血管外膜细胞成分影响动脉粥样硬化发生发展研究概述(1)
[摘要] 血管外膜在动脉粥样硬化(atherosclerosis， As)发生发展中的作用不容忽视。血管外膜分布的成纤维细胞、肥大细胞、树突状细胞以及滋养血管、血管相关淋巴组织和血管周围神经等均可参与As发生发展进程。该文就近10年内，血管外膜组织细胞成分在As过程中的变化及对As发生发展的影响方面的研究状况和最新进展做一综述。
[关键词] 动脉粥样硬化；血管外膜；成纤维细胞；炎性细胞；滋养血管；血管周围神经
主动脉及冠状动脉等大中动脉主要由内膜、中膜、外膜构成。长期以来，人们认为外膜主要起到支持血管、为中膜提供营养物质及为交感神经末梢和滋养血管提供支架的作用。然而，近年来越来越多的证据证明外膜在动脉粥样硬化(atherosclerosis，As) 病变发生发展过程中起重要作用。外膜损伤可导致内膜和中膜病变，促进As的形成。对As患者尸检结果显示，冠状动脉病灶处外膜80%都有T淋巴细胞浸润，20%有B淋巴细胞浸润，且外膜的炎性浸润程度与As的严重程度相一致[1]。外膜的主要细胞成分成纤维细胞在病理状态下可被激活，发生表型转化、增殖、迁移并合成分泌多种细胞因子，参与As等多种疾病的发生、发展。也有报道动脉外膜的滋养血管可能是炎症细胞入侵血管壁的门户。可见，动脉外膜在As 的发生发展中起到不可忽视的作用。
, 百拇医药
1外膜损伤导致或加速As形成
临床上发现，经皮腔内斑块旋切术、血管成形术和球囊扩张及支架植入术等腔内治疗对血管全层均有损伤，并可能激活由外膜功能障碍触发的As 级联效应，导致再狭窄发生。进一步研究发现外膜损伤可导致内膜和中膜病变，导致或加速As的形成。汤月霞等[2]采用胶原酶消化+机械分离的方法建立外膜损伤的新西兰兔模型，结果表明损伤段血管组织的NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase)亚单位p22phox和抗氧化酶HO-1 mRNA表达显著升高，活性氧(ROS)产量明显增多，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和血小板衍生生长因子(PDGF) mRNA表达增高，外膜损伤段颈动脉的内皮依赖性舒张功能降低， 部分内皮细胞受损、趋向调亡。术后血管平滑肌细胞增殖细胞核抗原 PCNA (proliferating cell nuclear antigen)表达增加。提示外膜损伤后启动了损伤部位的氧化应激，导致内皮损伤和平滑肌增殖等。关启刚等[3]用吸附含白介素IL-1β琼脂糖微粒悬液的纸巾包裹小型猪冠状动脉左前降支和回旋支近端，2周后发现冠状动脉外膜包裹IL-1β血管段发生管腔狭窄，光镜可见病变血管段内膜增殖和炎症细胞聚集现象，外膜可见大量炎症细胞浸润。逆转录聚合酶链反应显示模型组Rho激酶、MCP-1、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1) mRNA表达强度均高于对照组。提示外膜损伤后可诱发炎症反应，造成内膜和平滑肌层的损伤。另外还有许多使用外膜套管、埋置内毒素浸泡的丝线等合并高脂饮食诱导As形成的报道，这些通过诱导外膜损伤造模的方法现已成为常用的As造模方法之一。相比于单纯高脂饮食的造模方法，外膜损伤合并高脂饮食的方法可以明显缩短造模时间，也可以使As斑块的定位更加准确。
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2外膜在As 过程中的病理性变化
2.1炎性细胞浸润
炎性细胞在As病灶处的大量浸润早已被许多报道证实，然而除了病灶处内膜之外，外膜处也可观察到大量炎性细胞的浸润，程度与As发生的严重程度相一致，且一些部位炎性细胞浸润在病灶形成之前就已出现，外膜炎症面积大于As病灶累及的内膜面积。诱导炎性细胞浸润的细胞因子包括由外膜自分泌的PDGF和MCP-1等[4]。
2.1.1巨噬细胞 巨噬细胞聚集一般出现在血管损伤的早期，粥样硬化病灶形成之前。巨噬细胞黏附并浸润到内皮下，释放出多种活性因子，促进平滑肌细胞的迁移和增殖，从而启动炎症免疫反应。通过影响成纤维细胞增殖和结缔组织变化影响斑块稳定性[5]。研究发现正常血脂小鼠外膜套管造模后，术后2周内，损伤部位外膜处就有大量巨噬细胞聚集，中膜部位也可见少量巨噬细胞浸润；套管合并高脂造模后，术后1周血管外膜除出现外膜组织增生和巨噬细胞浸润外，还有泡沫细胞出现。到术后第2周时，外膜中的巨噬细胞数量显著减少，巨噬细胞逐渐渗入血管中膜平滑肌组织，新生内膜明显增生，大量的巨噬细胞聚集在中膜和新生内膜中，且吞噬大量脂质而形成泡沫细胞[6]。
, http://www.100md.com
2.1.2淋巴细胞 在血管损伤早期，外膜会分泌细胞因子从而招募大量的T细胞聚集。尸检结果显示，外膜处的T细胞浸润程度与斑块的不稳定程度相一致[7-8]。T细胞在As的发生发展过程中起到重要作用，尤其是Th1细胞。所有参与Th1细胞分化和激活的炎症介导因子、共刺激信号和转录因子在小鼠和人类As斑块中都有表达。Th1细胞主要通过释放干扰素等促炎症因子，激活单核巨噬细胞和树突细胞(dendritic cell， DC)，启动和维持斑块炎症反应；还通过调节B 细胞的功能和抗体的产生，来促进As早期斑块的形成[9]。相反的，Th2细胞可促进B细胞抗体生成量，降低胆固醇摄取从而起到抗As作用。循环 CD4+/CD31+T细胞可调节外膜浸润的巨噬细胞和CD8+T细胞的活化和功能。早在1981年就有报道As病灶处动脉外膜存在B细胞浸润。传统认为B细胞或其释放的免疫球蛋白具有抗As的作用。有研究显示B细胞缺陷的LDL-receptor-/-或者ApoE-/-小鼠得As的机会增加。主要起作用的为固有B细胞，B1细胞，边缘带B细胞及其释放的天然抗体，调节性B细胞[10]等。但有研究称B2细胞能促进As的发展[11]。, http://www.100md.com(阮从潇 李玉洁 杨庆 陈颖 翁小刚 王岚 周淑媛 朱晓新)
[关键词] 动脉粥样硬化；血管外膜；成纤维细胞；炎性细胞；滋养血管；血管周围神经
主动脉及冠状动脉等大中动脉主要由内膜、中膜、外膜构成。长期以来，人们认为外膜主要起到支持血管、为中膜提供营养物质及为交感神经末梢和滋养血管提供支架的作用。然而，近年来越来越多的证据证明外膜在动脉粥样硬化(atherosclerosis，As) 病变发生发展过程中起重要作用。外膜损伤可导致内膜和中膜病变，促进As的形成。对As患者尸检结果显示，冠状动脉病灶处外膜80%都有T淋巴细胞浸润，20%有B淋巴细胞浸润，且外膜的炎性浸润程度与As的严重程度相一致[1]。外膜的主要细胞成分成纤维细胞在病理状态下可被激活，发生表型转化、增殖、迁移并合成分泌多种细胞因子，参与As等多种疾病的发生、发展。也有报道动脉外膜的滋养血管可能是炎症细胞入侵血管壁的门户。可见，动脉外膜在As 的发生发展中起到不可忽视的作用。
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1外膜损伤导致或加速As形成
临床上发现，经皮腔内斑块旋切术、血管成形术和球囊扩张及支架植入术等腔内治疗对血管全层均有损伤，并可能激活由外膜功能障碍触发的As 级联效应，导致再狭窄发生。进一步研究发现外膜损伤可导致内膜和中膜病变，导致或加速As的形成。汤月霞等[2]采用胶原酶消化+机械分离的方法建立外膜损伤的新西兰兔模型，结果表明损伤段血管组织的NADPH氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NADPH oxidase)亚单位p22phox和抗氧化酶HO-1 mRNA表达显著升高，活性氧(ROS)产量明显增多，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)和血小板衍生生长因子(PDGF) mRNA表达增高，外膜损伤段颈动脉的内皮依赖性舒张功能降低， 部分内皮细胞受损、趋向调亡。术后血管平滑肌细胞增殖细胞核抗原 PCNA (proliferating cell nuclear antigen)表达增加。提示外膜损伤后启动了损伤部位的氧化应激，导致内皮损伤和平滑肌增殖等。关启刚等[3]用吸附含白介素IL-1β琼脂糖微粒悬液的纸巾包裹小型猪冠状动脉左前降支和回旋支近端，2周后发现冠状动脉外膜包裹IL-1β血管段发生管腔狭窄，光镜可见病变血管段内膜增殖和炎症细胞聚集现象，外膜可见大量炎症细胞浸润。逆转录聚合酶链反应显示模型组Rho激酶、MCP-1、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)和血管细胞间黏附分子-1(VCAM-1) mRNA表达强度均高于对照组。提示外膜损伤后可诱发炎症反应，造成内膜和平滑肌层的损伤。另外还有许多使用外膜套管、埋置内毒素浸泡的丝线等合并高脂饮食诱导As形成的报道，这些通过诱导外膜损伤造模的方法现已成为常用的As造模方法之一。相比于单纯高脂饮食的造模方法，外膜损伤合并高脂饮食的方法可以明显缩短造模时间，也可以使As斑块的定位更加准确。
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2外膜在As 过程中的病理性变化
2.1炎性细胞浸润
炎性细胞在As病灶处的大量浸润早已被许多报道证实，然而除了病灶处内膜之外，外膜处也可观察到大量炎性细胞的浸润，程度与As发生的严重程度相一致，且一些部位炎性细胞浸润在病灶形成之前就已出现，外膜炎症面积大于As病灶累及的内膜面积。诱导炎性细胞浸润的细胞因子包括由外膜自分泌的PDGF和MCP-1等[4]。
2.1.1巨噬细胞 巨噬细胞聚集一般出现在血管损伤的早期，粥样硬化病灶形成之前。巨噬细胞黏附并浸润到内皮下，释放出多种活性因子，促进平滑肌细胞的迁移和增殖，从而启动炎症免疫反应。通过影响成纤维细胞增殖和结缔组织变化影响斑块稳定性[5]。研究发现正常血脂小鼠外膜套管造模后，术后2周内，损伤部位外膜处就有大量巨噬细胞聚集，中膜部位也可见少量巨噬细胞浸润；套管合并高脂造模后，术后1周血管外膜除出现外膜组织增生和巨噬细胞浸润外，还有泡沫细胞出现。到术后第2周时，外膜中的巨噬细胞数量显著减少，巨噬细胞逐渐渗入血管中膜平滑肌组织，新生内膜明显增生，大量的巨噬细胞聚集在中膜和新生内膜中，且吞噬大量脂质而形成泡沫细胞[6]。
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2.1.2淋巴细胞 在血管损伤早期，外膜会分泌细胞因子从而招募大量的T细胞聚集。尸检结果显示，外膜处的T细胞浸润程度与斑块的不稳定程度相一致[7-8]。T细胞在As的发生发展过程中起到重要作用，尤其是Th1细胞。所有参与Th1细胞分化和激活的炎症介导因子、共刺激信号和转录因子在小鼠和人类As斑块中都有表达。Th1细胞主要通过释放干扰素等促炎症因子，激活单核巨噬细胞和树突细胞(dendritic cell， DC)，启动和维持斑块炎症反应；还通过调节B 细胞的功能和抗体的产生，来促进As早期斑块的形成[9]。相反的，Th2细胞可促进B细胞抗体生成量，降低胆固醇摄取从而起到抗As作用。循环 CD4+/CD31+T细胞可调节外膜浸润的巨噬细胞和CD8+T细胞的活化和功能。早在1981年就有报道As病灶处动脉外膜存在B细胞浸润。传统认为B细胞或其释放的免疫球蛋白具有抗As的作用。有研究显示B细胞缺陷的LDL-receptor-/-或者ApoE-/-小鼠得As的机会增加。主要起作用的为固有B细胞，B1细胞，边缘带B细胞及其释放的天然抗体，调节性B细胞[10]等。但有研究称B2细胞能促进As的发展[11]。, http://www.100md.com(阮从潇 李玉洁 杨庆 陈颖 翁小刚 王岚 周淑媛 朱晓新)