心血管疾病生命早期的危险因素：来自Ｂｏｇａｌｕｓａ心脏研究
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【指示性摘要】 心血管疾病早期常无症状，发生缓慢，其危险因素自儿童期或青壮年期就长期存在，最终导致成年期或老年期发病和死亡。Bogalusa心脏研究从儿童期开始调查心血管疾病的相关危险因素，以进一步明确生命早期潜在的心血管疾病危险因素，对预防和控制心血管疾病起到指导性的作用，最终促进人群的健康老年化。
【关键词】 心血管疾病;危险因素;研究;儿童保健服务
Bogalusa心脏研究由美国国立心脏、肺和血液研究所(Na-tional Heart，Lung and Blood Institute，NHLBI)主办，目的是确定从儿童期至成人期动脉硬化演变史以及冠心病、高血压等心血管疾病的相关危险因素。采用以人群为基础的队列研究，为明确心血管疾病在生命早期的危险因素提供了大量详实的研究资料。结果显示，起源于儿童期的动脉硬化有其依据，而且预防必须开始于生命早期。
1 主要研究过程
Bogalusa心脏研究是一项长期的流行病学队列研究，开始于1972年6月，最近的一次调查是2002年7月。调查已明确非裔美国人(黑人)和欧裔美国人(白人)儿童近30a心血管疾病危险因素和不良行为的发生与发展的生物学变化，其中不仅存在性别差别，而且存在黑、白种族的差异。
1973-1974年开始第1次调查，有超过3500名12岁儿童参加，通过体检收集到人体测量数据，获得血红蛋白、血压、血脂、健康史等信息;第2次调查(1976年)扩大到包括所有符合条件的研究对象，收集了4000多名儿童食盐摄入量、吸烟、健康信念和态度以及女孩使用口服避孕药史的多方面资料;第3次调查(1978-1979年)收集的3500人的各种人体测量值、心率等;在第4次调查(1981-1982年)增加了有关饮酒、网络成瘾、减肥习惯等方面的数据和信息;第5次检查开始于1988年，延至1991年12月。心血管疾病病理变化的危险因素计划始于1978年，Bogalusa研究同时获得100多名儿童和年轻人尸体解剖标本资料，记录了解剖学、病理变化与心血管疾病危险因素的关系。1988-1991年的主要调查包括24h的饮食品种和食物频率等;1997年这项研究从人口家庭流行病研究转移到遗传流行病研究，并延至2002年6月，以研究临床发病的成年人(20～40岁)演变至心血管危险因素的积聚现象的遗传因素为主。
2 主要研究结果
明确儿童期心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的危险因素，它们的长期存在预示了成人期CVD过早发病以及死亡 [1-4] ，影响人群健康老龄化和长寿的实现。虽然临床上的心脏疾病发生多数在中年和老年个体中，但是动脉粥样硬化和高血压引起的组织改变以及成人糖尿病的迹象在儿童期已有明显表现。造成这些疾病的环境和遗传因素仍需进行调查，但是似乎危险因素表现出遗传与环境的交互作用最终导致了CVD。识别早期CVD的相关危险因素才能全面理解这些复杂特性的作用过程。
2.1 儿童期肥胖与成人期心血管疾病 对肥胖进行的追踪研究在一定程度上获得了各种测量数据，并了解到危险因素造成的病变 [5] 。在追踪中发现，相对于单个危险因素的出现，多种危险因素在儿童期至成人期存在明显的、持续的聚类或聚集显得更有意义，特别是在体脂过多的儿童中。超重或肥胖的儿童很可能存在3个或者4个叠加的危险因素。肥胖症能独立作为危险因素聚类发展中的一个预示因子，并且与代谢综合征以及胰岛素抵抗起到协同作用，最重要的是它开始于儿童期 [6] 。超重的多种危险因素持续存在将成为儿童的终生负担之一，并与动脉硬化的发展、高血压的靶组织病变存在相关性。随着年龄增加，危险因素的聚类程度将不断增加，特别是在青春发育期生长突增阶段，这种变化发生更为显著 [7] 。
2.2 颈动脉内膜中层厚度(carotidartery intima-media thickness，CIMT)与心血管疾病 Douglas [8] 认为，年轻人颈动脉内膜中层厚度(CIMT)是“血管衰老相对年龄衰老”的一个指示因子。因此，生命早期明确CIMT对心血管系统的潜在影响将有助于指导治疗和施加干预。CIMT作为一种有效的检测亚临床症状的动脉硬化和预测心血管疾病危险因素的方法，被Bogalusa心脏研究用于研究无症状青壮年人群的代谢综合征与亚临床症状动脉硬化之间的关系。代谢综合征与生命早期无症状的动脉硬化相关，是中年成人以及老年人心血管疾病的危险因素;但是这些关联没有在年轻的成人中得以研究。
Bogalusa心脏研究通过超声测量青壮年的颈动脉内膜中层厚度，调查了代谢综合征与亚临床症状动脉硬化的关联，以及有关CIMT的多种危险因素，包括双亲的病史、血压、肥胖、脂蛋白、胰岛素、葡萄糖水平和吸烟史，同时获得一般部位颈动脉段、颈动脉球部或者分支部位和颈内动脉段的测量值。结果发现，CIMT存在明显的个体差异，在黑人、男性、年老者的个体中，颈动脉的一般部位和动脉球段的内膜中层较厚。年龄仍然是一个决定血管改变的重要因素，内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)随着心血管疾病危险因素的增加而增加 [9-11] 。对于一般部位的颈动脉和颈动脉球段，厚度的增加与多种危险因素相互作用的观察结果与颈动脉处的脉动血液动力学的压迫作用是一致的，也使得这一区域反映出的动脉粥样硬化的损伤比颈动脉其他部位更敏感 [7] 。Zarins等 [12] 研究也指出，血液动力学对动脉壁结构存在重要的影响，颈动脉球段的内膜中层厚度增加与多种心血管危险因素存在显著的关联。研究结果还发现，颈动脉硬度随着血浆总胆固醇、收缩压和父母心肌梗死病史的升高而增加 [13] ，同时颈动脉压力-张力弹性系数(Pe-terson elastic modulus，Ep)与危险因素数目增加相关联 [14] 。动脉系统顺应性和扩张性的观察结果提供了一些令人信服的血管功能改变的证据。
在中年人和老年人中，曾经有过CIMT列线图与年龄变化的相关报告，但并没有详细地描述出大规模样本无症状青年人的CIMT变化 [15] 。Bogalusa心脏研究利用测量的CIMT值得到特征性的年龄别、性别和种族的CIMT分布图和每年CIMT的变化速率。结果显示，CIMT在颈动脉球部最厚，同时随着年龄增长而增加，颈动脉球部增长最快。其中白人女性CIMT增加最慢，而白人男性增加最快，探测到CIMT的改变≥0.010mm/a。对CIMT分布和变化的评价为动脉硬化亚临床症状的青壮年的评价提供宝贵的参考价值。观察CIMT年龄差异的变化，能用于设计流行病学和临床试验，研究动脉硬化及与相关因素的交互拮抗作用 [16] 。
2.3 股动脉内膜厚度与心血管疾病 心血管疾病的危险因素与冠状动脉硬化及外周血管硬化相关 [17] ，动脉硬化的范围随着危险因素的倍增明显扩大 [18] 。因此，股动脉IMT和颈动脉IMT一样被认为是中年人或老年人冠状动脉及外周血管疾病的预示因子 [18-19] 。Bogalusa心脏研究关注于CIMT增加的人群出现的CVD危险因素，将伴有股动脉IMT增加的无症状年轻人作为研究对象，检测了对股动脉普通部位IMT的多种心血管疾病的危险因素，结果发现，股动脉IMT存在性别差异(男性大于女性)，但不存在种族差异;多元统计分析中，收缩压、年龄、男性吸烟以及总胆固醇/高密度脂蛋白比值相对于股动脉IMT是独立的。平均IMT值随着危险因素数目的增加而增加。相对没有危险因素而IMT处于第50百分位数的病人，存在超过3个危险因素的病人危险度为4.7。在无症状的年轻对象中，股动脉IMT随着危险因素数目的增加而出现不利趋势上升 [20] 。
2.4 体育锻炼、饮食行为与心血管疾病 目前，肥胖的干预和治疗的努力仅限于成功地减去体重 [21] ，而忽视了造成肥胖的原因。饮食摄取与体育锻炼存在种族和性别差异 [22-23] ，因此明确种族或性别中这些行为之间的差异是十分有意义的。Bo-galusa开展了多项食物频率问卷，户外体育锻炼调查采用5个项目量表评价。结果显示，在不同锻炼水平上，水果和奶制品的消费差异有统计学意义;体育锻炼增加与饮食脂肪减少明显相关(P<0.05);增加体育锻炼与非裔美国男性脂肪消耗增加相关，与欧裔美国男性的脂肪消耗减少相关;欧裔女性消费比其他3个种族/性别组消费的能量少 [24] 。
人们离开学校后，生活方式彻底改变。经济的独立带来责任感和社会压力，原有的家庭也不再引导他们的饮食方式。经济独立、生活繁忙以及对新家庭的负担都会影响饮食习惯和营养消费。有调查曾经报道19～30岁的成人饮食情况，但仅仅一小部分特别关注于奶制品的消费及其对所有饮食摄入的影响 [25-26] 。奶制品的消费是维生素以及矿物质吸收的一个主要的影响因素，与钙的低吸收相关的骨质疏松被称为“与老年结局相关的小儿疾病” [27] 。Bogalusa心脏研究的长期流行病学调查提供了机会来评价奶制品消费对成人(白人和黑人2组人群)饮食摄入的影响 [28] 。调查发现，77%的19～28岁成人没有补足适当的推荐摄入钙量，特别是女性(82%) [29] 。1994-1996年对个人食物摄入的连续调查显示，奶制品消费对成人的饮食摄入具有显著的影响，生命早期不良饮食习惯也是心血管疾病重要的危险因素之一 [30-31] 。
2.5 血管紧张素原因子G-6A的多态性与左心室肥大 超声检测左心室肥大(left ventricular hypertrophy，LVH)可以作为心血 管疾病的发病率和死亡率的一个独立危险因子 [32] 。血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)在心血管系统的动态平衡中起着关键的作用，能够预测LVH的发展 [33] 。在血管紧张素系统中，血管紧张素可以有效地刺激心脏的收缩 [34] ，血管紧张素原(AGT)、血管紧张素II的前身蛋白质以及一个受限因子提示了左心室肥大。在AGT最接近的促进区域中，有一个遗传变量血管紧张素基因型G-6A可能显著地决定左心室肥大(LVM)的变化;但关于LVM这一潜在功能变量G-6A早期的研究结果尚不一致 [35] 。Bogalusa心脏研究检测了362名无症状的年轻成人G-6A的多态性对LVM的影响。在调整了体型之后，采用2维M超声心动计来评定身高别LVM指数(indexation of LVM，LVMI)的变化。在非裔美国人中，变量A(-6)的等位基因频率比白人高(0.81，0.439，P<0.0001);66.6%的白人对象和97.0%的非裔对象出现了(GA+AA)携带者。调整了年龄、种族(对于总样本)、性别、体质量指数、心脏收缩压以及胰岛素抵抗的自我平衡模式评价指数，LVM和LVMI的平均水平随A(-6)等位基因计量的增加而减少。这些结果提示了A(-6)等位基因在非裔美国人和白人中频率的变化很大，在无症状的、存在良好生活习惯的白人和非裔美国年轻人中，变量等位基因可以调节LVM和LVMI [36] 。
2.6 代谢综合征变量在儿童期的低水平有益于降低成年期心血管疾病的危险 目前，有关儿童期代谢综合征变量聚类的有益水平与成人期的CVD危险的测量之间关系的信息尚不明确，而代谢综合征危险因素的聚类通常发生在儿童期或青壮年期 [37] 。多数流行病研究关注于代谢综合征对心血管疾病的不利影响，以及预测主要危险因素聚类不利水平 [38-39] ，仅有极少的研究关注于儿童期这些危险因素聚类的有利的(低)水平与成人期CVD发生发展之间的关联。Bogalusa队列研究的资料以社区为基础调查了儿童早期的CVD危险因素，提供了一个独特的机会来明确儿童期代谢综合征变量在一个有利的水平上聚类对成人期一系列代谢综合征、颈动脉内膜中层厚度(IMT)和冠心病、高血压以及2型糖尿病的预测性。1982-2003年检测了1474名招募者儿童期(4～17岁)的CVD危险因素，并在成人期(19～41岁)再次检测，结果显示9.0%的儿童期队列显示了3个或者4个标准危险变量的聚类处于BMI的底部四分位数上，同时胰岛素抵抗、收缩压、总胆固醇与高密度脂蛋白比例处于一种动态平衡。危险因素聚类作用明显高于单一因素的作用。儿童期低水平的危险因素聚类的高发流行与父母冠心病史和高血压史相关。成人期颈动脉内膜中层厚度的平均值，随着儿童期危险因素在底部四分位数聚类的数目的增加而减少。代谢综合征危险变量儿童期处于低水平与成人期CVD危险较低相关 [40] 。
3 Bogalusa心脏研究的指导意义
Bogalusa心脏研究从儿童期开始对存在争议的生命早期的心血管疾病的危险因素作了进一步的证实，明确它们长期以来对心血管疾病的不利影响，为早期预防、早期发现、早期治疗心血管疾病提供了依据。这样历时较长、设计详细、研究范围广的队列研究同样适用于在我国开展，有利于了解我国人群心血管疾病早期危险因素，发现有别于西方国家、特属亚洲人群的危险因素。同时，随着分子生物学、检验医学、基因技术、影像医学等学科的发展，必将不断发现一些新的危险因素与心脑血管病的关联。这些新的危险因素的研究对于临床病人的危险分层，确定新的治疗干预靶目标，深入研究心脑血管病的发病机制将会有很大的帮助。
4 参考文献
[1] AKERBLOM HK，UKARIM，PESONEN E，et al.Cardiovascular risk in young Finns.Ann Med，1991，23(1):35-39.
[2] BERENSON GS，MCMAHAN CA，VOORS AW，et al.Cardiovascular risk factors in children-the early natural history of atherosclerosis and es-sential hypertension.New York:Oxford University Press，1980:450.
[3] BERENSON GS.Causation of cardiovascular risk factors in children:Per- spectives on cardiovascular risk in early life.New York:Raven Press，1986:408.
[4] LAUER RM，SHEKELLE RB.Childhood prevention of atherosclerosis and hypertension.New York:Raven Press，1980:1-484.
[5] SRINIVASAN SR，BAO W，WATTIGNEY WA，et al.Adolescent over-weight is associated with adult overweight and related multiple cardiovascu-lar risk factors:The Bogalusa Heart Study.Metabolism，1996，45(2):235-240.
[6] SRINIVASAN SR，MYERS L，BERENSON GS.Temporal association be-tween obesity and hyperinsulinemia in children，adolescents，and young adults:The Bogalusa Heart Study.Metabolism，1999，48(7):928-934.
[7] BERENSON GS，SRNIVASAN SR.Cardiovascular risk factors in youth with implications for aging:The Bogalusa Heart Study.Neurobiol of Ag-ing，2005，26(3):303-307.
[8] DOUGLAS PS.Atherosclerosis:Its all in the arteries.J Am Soc Echocar-diogr，2002，15:25-26.
[9] URBINA EM，SRINIVASAN SR，TANG R，et al.Impact of multiple coronary risk factors on the intima-media thickness of different segments of carotid artery in healthy young adults(The Bogalusa Heart Study).Am J Cardiol，2002，90(9):953-958.
[10] KRISHNAN P，BALAMURUGAN A，URBINA E，et al.Cardiovascular risk profile of asymptomatic healthy young adults with increased carotid artery intima-media thickness:The Bogalusa Heart Study.J La State Med Soc，2003，155(3):165-169.
[11] BERENSON GS.Childhood risk factors predict adult risk associated with subclinical cardiovascular disease:The Bogalusa Heart Study.Am J Car- diol，2002，90(10C):3-7.
[12] ZARINS CK，GIDDENS DP，BHARADVAJ BK，et al.Carotid bifurca-tion atherosclerosis:Quantitative correlation of plaque localization with flow velocity profiles and with shear stress.Circ Res，1983，53(4):502-511.
[13] RILEY WA，FREEDMAN DS，HIGGS NA，et al.Decreased arterial e-lasticity associated with cardiovascular disease risk factors in the young:The Bogalusa Heart Study.Arteriosclerosis，1986，6:377-386.
[14] URBINA EM，SRINIVASAN SR，KIELTYKA RL，et al.Correlates of arterial stiffness in young adults:the Bogalusa Heart Study.Atheroscle-rosis，2004，176(1):157-164.
[15] O'LEARY D，POLAK J，KRONMAL R，et al.Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults:Cardiovascular Health Study.N Eng J Med，1999，340(1):14-22.
[16] STEIN JH，DOUGLAS PS，SRINIVASAN SR，et al.Distribution and cross-sectional age-related increases of carotid artery intima-media thick-ness in young adults:The Bogalusa Heart Study.Stroke，2004，35(2):2782-2787.
[17] NEWMAN WP III，FREEDMAN DS，VOORS AW，et al.Relation of serum lipoprotein levels and systolic blood pressure to early atherosclero-sis:The Bogalusa Heart Study.N Eng J Med，1986，314(3):138-144.
[18] CHENG KS，MIKHAILIDIS DP，HAMILTON G，et al.A review of the carotid and femoral intima-media thickness as an indicator of the presence of peripheral vascular disease and cardiovascular risk factors.Cardiovasc Res，2002，54(3):528-538.
[19] PAUL TK，SRINIVASAN SR，CHEN W，et al.Impact of multiple car-diovascular risk factors on the femoral artery intima-media thickness in asymptomatic young adults:The Bogalusa Heart Study.Am J Cardiol，2005，95(4):469-473.
[20] PAUL TK，SRINIVASAN SR，CHENW，et al.Cardiovascular risk pro-file of asymptomatic healthy young adults with increased femoral artery in-tima-media thickness:The Bogalusa Heart Study.Am J Med Sci，2005，330(3):105-110.
[21] BARANOWSKI T，CULLEN KW，NICKLAS T，et al.School based obesity prevention:a blueprint for taming the epidemic.Am J Health Be-hav，2002，26(6):486-493.
[22] STANTON CA，FRIES EA，DANISH SJ.Racial and gender differences in the diets of rural youth and their mothers.Am J Health Behav，2003， 27(4):336-347.
[23] SUMINSKI RR，PETOSA R，UTTER AC，et al.Physical activity among ethnically diverse college students.J Am Coll Health，2002，51(2):75-80.
[24] JAGO R，NICKLAST，YANG SJ，et al.Physical activity and health en- hancing dietary behaviors in young adults:The Bogalusa Heart Study.Prev med，2005，10(12):194-202.
[25] SEIGA-RIZ AM，CARSONT.Differences in food patterns at breakfast by sociodemographic characteristics among a nationally representive sample of adults in the United States.Prev Med，2000，30(5):415-424.
[26] ZIZZA C，SIEGA-RIZ AM，POPKIN BM.Significant icrease in young adults'snacking between1977-1978and1994-1996represents a cause for concern.Prev Med，2001，32(4):303-310.
[27] HIGHTOWER L.Osteoporosis:Pediatric disease with geriatric conse-quences.Orthop Nurs，2000，19(5):59-62.
[28] WEBBER LS，CRESANTA JL，CROFT JB，et al.Transitions of cardio-vascular risk from adolescence to young adulthood:The Bogalusa Heart Study:II.Alterations in anthropometric blood pressure and serum lipoprotein variables.J Chron Dis，1986，39(2):91-103，23
[29] NICKLAS TA.Calcium intake trends and health consequences from childhood through adulthood.J Am Coll Nutr，2003，22(5):340-356.
[30] Pyramid servings data.Results fromUSDA's1994-96continuing survey of food intakes by individuals1998.
[31] RANGANATHAN R，NICKLAS TA，YANG SJ，et al.The Nutritional impact of dairy product consumption on dietary intakes of adults(1995-1996):The Bogalusa Heart Study.J Am Diet Assoc，2005，105(9):1391-1400.
[32] GARDIN JM，MCCLELLAND R，KITZMAN D，et al.M-mode echocar- diographic predictors of six-to seven-year incidence of coronary heart dis-ease，stroke，congestive heart failure，and mortality in an elderly cohort:the Cardiovascular Health Study.Am J Cardiol，2001，87(9):1051- 1057.
[33] STOCK P，LIEFELDT L，PAUL M，et al.Local renin-angiotensin sys- tems in cardiovascular tissues:localization and functional role.Cardiolo- gy，1995，86(Suppl1):2-8.
[34] SCHUNKERT H，SADOSHIMA J，KAGAYA Y，et al.Angiotensin II- induced growth responses in isolated adult rat hearts:evidence for load-independent induction of cardiac protein synthesis by angiotensin II.CircRes，1995，76(3):489-497.
[35] KUZNETSOVA T，STAESSEN JA，REINEKE T，et al.Context depen- dency of the relation between left ventricular mass and AGT gene vari-ants.J Hum Hypertens，2004，19(2):1-9.
[36] PATEL DA，LI S，CHEN W，et al.G-6A polymorphism of the an-giotensinogen gene and its association with left ventricular mass in asymp-tomatic young adults from a Biethnic community:The Bogalusa Heart Study.AJH，2005，18(11):1437-1441.
[37] SCHMIDT MI，WATSON RL，DUNCAN BB，et al.Clustering of dys- lipidemia，hyperuricemia，diabetes，and hypertension and its association with fasting insulin and central and overall obesity in a general popula-tion.Metabolism，1996，45(6):699-706.
[38] DAVIGLUS ML，LIU K，GREENLAND P，et al.Benefit of a favorable cardiovascular risk-factor profile in middle age with respect to Medicare costs.N Engl J Med，1998，339(16):1122-1129.
[39] BAO W，SRINIVASAN SR，WATTIGNEY WA，et al.Persistence of multiple cardiovascular risk clustering related to syndrome X from child-hood to young adulthood:The Bogalusa Heart Study.Arch Intern Med，1994，154(16):1842-1847.
[40] CHEN W，SRINIVASAN SR，LI S.Metabolic syndrome variables at low levels in childhood are beneficially associated with adulthood cardiovascu-lar risk:the Bogalusa Heart Study.Diabetes Care，2005，28(1):138-143.
【作者单位】 安徽医科大学公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，合肥 230032。
【通讯作者】 陶芳标，安徽医科大学公共卫生学院，合肥 233000。
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