基于醛固酮拮抗活性和专利检索的降压中药组方设计(1)
[摘要]该文从降压靶标醛固酮受体出发，构建其拮抗剂药效团模型，搜索中药化学数据库(traditional Chinese medicines database，TCMD)，寻找潜在的中药醛固酮受体拮抗剂，并结合方剂专利检索结果，设计降压中药组方。其中，药效团模型以对人源醛固酮受体具有拮抗活性的33个化合物为研究对象，利用3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块建立，最优模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及4个排除体积组成，预测训练集化合物活性相关系数为0.953 4、测试集相关系数为0.674 8，辨识有效性指数N为2.878、综合评价指数CAI为1.119。采用最优模型对TCMD数据库进行筛选，命中1 700个化学成分，获得86味来源中药材，涉及常用中药24味。由于现有中医经典中未有记载治疗高血压病的用药方案以供参考，故该文利用所得药材在世界传统药物专利数据库(world traditional medicine patent database，WTM)中用于降压的统计结果，针对痰浊中阻型、瘀血阻滞型高血压，探讨了降压组方设计。
, 百拇医药
[关键词]降压；醛固酮受体拮抗剂；药效团模型；中药化学数据库；世界传统药物专利数据库；中药组方
高血压是常见的心血管疾病，其治疗原则是在降低血压的基础上，改善或逆转因高血压导致的靶器官损害。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在治疗各类高血压病中占有重要地位。醛固酮(aldosterone)处于该系统的末端，其作用独立于肾素和血管紧张素，可直接致血压上升、血管重塑、血管收缩物质效应增强等。醛固酮受体拮抗剂可应用于各类高血压的治疗[1]，同时，可介导心肾疾病发展，发挥其特有的病例生理作用，如保护肾损伤及脑血管损伤、减少尿蛋白排出等。因此，研究醛固酮受体拮抗剂，将在降压的同时，具有改善心、肾疾病，预防靶器官损伤等益处[2]，提升治疗高血压的整体效果。另外，常用降压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素受体抑制剂(ARB)，在长期临床应用中具有局限性，常导致“醛固酮逃逸”，严重影响高血压的治疗[3]，联合醛固酮受体拮抗剂可以有效弥补现有药物的不足。
, 百拇医药
由于目前醛固酮受体拮抗剂主要为西药，存在高钾血症、抗雄性激素等不良反应。中药能有效治疗高血压病及其并发症，延缓靶器官损害，较之单纯应用西药具有疗效稳定、毒副作用小的优势[4]，故寻找潜在醛固酮受体拮抗活性的中药，探讨中药配伍理论下的方剂设计具有重要意义。因此，本文利用所构建的醛固酮受体拮抗剂药效团模型，筛选中药活性成分并追溯其来源，结合专利数据库，进行中药组方。
1材料
采用Discovery Studio 3.5中的3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块，构建醛固酮受体拮抗剂定量药效团模型。该模块要求训练集化合物具有一定的结构差异性，活性值平均分布于4个数量级[5]。训练集与测试集中活性化合物均来自BindingDataBase数据库(http：//www.bindingdb.org/bind/index.jsp)及文献报道[6-7]中对人源醛固酮受体具有拮抗活性的33个化合物(训练集15个，测试集中活性化合物18个)，活性值IC50 2.4～10 000 nmol·L-1，其结构和IC50见图1，2。
, 百拇医药
2方法
2.1训练集化合物构象分析和药效特征识别利用Discovery Studio(DS，Version 3.5)中的Generate Conformations 对训练集进行构象分析，采用Best的方法(能量间隔10 kJ·mol-1， 最大构象数目255个)，得到训练集化合物的多个局部最小能量构象。根据Discovery Studio 中Feature Mapping对训练集药效团特征的识别结果，训练集中包含特征氢键受体(hydrogen bond acceptor，A)、亲脂性氢键受体(hydrogen bond acceptor lipid，Ali)、氢键供体(hydrogen bond donor，D)、疏水基团(hydrophobic region，H)、脂性疏水基团(hydrophobic aliphatic region，Hal)、芳香疏水基团(hydrophobic aromatic region，Har)、芳香环(ring aromatic，R)等。
, http://www.100md.com
2.2药效团模型建立3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块可以根据训练集化合物的结构特点和活性值生成具有预测能力的药效团模型。根据药效特征识别结果，模型建立过程中设定：氢键受体、亲脂性氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳香环等5类特征进行组合，排除体积个数限制(maximum excluded volumes，EV)设为1～5，权重偏差(weight variation)为0.302，活性不确定度(activity uncertain)为2，其他均为默认值。
2.3药效团模型的验证与评价采用所构建药效团模型对训练集化合物、测试集化合物进行匹配，对其活性预测能力进行验证，并结合活性化合物有效命中率A%、辨识有效性指数N、综合评价指数CAI等指标对药效团优劣进行评价[5]；同时，利用Ficsher交叉验证的方法，设置95%的置信区间，对训练集化合物进行随机化处理，产生19个随机药效团模型，考察药效团模型的构建是否具有偶然性。
2.4中药数据库搜索及传统药物专利数据库搜索将中药化学数据库(traditional Chinese medicine database，TCMD，version 2009)中的化合物进行构象分析并与所选药效团进行匹配，其中搜索模式为Best Search、匹配模式为柔性匹配、其他为默认参数。利用类药五原则对所命中成分进行处理，追溯所得中药化合物的来源，以备组方。, 百拇医药(贺昱甦 孙志一 张燕玲)
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[关键词]降压；醛固酮受体拮抗剂；药效团模型；中药化学数据库；世界传统药物专利数据库；中药组方
高血压是常见的心血管疾病，其治疗原则是在降低血压的基础上，改善或逆转因高血压导致的靶器官损害。其中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)在治疗各类高血压病中占有重要地位。醛固酮(aldosterone)处于该系统的末端，其作用独立于肾素和血管紧张素，可直接致血压上升、血管重塑、血管收缩物质效应增强等。醛固酮受体拮抗剂可应用于各类高血压的治疗[1]，同时，可介导心肾疾病发展，发挥其特有的病例生理作用，如保护肾损伤及脑血管损伤、减少尿蛋白排出等。因此，研究醛固酮受体拮抗剂，将在降压的同时，具有改善心、肾疾病，预防靶器官损伤等益处[2]，提升治疗高血压的整体效果。另外，常用降压药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素受体抑制剂(ARB)，在长期临床应用中具有局限性，常导致“醛固酮逃逸”，严重影响高血压的治疗[3]，联合醛固酮受体拮抗剂可以有效弥补现有药物的不足。
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由于目前醛固酮受体拮抗剂主要为西药，存在高钾血症、抗雄性激素等不良反应。中药能有效治疗高血压病及其并发症，延缓靶器官损害，较之单纯应用西药具有疗效稳定、毒副作用小的优势[4]，故寻找潜在醛固酮受体拮抗活性的中药，探讨中药配伍理论下的方剂设计具有重要意义。因此，本文利用所构建的醛固酮受体拮抗剂药效团模型，筛选中药活性成分并追溯其来源，结合专利数据库，进行中药组方。
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采用Discovery Studio 3.5中的3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块，构建醛固酮受体拮抗剂定量药效团模型。该模块要求训练集化合物具有一定的结构差异性，活性值平均分布于4个数量级[5]。训练集与测试集中活性化合物均来自BindingDataBase数据库(http：//www.bindingdb.org/bind/index.jsp)及文献报道[6-7]中对人源醛固酮受体具有拮抗活性的33个化合物(训练集15个，测试集中活性化合物18个)，活性值IC50 2.4～10 000 nmol·L-1，其结构和IC50见图1，2。
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2方法
2.1训练集化合物构象分析和药效特征识别利用Discovery Studio(DS，Version 3.5)中的Generate Conformations 对训练集进行构象分析，采用Best的方法(能量间隔10 kJ·mol-1， 最大构象数目255个)，得到训练集化合物的多个局部最小能量构象。根据Discovery Studio 中Feature Mapping对训练集药效团特征的识别结果，训练集中包含特征氢键受体(hydrogen bond acceptor，A)、亲脂性氢键受体(hydrogen bond acceptor lipid，Ali)、氢键供体(hydrogen bond donor，D)、疏水基团(hydrophobic region，H)、脂性疏水基团(hydrophobic aliphatic region，Hal)、芳香疏水基团(hydrophobic aromatic region，Har)、芳香环(ring aromatic，R)等。
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2.2药效团模型建立3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块可以根据训练集化合物的结构特点和活性值生成具有预测能力的药效团模型。根据药效特征识别结果，模型建立过程中设定：氢键受体、亲脂性氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳香环等5类特征进行组合，排除体积个数限制(maximum excluded volumes，EV)设为1～5，权重偏差(weight variation)为0.302，活性不确定度(activity uncertain)为2，其他均为默认值。
2.3药效团模型的验证与评价采用所构建药效团模型对训练集化合物、测试集化合物进行匹配，对其活性预测能力进行验证，并结合活性化合物有效命中率A%、辨识有效性指数N、综合评价指数CAI等指标对药效团优劣进行评价[5]；同时，利用Ficsher交叉验证的方法，设置95%的置信区间，对训练集化合物进行随机化处理，产生19个随机药效团模型，考察药效团模型的构建是否具有偶然性。
2.4中药数据库搜索及传统药物专利数据库搜索将中药化学数据库(traditional Chinese medicine database，TCMD，version 2009)中的化合物进行构象分析并与所选药效团进行匹配，其中搜索模式为Best Search、匹配模式为柔性匹配、其他为默认参数。利用类药五原则对所命中成分进行处理，追溯所得中药化合物的来源，以备组方。, 百拇医药(贺昱甦 孙志一 张燕玲)