平升高为介导。综合分析AⅡ升高导致血管O-2生成增多，既可缩短NO的半衰期，使NO心血管保护作用低下，又可促使脂蛋白氧化、质脂膜损害和其它大量损伤基团的生成，因而对比检测低水平的AⅡ，如用ACEI治疗，可利于降低O2生成，并有助于ACEI在防治心肌梗死、心衰、缺血性心绞痛方面显示有益的作用[11，15，16]。
, http://www.100md.com 总之，强有力的证据表明在EC和血管壁肾素—血管紧张素系统和NO-L精氨酸通路之间有直接相关性。这一潜在过程可以涉及到调节NO生成和改变NO降解或其它尚未明了的现象，尤其重要的是AⅡ对膜氧化酶的活性作用，造成O-2生成过剩，导致NO过度降解与灭活。试验性ACEI逆逆EC功能不全有助于解释ACEI在减轻局部心肌缺血和心功能不会状态的有益作用，并对血管再通和侧支循环的建立也可以做出一定的解释。ACEI或AⅡ受体拮抗剂逆转EC功能不全，改善心肌缺血的机制，可能归因于其拮抗AⅡ的缩血管作用和AⅡ促O-2生成，使NO灭活减少，同时又归因于其抑制缓激肽分解，直接或间接地促发内皮依赖性NO的释放。毫无疑问，在AS和冠心病等缺血性心脏病的早期，联合应用ACEI和内源性NO释放剂(L-精氨酸、有机硝酸类)会更加有效地逆转EC功能不全，籍以防治缺血性心脏病的发生与发展，并利于此类疾病的转归和预后。■
参考文献：
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[2]Mombouli JV,Vannoutte PM.Kinins and endotheliol control of vascular smooth muscle.Annu Pharmacol Toxicol,1995,35:679-705.
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[4]Stamler FS,Singel DJ,Loscalzo J.Biochemistry of nitric oxide and its redox-activated forms.Science,1992,258:1892-1902.
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[6]Kugiyama K,Yasue H,Okumura K,et al.Nitric oxide activity is deflelent in spasm arterles of patients with coronary spastic angina.Circulation,1996,94:266-272.
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[8]Kichuk MR,Seuedi N,Zhang XP,et al.Regulation of nitric oxide production in human coronary microvessels and contribution of local kinin formation.Circulation,1996,94:44-51.
[9]Cachofeiro V,Sakakibara T,Nasjletti A.Kinins,nitric oxide,and the hypotensive effect or eaptopril and ramiprilat in hypertension.Hypertension,1992,19:138-145.
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[11]Rajagopalan S,Harrison DG.Reversing endothelial dysfuntion with ACE inhibitors A New TREND?Circulation,1996,94:240-243.
[12]Harrison DG,Venema RC,Arnal JF,et al.The endothelial cell nitric oxide synthase:is it really constitutively expressed?Agents Actions,1995,45:107-117.
, http://www.100md.com
[13]Rajagopalan S,Kurz S,Munzel T,et al.Angiotension Ⅱmediated hypersion in the rat increases vascular superoxide production vla membrane NADH/NADPH oxidase activation:Contribution to alteration of vasomotor tone.J Clin Invest,1996,97:1916-1923.
[14]Munzel T,Sayegh H,Freeman BA,et al.Evidence for enhanced vascular superoxide anion production in nitrate tolerance:anovel mechanism underlying tolerance and cross-tolerance.J Clin Inevest,1995,95:187-194.
, 百拇医药
[15]Yusuf S,Pepine CJ,Garces C,et al.Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions.Lancet,1992,340:1173-1178.
[16]Latini R,Maggioni AP,Flather M,et al.ACE inhibitor use in patients with myocardial infarction :Summary of evidence from clinical trial.Circulation,1995,92:3132-3137.
收稿日期：1998-03-20
修回日期：1999-05-13, 百拇医药