甘草查耳酮A药理作用研究进展(1)
[摘要] 甘草查耳酮A(licochalcone A)为甘草中黄酮类化合物，近年来其药理活性倍受关注。研究表明甘草查耳酮A有抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗寄生虫，成骨活性等多种药理作用。文章对甘草查耳酮A各种药理作用的国内外研究文献进行综述。
[关键词] 甘草查耳酮A；药理作用；抗肿瘤
[收稿日期] 2013-05-05
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81260338)；兵团杰出青年创新基金专项(2011CD006)；国际科技合作计划项目(2012BC001)
[通信作者] 郑秋生，博士，教授，E-mail： zqsyt@sohu.com
甘草查耳酮A(licochalcone A)是从豆科植物甘草中提取的查耳酮类化合物，已有研究表明其具有较为广泛的药理活性，包括抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗寄生虫等。为深入研究甘草查耳酮A的作用机制，促进该化合物的进一步开发利用，本文结合国内外研究对其各方面的药理作用进行综述。
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1 抗肿瘤作用
1.1 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death)，是一种主动性的细胞自杀行为。正常情况下，细胞的增殖与凋亡保持着一种平衡关系，一旦这种平衡关系遭到破坏，就可能导致肿瘤发生，肿瘤细胞能被化学药物诱导变异和凋亡。
甘草查耳酮A作用于人卵巢癌OVCAR-3及SK-OV-3细胞，可以下调Bid，Bcl-2，Bcl-xL和survivin 蛋白水平，上调Bax蛋白水平；能引起线粒体膜电位下降，促进细胞色素C释放，活化Caspases (-8， -9，-3)；促进PARP-1裂解；上调抑癌基因 p53表达水平，从而促进细胞凋亡[1]。类似的研究发现甘草查耳酮A可以通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，降低Bcl-2/Bax比率， 促进PARP蛋白裂解，从而诱导人乳腺癌细胞系MCF-7细胞和人早幼粒白血病细胞系HL-60细胞凋亡[2]；最近的研究也表明，甘草查耳酮A可以诱导胃癌细胞凋亡， 机制可能与裂解PARP蛋白，下调 Caspase-3，Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达有关[3]。体内实验表明，甘草查耳酮A可显著抑制皮下接种结直肠癌CT-26细胞BALB/c小鼠的肿瘤生成，免疫组织化学TUNEL染色发现，随甘草查耳酮A剂量增加，凋亡细胞比例逐渐增加[4]。
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1.2 阻遏细胞周期 细胞周期的有序运转受到细胞内外各种因素如细胞周期蛋白 cyclin、细胞周期蛋白依赖性激酶 Cdks等的严密调控。肿瘤细胞的恶性增殖，与细胞周期调控异常密切相关。甘草查耳酮A可以上调Rb蛋白表达，下调cyclin A，cyclin B 和 MDM2表达，将细胞周期阻滞在G2/M期从而抑制人胃癌MKN-28，AGS和MKN-45细胞增殖[3]；甘草查耳酮A可以诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡，抑制cyclin B1和cdc2的表达，抑制Rb，S780蛋白磷酸化，减少转录因子E2F表达的同时伴随着cyclin D1，CDKs 4和6的表达下调和cyclin E的表达上调，将细胞周期阻滞在G2/M期[5]。
1.3 预防化学致癌，抑制肿瘤侵袭和转移 恶性肿瘤细胞的转移是其区别于正常细胞的特征之一，是其本身的生物学特征。肿瘤的转移是其危及宿主生命及影响治疗效果的主要原因。甘草查耳酮A对化学药物诱导的肿瘤有明显预防作用，氧化偶氮甲烷化学方法诱导的C57BL/6结肠癌小鼠经口服给予5，15，30 mg·kg-1甘草查耳酮A，肿瘤发生率均明显降低，并呈剂量依赖性。另外对甘草查耳酮A预防转移的研究中发现，甘草查耳酮A可明显提高脾脏内注射CT-26细胞裸鼠成活率，同时抑制肝脏转移[6]。
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1.4 诱导肿瘤细胞分化 恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞具有高分裂特征。诱导分化(induction of differentiation)是指恶性肿瘤在诱导分化剂的存在下重新分化向正常成熟方向逆转的现象。目前肿瘤诱导分化治疗是肿瘤治疗的一种新思路、新方法。甘草查耳酮A体外研究显示对多种肿瘤细胞具有抑制作用，甘草查耳酮A作用于人早幼粒白血病HL-60细胞，可以诱导非特异性酯酶(NSE)表达升高，对硝基蓝四氮唑(NBT)还原能力没有影响，NSE是巨噬细胞(单核细胞)形成的标志，而NBT还原能力是粒细胞形成的标志，推测甘草查耳酮诱导HL-60细胞向单核细胞分化而不是粒细胞[7]。
1.5 抑制血管新生 肿瘤的生长和转移依赖血管生成。研究发现甘草查耳酮A在体外、体内均能抑制血管生成。体外研究发现，甘草查耳酮A能显著抑制人类脐带血管内皮细胞(HUVECs)增殖(20 μmol·L-1)、迁移(5～20 μmol·L-1)和管腔形成(10～ 20 μmol·L-1)，以及大鼠主动脉环微脉管生长(10～20 μmol·L-1)，并呈剂量依赖性。体内研究表明，甘草查耳酮A显著地抑制BALB/c小鼠体内接种结直肠癌CT-26细胞的生长，随浓度增加肿瘤组织 CD31和 Ki-67阳性细胞减少，但是凋亡率明显增加。其抗血管新生机制可能与下调血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2活化，阻断VEGF / VEGFR-2信号通路有关[4]。
1.6 增强抑癌剂的抗肿瘤作用 化学药物对大部分的实体肿瘤都有比较好的治疗作用，但是伴随化学疗法的毒性作用，往往限制其临床应用。目前，发现与化疗药物合用能够抑制肿瘤生长并且降低毒副作用的辅助药物，已经成为研究热点。甘草查耳酮A能够增强肿瘤细胞对抑癌剂的敏感性，Szliszka等研究了5种查耳酮类化合物联合肿瘤坏死因子诱导凋亡配体TRAIL的抗肿瘤作用，结果表明甘草查耳酮A可以增强TRAIL对前列腺癌细胞系(LNCaP)的细胞毒性，显著增强TRAIL诱导前列腺癌细胞凋亡的比率[8]。, http://www.100md.com(赵虹 蒋江涛 郑秋生)
[关键词] 甘草查耳酮A；药理作用；抗肿瘤
[收稿日期] 2013-05-05
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81260338)；兵团杰出青年创新基金专项(2011CD006)；国际科技合作计划项目(2012BC001)
[通信作者] 郑秋生，博士，教授，E-mail： zqsyt@sohu.com
甘草查耳酮A(licochalcone A)是从豆科植物甘草中提取的查耳酮类化合物，已有研究表明其具有较为广泛的药理活性，包括抗肿瘤，抗炎，抗菌，抗寄生虫等。为深入研究甘草查耳酮A的作用机制，促进该化合物的进一步开发利用，本文结合国内外研究对其各方面的药理作用进行综述。
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1 抗肿瘤作用
1.1 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡(apoptosis)又称程序性细胞死亡(programmed cell death)，是一种主动性的细胞自杀行为。正常情况下，细胞的增殖与凋亡保持着一种平衡关系，一旦这种平衡关系遭到破坏，就可能导致肿瘤发生，肿瘤细胞能被化学药物诱导变异和凋亡。
甘草查耳酮A作用于人卵巢癌OVCAR-3及SK-OV-3细胞，可以下调Bid，Bcl-2，Bcl-xL和survivin 蛋白水平，上调Bax蛋白水平；能引起线粒体膜电位下降，促进细胞色素C释放，活化Caspases (-8， -9，-3)；促进PARP-1裂解；上调抑癌基因 p53表达水平，从而促进细胞凋亡[1]。类似的研究发现甘草查耳酮A可以通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达，降低Bcl-2/Bax比率， 促进PARP蛋白裂解，从而诱导人乳腺癌细胞系MCF-7细胞和人早幼粒白血病细胞系HL-60细胞凋亡[2]；最近的研究也表明，甘草查耳酮A可以诱导胃癌细胞凋亡， 机制可能与裂解PARP蛋白，下调 Caspase-3，Bcl-2蛋白表达，上调Bax蛋白表达有关[3]。体内实验表明，甘草查耳酮A可显著抑制皮下接种结直肠癌CT-26细胞BALB/c小鼠的肿瘤生成，免疫组织化学TUNEL染色发现，随甘草查耳酮A剂量增加，凋亡细胞比例逐渐增加[4]。
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1.2 阻遏细胞周期 细胞周期的有序运转受到细胞内外各种因素如细胞周期蛋白 cyclin、细胞周期蛋白依赖性激酶 Cdks等的严密调控。肿瘤细胞的恶性增殖，与细胞周期调控异常密切相关。甘草查耳酮A可以上调Rb蛋白表达，下调cyclin A，cyclin B 和 MDM2表达，将细胞周期阻滞在G2/M期从而抑制人胃癌MKN-28，AGS和MKN-45细胞增殖[3]；甘草查耳酮A可以诱导前列腺癌PC-3细胞凋亡，抑制cyclin B1和cdc2的表达，抑制Rb，S780蛋白磷酸化，减少转录因子E2F表达的同时伴随着cyclin D1，CDKs 4和6的表达下调和cyclin E的表达上调，将细胞周期阻滞在G2/M期[5]。
1.3 预防化学致癌，抑制肿瘤侵袭和转移 恶性肿瘤细胞的转移是其区别于正常细胞的特征之一，是其本身的生物学特征。肿瘤的转移是其危及宿主生命及影响治疗效果的主要原因。甘草查耳酮A对化学药物诱导的肿瘤有明显预防作用，氧化偶氮甲烷化学方法诱导的C57BL/6结肠癌小鼠经口服给予5，15，30 mg·kg-1甘草查耳酮A，肿瘤发生率均明显降低，并呈剂量依赖性。另外对甘草查耳酮A预防转移的研究中发现，甘草查耳酮A可明显提高脾脏内注射CT-26细胞裸鼠成活率，同时抑制肝脏转移[6]。
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1.4 诱导肿瘤细胞分化 恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似于未分化的胚胎细胞具有高分裂特征。诱导分化(induction of differentiation)是指恶性肿瘤在诱导分化剂的存在下重新分化向正常成熟方向逆转的现象。目前肿瘤诱导分化治疗是肿瘤治疗的一种新思路、新方法。甘草查耳酮A体外研究显示对多种肿瘤细胞具有抑制作用，甘草查耳酮A作用于人早幼粒白血病HL-60细胞，可以诱导非特异性酯酶(NSE)表达升高，对硝基蓝四氮唑(NBT)还原能力没有影响，NSE是巨噬细胞(单核细胞)形成的标志，而NBT还原能力是粒细胞形成的标志，推测甘草查耳酮诱导HL-60细胞向单核细胞分化而不是粒细胞[7]。
1.5 抑制血管新生 肿瘤的生长和转移依赖血管生成。研究发现甘草查耳酮A在体外、体内均能抑制血管生成。体外研究发现，甘草查耳酮A能显著抑制人类脐带血管内皮细胞(HUVECs)增殖(20 μmol·L-1)、迁移(5～20 μmol·L-1)和管腔形成(10～ 20 μmol·L-1)，以及大鼠主动脉环微脉管生长(10～20 μmol·L-1)，并呈剂量依赖性。体内研究表明，甘草查耳酮A显著地抑制BALB/c小鼠体内接种结直肠癌CT-26细胞的生长，随浓度增加肿瘤组织 CD31和 Ki-67阳性细胞减少，但是凋亡率明显增加。其抗血管新生机制可能与下调血管内皮生长因子受体(VEGFR)-2活化，阻断VEGF / VEGFR-2信号通路有关[4]。
1.6 增强抑癌剂的抗肿瘤作用 化学药物对大部分的实体肿瘤都有比较好的治疗作用，但是伴随化学疗法的毒性作用，往往限制其临床应用。目前，发现与化疗药物合用能够抑制肿瘤生长并且降低毒副作用的辅助药物，已经成为研究热点。甘草查耳酮A能够增强肿瘤细胞对抑癌剂的敏感性，Szliszka等研究了5种查耳酮类化合物联合肿瘤坏死因子诱导凋亡配体TRAIL的抗肿瘤作用，结果表明甘草查耳酮A可以增强TRAIL对前列腺癌细胞系(LNCaP)的细胞毒性，显著增强TRAIL诱导前列腺癌细胞凋亡的比率[8]。, http://www.100md.com(赵虹 蒋江涛 郑秋生)