李 杰，廖 琦，丁文华，蒋 雪，胡湘南(重庆医科大学药学院，重庆 400016)

    3-羟基-1-金刚烷甲酸的合成工艺优化Δ

    李杰*，廖琦，丁文华，蒋雪，胡湘南#(重庆医科大学药学院，重庆400016)

    目的：优化3-羟基-1-金刚烷甲酸的合成工艺。方法：以1-金刚烷甲酸为原料、苄基三乙基氯化铵(TEBAC)为相转移催化剂，在碱性条件下经高锰酸钾羟基化制备得到3-羟基-1-金刚烷甲酸。以收率为指标，采用星点设计-响应面法优化反应温度、反应时间和高锰酸钾-底物的摩尔比。结果：最优合成工艺为反应温度60℃、反应时间8.5 h、高锰酸钾-底物的摩尔比为1.28∶1。收率预测值与实测值的相对误差为2.51%(预测值91.26%，实测平均值为93.61%，n＝6)；所制3-羟基-1-金刚烷甲酸的平均纯度为99.26%(n＝6)。结论：按优化的合成工艺成功制得纯度与收率较高的3-羟基-1-金刚烷甲酸。

    3-羟基-1-金刚烷甲酸；合成；星点设计-响应面法；工艺优化

    糖尿病是一种严重威胁人类健康的复杂的渐进性疾病，其发病率在全世界范围迅速增长，已经成为继肿瘤和心血管疾病之后第三大危害人类健康的全球性疾病。根据国际糖尿病联盟在《Diabetes Atlas》第7版中更新的数据显示，截至2015年，全球约有4.15亿糖尿病患者，预计到2040年该数值会上升到6.42亿，约每7 s就有1个人死于糖尿病[1]。沙格列汀[2]是美国FDA批准的第2个二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂[3]类抗糖尿病药，该药具有降血糖作用明显、副作用小、患者依从性好、安全性高的优点，无论是单一用药还是与二甲双胍联合用药都具有很好的治疗效果[4]，因此受到广泛的关注。3-羟基-1-金刚烷甲酸作为沙格列汀重要中间体2-(3-羟基-1-金刚烷基)-2-氧代乙酸的合成原料，目前已有多篇文献对其合成方法进行了报道，但尚有不足。本文在参考文献[5-6]的基础上，改变了反应条件和后处理操作，并采用星点设计-响应面法[7-8]对合成工艺进行了优化。

    1 材料

    1.1仪器

    RY-1毛细管熔点仪(天津熔点仪厂)；Spectrum One红外光谱(IR)仪(英国铂金埃尔默仪器公司)；AV400核磁共振(NMR)仪(瑞士Bruker公司)；2010A质谱(MS)仪(日本岛津公司)；Agilent 1200高效液相色谱(HPLC)仪(美国Agilent公司)；R200D电子天平(北京赛多利斯天平有限公司)。

    1.2药品与试剂 ......