项玉霞，阳国平(1.中南大学湘雅三医院，长沙410013；2.中南大学药学院，长沙410013)

    核苷(酸)类似物的出现使得慢性乙型肝炎(CHB)的治疗取得了巨大的进展，而其临床疗效和耐药是临床关注的焦点。目前在国内上市的核苷(酸)类似物有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定和恩替卡韦，国外有替诺福韦、恩曲他滨、克来夫定等。依据安全、有效、经济的原则，这些核苷(酸)类似物各存在着优势和不足[1]。克来夫定为β-L构型核苷类似物，分别于2006年和2009年在韩国和菲律宾上市，目前正在中国进行Ⅲ期临床试验，本文通过对其临床试验进行综述，为其合理使用提供参考。

    1 克来夫定抗乙肝病毒(HBV)机制

    克来夫定的化学名为 1-(2-脱氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，体外试验证实其对HBV及Epstein-Barr病毒均有活性，还能够显著降低慢性感染的土拨鼠体内血清病毒水平。克来夫定通过胞质胸苷激酶、胞质脱氧胞苷激酶和线粒体脱氧嘧啶激酶这3种激酶磷酸化为5′-单磷酸盐，然后分别在胸苷酸激酶和3-磷酸甘油酸酯激酶的作用下磷酸化为二磷酸盐和三磷酸盐。克来夫定5′-三磷酸盐是HBV DNA聚合酶的强效抑制剂，且呈剂量依赖性，不影响线粒体的功能。克来夫定可选择性地抑制松弛环状DNA和双链线状DNA的合成，但对于其作用于DNA聚合酶的机制还不清楚[2]。

    2 克来夫定的临床疗效

    2.1 不同剂量的克来夫定疗效比较

    Marcellin等[3]报道了不同剂量的克来夫定治疗CHB患者28 d后的疗效，10 mg(n＝5)、50 mg(n＝10)、100 mg(n＝10)、200 mg(n＝7)剂量组治疗后HBV DNA中位数从基础水平下降至分别为2.5、2.7、3.0、2.6 log10拷贝/mL。27例乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)阳性患者中有6例HBeAg消失，3例发生HBeAg血清转换。Emax模型显示克来夫定每日1次产生最大治疗效应最小剂量应在30～50 mg。Lim[4]报道的一项随机、多中心评估10、30、50 mg克来夫定的抗病毒活性、安全性、耐受性试验显示，治疗12周后，各剂量组的HBV DNA分别下降了3.2、3.7、4.2 log10拷贝/mL，3组中分别有1/10、5/11和2/10的患者HBV DNA低于检测下限(4 700拷贝/mL)。

    Lee[5]报道的98例HBeAg阳性的CHB患者随机入组为安慰剂组(n＝32)、30 mg(n＝32)和50 mg(n＝34)克来夫定组 ......