罗哌卡因的实验与临床研究进展
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作者：张富军 邓小明
单位：中国人民解放军 第二军医大学 附属长海医院 麻醉科，上海 200433
关键词：罗哌卡因；布比卡因；甲哌卡因；局部麻醉药；药物动力学
中国新药与临床杂志000432 [摘要] 罗哌卡因(ropivacaine, RP)是一种新型酰胺类局部麻醉药，近年来进行了比较详尽的实验与临床研究。RP皮下浸润麻醉作用时间较同浓度布比卡因(bupivacaine, BP)长2～3倍。而在神经阻滞麻醉中，低浓度时产生高度的感觉与运动阻滞分离，但运动阻滞时效不如BP。健康志愿者的Cl为(0.82±0.16)L.min-1。血浆蛋白结合率平均为(94±1) %，稳态分布容积(Vss)为(59±7)L，终末T(1)/(2)为(111±62)min。RP主要经肝脏代谢。RP是开放的K+通道阻滞剂和神经元L型Ca2+通道阻滞剂。临床用于局部浸润麻醉、周围神经阻滞、硬膜外麻醉和脊髓阻滞，麻醉效果良好。
, 百拇医药
[中图分类号]R971.2
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)04-0317-03
罗哌卡因(ropivacaine, RP)是新型的酰胺类局部麻醉药(局麻药)，化学名为一水合1-丙基-2′，6′-PPX(1-propyl-2′,6′-pipecoloxylidide hydrochloride)，是纯左旋(S)-对映异构体。RP在六氢吡啶的氮原子上是连一丙基，而甲哌卡因(mepivacaine, MP)、布比卡因(bupivacaine, BP)分别为甲基、丁基。且后两者为等比混旋异构混合物。近年来人们对RP进行了比较详尽的实验与临床研究，并且已较广泛地应用于临床。本文就RP的实验与临床研究近况作一综述。
实验研究
, 百拇医药 1 药效学 RP的pKa为8.1，分配系数为2.9。局部浸润麻醉作用时间较同浓度BP长2～3倍[1]，加肾上腺素后2药作用时间均相应延长，并且可以减少血流50 %，这有利于减少手术创面出血。低浓度(25～50 μmol.L-1)RP对离体神经干(迷走神经和膈神经)Aδ和C纤维的阻滞效果优于同浓度BP[2]；较高浓度(100，150，200 μmol.L-1)时，BP阻滞A纤维比RP强16 %，而阻滞C纤维的效果相似。RP脂溶性低于BP，说明其穿透髓鞘速率减慢，低浓度时产生高度的感觉与运动阻滞分离，这为临床提供了能够进行镇痛而运动阻滞又小的有利条件。RP阻滞的起效和持效时间短于同浓度的BP。在豚鼠、大鼠、犬以及人类硬膜外和腰麻中，RP和BP的感觉阻滞是等效的，但RP的运动阻滞时效不如BP[1]。鞘内注射时，0.5 % RP可使脊髓血流可逆性短暂轻度下降，2 % RP则需20～40 min后脊髓血流恢复至正常水平，因而可用于脊髓麻醉。RP对软膜的血管收缩呈剂量相关性增强，育亨宾(yohimbine)不能阻断这种作用[3]，说明有直接缩血管作用。
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2 药物动力学 犬的药物动力学研究表明[4]，静注RP(3.0 mg.kg-1)与BP(3.4 mg.kg-1)后的平均血浆清除率(Cl)分别为(41.1±8.2)mL.min-1.kg-1，(32.3±4.8)mL.min-1.kg-1，两者无统计学差异；硬膜外注药的药物动力学2药也相同，但RP的动脉血药浓度峰值(Cmax)较BP高，加用肾上腺素不影响Cmax，这与人体结果相同。用11C标记发现其体内分布[5]规律为先心肺后骨骼肌。健康志愿者[6]静注RP之后的Cl(0.82±0.16)L.min-1高于BP(0.58 L.min-1)。RP血浆蛋白结合率平均为(94±1) %，且稳态分布容积(Vss)为(59±7) L(BP为73 L)，终末T(1)/(2)为(111±62) min，低于BP。RP的Cl比BP高有利于减轻全身毒性。在术后镇痛研究中发现总血药浓度升高，而游离RP变化小。RP主要在肝脏代谢[7]，不到1 %经肾原形排泄。经肝微粒体CYP1A和CYP 3A酶作用，RP的主要代谢物为3-OH-RP，其他还有4-OH-RP，3-OH-PPX，N-去烷基化PPX，2-OH-甲基-PPX。代谢物PPX缓慢经肾排除。
, 百拇医药
3 毒性作用 局麻药影响心脏电生理活动的结论是肯定的。所有局麻药对心肌动作电位的最大上升速率(Vmax)均抑制。Valenzuela等[8]应用膜片钳技术发现RP是开放的K+通道阻滞剂，阻滞位点在离子通道的内口，当RP与阻滞位点解离后通道才能关闭。Hirota[9]证实局麻药包括RP均作用于神经元L-型Ca2+通道二氢吡啶结合位点，此位点参与了局麻药的作用机制和心脏毒性机制。RP抑制豚鼠心脏乳头肌Vmax的作用介于BP(最高)和利多卡因(lidocaine,LD，最低)之间，阻滞消退与BP一样。心脏电生理毒性比率LD∶RP∶BP为1∶6.7∶15[10]。在离体兔心脏灌注中发现BP较RP的心脏毒性大，易致严重心律失常，而LD则无心律失常。RP心脏毒性与羊的妊娠无关。大剂量RP(12.9±0.8) mg.kg-1与BP(8.5±1.2) mg.kg-1可导致孕羊循环衰竭，妊娠似乎不改变2药的血浆蛋白结合率。在急性毒性实验中，持续静脉注射2 mg.kg-1.min-1，致犬惊厥的剂量和血浆药物浓度RP分别为(4.88±0.47) mg.kg-1和(11.4±0.9) ng.L-1，BP分别为(4.31±0.36) mg.kg-1和(18.0±2.7) ng.L-1；致死剂量是惊厥剂量的2倍[11]。单次静注对羊的心脏毒性RP和BP相同，但是超过惊厥剂量，RP致心律紊乱少于BP，致死剂量比BP∶RP∶LD为1∶2∶9[12]。小剂量血浆低浓度下，RP较BP中枢神经系统症状温和。
, 百拇医药
临床研究
1 局部浸润麻醉 低浓度RP(0.25 %)减少皮肤血流，而BP和LD均扩张皮肤血管[12]，RP不会加强5 ng.L-1肾上腺素的缩血管作用。RP皮肤镇痛时间平均4.4 h明显长于BP，肾上腺素可明显延长2药的作用时间。RP浸润胆囊切除伤口，明显地减少伤口疼痛，延长了术后首次要求止痛的时间[13]。
2 周围神经阻滞 Hickey等[14]的研究显示加用肾上腺素并不影响0.5 %RP从臂丛鞘中吸收的药物动力学特征，并且0.5 % RP在起效时间(<4 min)和持效时间(9～11 h)上与同浓度BP相同。
3 硬膜外麻醉 经腰部硬膜外给予0.5 %，0.75 %，1 % RP 15 mL[15]麻醉效果良好。RP的感觉阻滞起效时间分别为13，11，16 min；持效时间分别为235，308，327 min。运动阻滞起效时间分别为20，26，14 min；持效时间分别为148，190，240 min。研究表明，0.5 % BP的感觉和运动阻滞时限稍长于0.5 % RP，但硬膜外扩散范围相似；而0.75 % RP和BP无明显差别。1 % RP与0.75 % BP在运动阻滞的起效时间，持效时间和强度上无区别，但1 % RP的感觉阻滞时限稍长，效果优于0.75 % BP。少数出现恶心、呕吐、心动过缓、尿潴留等症状，与BP相似。
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4 脊髓阻滞 研究指出[16]0.5 %，0.75 % RP 3 mL行腰麻时，运动阻滞完善率分别为18/20，10/19；镇痛起效时间均为2 min，持效时间分别为268 min和358 min，2组均无明显副作用。我们的临床研究显示0.75 % RP较0.75 % BP起效慢、持效时间短，感觉-运动阻滞分离更明显。但RP用于脊髓阻滞的安全性仍有待进一步研究。
5 硬膜外镇痛 矫形手术后应用0.2 % RP硬膜外镇痛长达21 h，分别以6，8，10，12，14 mL.h-1的速率输入，镇痛效果相同，但速率愈高愈易发生尿潴留和低血压。上腹手术后镇痛中，0.2 %～0.3 % RP即可达满意镇痛效果。单次或持续硬膜外输注0.25 % RP或BP行分娩镇痛，结果两者在运动阻滞程度，感觉阻滞起效时间，镇痛质量，最大感觉阻滞平面和产妇满意程度方面均无差别[17]。
6 其他 RP凝胶剂可用于治疗远端溃疡性结肠炎和直肠炎，经直肠给药200 mg.次-1，每日2次，2 wk后内镜可见肠粘膜炎症减轻，无蓄积中毒[18]。
, 百拇医药
结论
RP是一长效酰胺类新型局麻药。它有别于以往的局麻药，是纯S-对映异构体。在硬膜外和外周阻滞中，RP的感觉阻滞与等剂量BP相似；RP的运动阻滞较等剂量BP起效慢、强度差、时效短，心脏毒性与中枢神经系统毒性低于BP。感觉-运动阻滞分离大于BP，并且清除率较高，这使RP更适合镇痛。RP在分娩和术后硬膜外镇痛方面的临床地位已被公认。目前的研究表明，RP的优点超过BP，是可选用的局麻药。
[参考文献]
[1] Akerman B, Hellberg IB, Trossvik C. Primary evaluation of the local anaesthetic properties of the amino amide agent ropivacaine (LEA103)[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 1988, 32:571-578.
, 百拇医药
[2] Rosenberg PH, Heinonen E. Differential sensitivity of A and C nerve fibres to long-acting amide local anaesthetics[J]. Br J Anaesth, 1983, 55:163-167.
[3] Ishiyama T, Dohi S, Iida H, Watanabe Y. The effects of topical and intravenous ropivacaine on canine pial microcirculation [J]. Anesth Analg, 1997, 85:75-81.
[4] Arthur GR, Feldman HS, Covino BG. Comparative pharmacokinetics of bupivacaine and ropivacaine a new amide local anesthetic [J]. Anesth Analg, 1988, 67:1053-1058.
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[5] Feldman HS, Hartvig P, Wiklund L, et al. Regional distribution of 11C labeled lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine in the heart, lungs and skeletal muscle of pigs studied with positron emission tomography [J]. Biopharm Drug Dispos, 1997, 18:151-164.
[6] Lee A, Fagan D, Lamont M, Tucker GT, Halldin M, Scott DB. Disposition kinetics of ropivacaine in humans [J]. Anesth Analg, 1989,69:736-738.
[7] Ekstrom G, Gunnarsson UB. Ropivacaine, a new amide-type local anesthetic agent, is metabolized by cytochromes P-450 1A and 3A in human liver microsomes [J]. Drug Metab Dispos, 1996, 24:955-961.
, 百拇医药
[8] Valenzuela C, Delpon E, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Effects of ropivacaine on a potassium channel (hKv1.5) cloned from human ventricle [J]. Anesthesiology, 1997, 86:718-728.
[9] Hirota K, Browne T, Appadu BL, Lambert DG. Do local anaesthetics interact with dihydropyridine binding sites on neuronal L-type Ca+ channels? [J]. Br J Anaesth, 1997, 78:185-188.
[10] Reiz S, Haggmark S, Johansson G, Nath S. Cardiotoxicity of ropivacaine——A new amide local anaesthetic agent [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 1989, 33:93-98.
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[11] Feldman HS, Arthur GR, Covino BG. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine in the conscious dog [J]. Anesth Analg, 1989, 69:794-801.
[12] Nancarrow C, Rutten AJ, Runciman WG, et al. Myocardial and cerebral drug concentrations and the mechanisms of death after fatal intravenous doses of lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine in the sheep [J]. Anesth Analg, 1989, 69: 276-283.
, 百拇医药
[13] Johansson B, Glise H, Hallerback B, Dalman P, Kristoffersson A. Preoperative local infiltration with ropivacaine for postoperative pain relief after cholecystectomy [J]. Anesth Analg, 1994, 78:210-214.
[14] Hickey R, Candido KD, Ramamurthy S. A comparison of ropivacaine 0.5 % and bupivacaine 0.5 % for brachial plexus block [J]. Anesthesiology, 1991, 74:639-642.
[15] Brockway MS, Bannister J, McClure JH, McKeown, Wildsmith JA. Comparison of extradural ropivacaine and bupivacaine [J]. Br J Anaesth, 1991, 66:31-37.
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[16] Van Kleef JW, Veering BT, Burm AGL. Spinal anesthesia with ropivacaine: A double-blind study on the efficacy and safety of 0.5 % and 0.75 % solutions in patients undergoing minor lower limb surgery [J]. Anesth Analg, 1994, 78:1125-1130.
[17] Cederholm I. Preliminary risk-benefit analysis of ropivacaine in labour and following surgery [J]. Drug Saf, 1997, 16:391-402.
[18] Arlander E, Ost A, Stahlberg D, Lofberg R. Ropivacaine gel in active distal ulcerative colitis and proctitis——a pharmacokinetic and exploratory clinical study [J]. Alimont Pharmacol Ther, 1996, 10:73-81.
[收稿日期]1998-06-17 [接受日期]1998-10-21, 百拇医药
单位：中国人民解放军 第二军医大学 附属长海医院 麻醉科，上海 200433
关键词：罗哌卡因；布比卡因；甲哌卡因；局部麻醉药；药物动力学
中国新药与临床杂志000432 [摘要] 罗哌卡因(ropivacaine, RP)是一种新型酰胺类局部麻醉药，近年来进行了比较详尽的实验与临床研究。RP皮下浸润麻醉作用时间较同浓度布比卡因(bupivacaine, BP)长2～3倍。而在神经阻滞麻醉中，低浓度时产生高度的感觉与运动阻滞分离，但运动阻滞时效不如BP。健康志愿者的Cl为(0.82±0.16)L.min-1。血浆蛋白结合率平均为(94±1) %，稳态分布容积(Vss)为(59±7)L，终末T(1)/(2)为(111±62)min。RP主要经肝脏代谢。RP是开放的K+通道阻滞剂和神经元L型Ca2+通道阻滞剂。临床用于局部浸润麻醉、周围神经阻滞、硬膜外麻醉和脊髓阻滞，麻醉效果良好。
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[中图分类号]R971.2
[文献标识码]A
[文章编号]1007-7669(2000)04-0317-03
罗哌卡因(ropivacaine, RP)是新型的酰胺类局部麻醉药(局麻药)，化学名为一水合1-丙基-2′，6′-PPX(1-propyl-2′,6′-pipecoloxylidide hydrochloride)，是纯左旋(S)-对映异构体。RP在六氢吡啶的氮原子上是连一丙基，而甲哌卡因(mepivacaine, MP)、布比卡因(bupivacaine, BP)分别为甲基、丁基。且后两者为等比混旋异构混合物。近年来人们对RP进行了比较详尽的实验与临床研究，并且已较广泛地应用于临床。本文就RP的实验与临床研究近况作一综述。
实验研究
, 百拇医药 1 药效学 RP的pKa为8.1，分配系数为2.9。局部浸润麻醉作用时间较同浓度BP长2～3倍[1]，加肾上腺素后2药作用时间均相应延长，并且可以减少血流50 %，这有利于减少手术创面出血。低浓度(25～50 μmol.L-1)RP对离体神经干(迷走神经和膈神经)Aδ和C纤维的阻滞效果优于同浓度BP[2]；较高浓度(100，150，200 μmol.L-1)时，BP阻滞A纤维比RP强16 %，而阻滞C纤维的效果相似。RP脂溶性低于BP，说明其穿透髓鞘速率减慢，低浓度时产生高度的感觉与运动阻滞分离，这为临床提供了能够进行镇痛而运动阻滞又小的有利条件。RP阻滞的起效和持效时间短于同浓度的BP。在豚鼠、大鼠、犬以及人类硬膜外和腰麻中，RP和BP的感觉阻滞是等效的，但RP的运动阻滞时效不如BP[1]。鞘内注射时，0.5 % RP可使脊髓血流可逆性短暂轻度下降，2 % RP则需20～40 min后脊髓血流恢复至正常水平，因而可用于脊髓麻醉。RP对软膜的血管收缩呈剂量相关性增强，育亨宾(yohimbine)不能阻断这种作用[3]，说明有直接缩血管作用。
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2 药物动力学 犬的药物动力学研究表明[4]，静注RP(3.0 mg.kg-1)与BP(3.4 mg.kg-1)后的平均血浆清除率(Cl)分别为(41.1±8.2)mL.min-1.kg-1，(32.3±4.8)mL.min-1.kg-1，两者无统计学差异；硬膜外注药的药物动力学2药也相同，但RP的动脉血药浓度峰值(Cmax)较BP高，加用肾上腺素不影响Cmax，这与人体结果相同。用11C标记发现其体内分布[5]规律为先心肺后骨骼肌。健康志愿者[6]静注RP之后的Cl(0.82±0.16)L.min-1高于BP(0.58 L.min-1)。RP血浆蛋白结合率平均为(94±1) %，且稳态分布容积(Vss)为(59±7) L(BP为73 L)，终末T(1)/(2)为(111±62) min，低于BP。RP的Cl比BP高有利于减轻全身毒性。在术后镇痛研究中发现总血药浓度升高，而游离RP变化小。RP主要在肝脏代谢[7]，不到1 %经肾原形排泄。经肝微粒体CYP1A和CYP 3A酶作用，RP的主要代谢物为3-OH-RP，其他还有4-OH-RP，3-OH-PPX，N-去烷基化PPX，2-OH-甲基-PPX。代谢物PPX缓慢经肾排除。
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3 毒性作用 局麻药影响心脏电生理活动的结论是肯定的。所有局麻药对心肌动作电位的最大上升速率(Vmax)均抑制。Valenzuela等[8]应用膜片钳技术发现RP是开放的K+通道阻滞剂，阻滞位点在离子通道的内口，当RP与阻滞位点解离后通道才能关闭。Hirota[9]证实局麻药包括RP均作用于神经元L-型Ca2+通道二氢吡啶结合位点，此位点参与了局麻药的作用机制和心脏毒性机制。RP抑制豚鼠心脏乳头肌Vmax的作用介于BP(最高)和利多卡因(lidocaine,LD，最低)之间，阻滞消退与BP一样。心脏电生理毒性比率LD∶RP∶BP为1∶6.7∶15[10]。在离体兔心脏灌注中发现BP较RP的心脏毒性大，易致严重心律失常，而LD则无心律失常。RP心脏毒性与羊的妊娠无关。大剂量RP(12.9±0.8) mg.kg-1与BP(8.5±1.2) mg.kg-1可导致孕羊循环衰竭，妊娠似乎不改变2药的血浆蛋白结合率。在急性毒性实验中，持续静脉注射2 mg.kg-1.min-1，致犬惊厥的剂量和血浆药物浓度RP分别为(4.88±0.47) mg.kg-1和(11.4±0.9) ng.L-1，BP分别为(4.31±0.36) mg.kg-1和(18.0±2.7) ng.L-1；致死剂量是惊厥剂量的2倍[11]。单次静注对羊的心脏毒性RP和BP相同，但是超过惊厥剂量，RP致心律紊乱少于BP，致死剂量比BP∶RP∶LD为1∶2∶9[12]。小剂量血浆低浓度下，RP较BP中枢神经系统症状温和。
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临床研究
1 局部浸润麻醉 低浓度RP(0.25 %)减少皮肤血流，而BP和LD均扩张皮肤血管[12]，RP不会加强5 ng.L-1肾上腺素的缩血管作用。RP皮肤镇痛时间平均4.4 h明显长于BP，肾上腺素可明显延长2药的作用时间。RP浸润胆囊切除伤口，明显地减少伤口疼痛，延长了术后首次要求止痛的时间[13]。
2 周围神经阻滞 Hickey等[14]的研究显示加用肾上腺素并不影响0.5 %RP从臂丛鞘中吸收的药物动力学特征，并且0.5 % RP在起效时间(<4 min)和持效时间(9～11 h)上与同浓度BP相同。
3 硬膜外麻醉 经腰部硬膜外给予0.5 %，0.75 %，1 % RP 15 mL[15]麻醉效果良好。RP的感觉阻滞起效时间分别为13，11，16 min；持效时间分别为235，308，327 min。运动阻滞起效时间分别为20，26，14 min；持效时间分别为148，190，240 min。研究表明，0.5 % BP的感觉和运动阻滞时限稍长于0.5 % RP，但硬膜外扩散范围相似；而0.75 % RP和BP无明显差别。1 % RP与0.75 % BP在运动阻滞的起效时间，持效时间和强度上无区别，但1 % RP的感觉阻滞时限稍长，效果优于0.75 % BP。少数出现恶心、呕吐、心动过缓、尿潴留等症状，与BP相似。
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4 脊髓阻滞 研究指出[16]0.5 %，0.75 % RP 3 mL行腰麻时，运动阻滞完善率分别为18/20，10/19；镇痛起效时间均为2 min，持效时间分别为268 min和358 min，2组均无明显副作用。我们的临床研究显示0.75 % RP较0.75 % BP起效慢、持效时间短，感觉-运动阻滞分离更明显。但RP用于脊髓阻滞的安全性仍有待进一步研究。
5 硬膜外镇痛 矫形手术后应用0.2 % RP硬膜外镇痛长达21 h，分别以6，8，10，12，14 mL.h-1的速率输入，镇痛效果相同，但速率愈高愈易发生尿潴留和低血压。上腹手术后镇痛中，0.2 %～0.3 % RP即可达满意镇痛效果。单次或持续硬膜外输注0.25 % RP或BP行分娩镇痛，结果两者在运动阻滞程度，感觉阻滞起效时间，镇痛质量，最大感觉阻滞平面和产妇满意程度方面均无差别[17]。
6 其他 RP凝胶剂可用于治疗远端溃疡性结肠炎和直肠炎，经直肠给药200 mg.次-1，每日2次，2 wk后内镜可见肠粘膜炎症减轻，无蓄积中毒[18]。
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结论
RP是一长效酰胺类新型局麻药。它有别于以往的局麻药，是纯S-对映异构体。在硬膜外和外周阻滞中，RP的感觉阻滞与等剂量BP相似；RP的运动阻滞较等剂量BP起效慢、强度差、时效短，心脏毒性与中枢神经系统毒性低于BP。感觉-运动阻滞分离大于BP，并且清除率较高，这使RP更适合镇痛。RP在分娩和术后硬膜外镇痛方面的临床地位已被公认。目前的研究表明，RP的优点超过BP，是可选用的局麻药。
[参考文献]
[1] Akerman B, Hellberg IB, Trossvik C. Primary evaluation of the local anaesthetic properties of the amino amide agent ropivacaine (LEA103)[J]. Acta Anaesthesiol Scand, 1988, 32:571-578.
, 百拇医药
[2] Rosenberg PH, Heinonen E. Differential sensitivity of A and C nerve fibres to long-acting amide local anaesthetics[J]. Br J Anaesth, 1983, 55:163-167.
[3] Ishiyama T, Dohi S, Iida H, Watanabe Y. The effects of topical and intravenous ropivacaine on canine pial microcirculation [J]. Anesth Analg, 1997, 85:75-81.
[4] Arthur GR, Feldman HS, Covino BG. Comparative pharmacokinetics of bupivacaine and ropivacaine a new amide local anesthetic [J]. Anesth Analg, 1988, 67:1053-1058.
, http://www.100md.com
[5] Feldman HS, Hartvig P, Wiklund L, et al. Regional distribution of 11C labeled lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine in the heart, lungs and skeletal muscle of pigs studied with positron emission tomography [J]. Biopharm Drug Dispos, 1997, 18:151-164.
[6] Lee A, Fagan D, Lamont M, Tucker GT, Halldin M, Scott DB. Disposition kinetics of ropivacaine in humans [J]. Anesth Analg, 1989,69:736-738.
[7] Ekstrom G, Gunnarsson UB. Ropivacaine, a new amide-type local anesthetic agent, is metabolized by cytochromes P-450 1A and 3A in human liver microsomes [J]. Drug Metab Dispos, 1996, 24:955-961.
, 百拇医药
[8] Valenzuela C, Delpon E, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Effects of ropivacaine on a potassium channel (hKv1.5) cloned from human ventricle [J]. Anesthesiology, 1997, 86:718-728.
[9] Hirota K, Browne T, Appadu BL, Lambert DG. Do local anaesthetics interact with dihydropyridine binding sites on neuronal L-type Ca+ channels? [J]. Br J Anaesth, 1997, 78:185-188.
[10] Reiz S, Haggmark S, Johansson G, Nath S. Cardiotoxicity of ropivacaine——A new amide local anaesthetic agent [J]. Acta Anaesthesiol Scand, 1989, 33:93-98.
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[11] Feldman HS, Arthur GR, Covino BG. Comparative systemic toxicity of convulsant and supraconvulsant doses of intravenous ropivacaine, bupivacaine, and lidocaine in the conscious dog [J]. Anesth Analg, 1989, 69:794-801.
[12] Nancarrow C, Rutten AJ, Runciman WG, et al. Myocardial and cerebral drug concentrations and the mechanisms of death after fatal intravenous doses of lidocaine, bupivacaine, and ropivacaine in the sheep [J]. Anesth Analg, 1989, 69: 276-283.
, 百拇医药
[13] Johansson B, Glise H, Hallerback B, Dalman P, Kristoffersson A. Preoperative local infiltration with ropivacaine for postoperative pain relief after cholecystectomy [J]. Anesth Analg, 1994, 78:210-214.
[14] Hickey R, Candido KD, Ramamurthy S. A comparison of ropivacaine 0.5 % and bupivacaine 0.5 % for brachial plexus block [J]. Anesthesiology, 1991, 74:639-642.
[15] Brockway MS, Bannister J, McClure JH, McKeown, Wildsmith JA. Comparison of extradural ropivacaine and bupivacaine [J]. Br J Anaesth, 1991, 66:31-37.
, http://www.100md.com
[16] Van Kleef JW, Veering BT, Burm AGL. Spinal anesthesia with ropivacaine: A double-blind study on the efficacy and safety of 0.5 % and 0.75 % solutions in patients undergoing minor lower limb surgery [J]. Anesth Analg, 1994, 78:1125-1130.
[17] Cederholm I. Preliminary risk-benefit analysis of ropivacaine in labour and following surgery [J]. Drug Saf, 1997, 16:391-402.
[18] Arlander E, Ost A, Stahlberg D, Lofberg R. Ropivacaine gel in active distal ulcerative colitis and proctitis——a pharmacokinetic and exploratory clinical study [J]. Alimont Pharmacol Ther, 1996, 10:73-81.
[收稿日期]1998-06-17 [接受日期]1998-10-21, 百拇医药