三七皂苷对神经系统疾病药理作用机制研究进展(1)
[摘要] 通过综述三七皂苷，包括三七总皂苷、三七三醇皂苷、三七二醇皂苷、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、人参皂苷Re和三七皂苷R1对神经系统疾病(阿尔茨海默病、帕金森病、缺血性脑中风和抑郁症)的药理作用，对比分析三七皂苷对神经系统疾病的药理作用研究热点及潜在优势(如类雌激素作用)，为进一步的药理研究提供参考，也为临床上对神经系统疾病的治疗、药物的研究开发提供新的思路。
[关键词] 三七皂苷;神经系统疾病;雌激素样活性;药理机制;研究进展
[收稿日期] 2014-04-19
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09103-201)
[通信作者] *张文生，Tel：(010)62200669，E-mail：cmzws@263.com
, 百拇医药 [作者简介] 苏萍，博士研究生，Tel：(010)62200669，E-mail：suping1223@126.com
三七为五加科人参属植物三七Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen的干燥根和根茎，具有散瘀止血，消肿定痛的功效，是中国独有的植物药。迄今为止已从三七的不同部位分离得到60余种单体化合物，其主要成分为皂苷类。三七总皂苷(total saponins of P. notoginseng，PNS)主要含人参皂苷Rb1(约30%)、人参皂苷Rg1(约20%)、三七皂苷R1(约5%)和人参皂苷Re(约2.5%)，PNS按照其结构可分为2类：二醇皂苷(PDS)和三醇皂苷(PTS)[1]。三七皂苷在神经系统、心脑血管系统、血液系统、免疫系统以及抗炎、抗衰老、抗肿瘤等方面具有广泛生理活性[2]。由于人口老龄化日益加剧，阿尔茨海默病、帕金森病及缺血性脑中风等已成为严重危害人类健康的神经系统疾病。本文重点就三七皂苷对神经系统疾病的药理作用进行总结，以期为相关研究者拓展研究思路。
, 百拇医药
1 三七皂苷对阿尔茨海默病的药理作用机制
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有胆碱能学说和β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)学说[3]。对于AD的治疗，针对Aβ生成和沉积、钙拮抗、胆碱能神经系统、Tau蛋白磷酸化等方面的药物研发均是研究热点。
1.1 三七皂苷对Aβ生成和沉积的影响 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)广泛存在于全身许多组织细胞膜上，是具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白。正常APP代谢是靠近细胞膜处的α位点被α分泌酶剪切产生可溶性APP，此物质具有细胞营养作用。另外，还有β，γ酶切位点，裂解APP产生Aβ，Aβ主要以Aβ1-40和Aβ1-42 2种形式存在，其中Aβ1-42易寡聚化，且寡聚态的Aβ对神经元有毒性作用。少量聚集的Aβ还可通过细胞外酶降解，其中脑啡肽酶(neprilysin，NEP)和胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)是Aβ酶解过程的重要降解酶[4]。
, 百拇医药
研究表明，PNS能在转录水平下调脑内APP基因的表达[5]，上调ADAM9 mRNA表达，促进APP以α-分泌酶方式进行剪切[6]，并抑制APP以β-分泌酶(Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)方式进行剪切，下调脑内BACE1蛋白表达[7]，从而降低Aβ的生成，改善快速老化模型小鼠的学习记忆能力。人参皂苷Rg1可增加ADAM10 mRNA表达水平[8]，促进APP以α-分泌酶方式进行剪切[9]，降低BACE1表达水平，抑制APP以β-分泌酶方式进行剪切[8]，抑制γ-分泌酶活性[10]，从而降低Aβ的生成;另外，Rg1也可通过激活过氧化氢酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor gamma， PPARγ)来上调IDE酶表达[11]，增强AD大鼠模型中Aβ降解能力。
在拮抗寡聚态Aβ神经毒性上，Rg1预培养能减轻Aβ25-35所致神经元细胞毒性，并从抑制线粒体凋亡通路[12]、抗蛋白质酪氨酸硝化[13]等途径来保护神经元细胞。另外，Rg1也可通过下调HIF-1α启动的蛋白质酪氨酸硝基化、抑制线粒体凋亡级联反应，来拮抗Aβ25-35所致内皮细胞凋亡[14]。Rb1可抑制ROS的产生、增加Bcl-2/Bax和抑制caspase-3活性来抵抗Aβ所致的细胞损伤[15]。Rb1也可通过PI3K/Akt/GSK-3β信号通路来减少Aβ1-42的神经毒性[16]。
, 百拇医药
1.2 三七皂苷对钙超载的影响 神经细胞钙超载可影响神经可塑性并导致认知功能降低。在含有神经元纤维缠结的神经细胞和来源于AD病人的成纤维细胞，均见到钙的堆积。在AD病程中，β-淀粉样蛋白能加重衰老过程中出现的钙超负荷，神经元受到刺激时更易受损伤[17]。人参皂苷Rb1是一种钙通道阻滞剂，它通过选择性地作用于L-型电压门控的钙通道，影响钙通道的失活过程，即通过加速通道向失活态的转化抑制通道的活性从而抑制了Aβ25-35诱导的电压门控的钙通道电流，而对Aβ25-35诱导的细胞内钙的释放没有影响[18]。因而，Rb1通过阻断L-型电压门控钙通道而减少因钙内流所致的神经细胞损伤和死亡，可能是其减轻Aβ25-35诱导的海马神经元钙超载的分子机制。
1.3 三七皂苷对胆碱能神经系统的影响 乙酰胆碱(acetylcholine， Ach)是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，其主要功能是维持意识清醒，促进学习和记忆改善。Ach由乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase， ChAT)合成，乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase， AChE)分解，ChAT和AChE共同维持Ach平衡，若ChAT和AchE活性异常，就会引起Ach代谢失调，导致中枢胆碱能神经系统的生化改变。, http://www.100md.com(苏萍 王蕾 杜仕静 辛文锋 张文生)
[关键词] 三七皂苷;神经系统疾病;雌激素样活性;药理机制;研究进展
[收稿日期] 2014-04-19
[基金项目] 国家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09103-201)
[通信作者] *张文生，Tel：(010)62200669，E-mail：cmzws@263.com
, 百拇医药 [作者简介] 苏萍，博士研究生，Tel：(010)62200669，E-mail：suping1223@126.com
三七为五加科人参属植物三七Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen的干燥根和根茎，具有散瘀止血，消肿定痛的功效，是中国独有的植物药。迄今为止已从三七的不同部位分离得到60余种单体化合物，其主要成分为皂苷类。三七总皂苷(total saponins of P. notoginseng，PNS)主要含人参皂苷Rb1(约30%)、人参皂苷Rg1(约20%)、三七皂苷R1(约5%)和人参皂苷Re(约2.5%)，PNS按照其结构可分为2类：二醇皂苷(PDS)和三醇皂苷(PTS)[1]。三七皂苷在神经系统、心脑血管系统、血液系统、免疫系统以及抗炎、抗衰老、抗肿瘤等方面具有广泛生理活性[2]。由于人口老龄化日益加剧，阿尔茨海默病、帕金森病及缺血性脑中风等已成为严重危害人类健康的神经系统疾病。本文重点就三七皂苷对神经系统疾病的药理作用进行总结，以期为相关研究者拓展研究思路。
, 百拇医药
1 三七皂苷对阿尔茨海默病的药理作用机制
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是以进行性认知功能障碍和记忆损害为特征的原发性中枢神经系统退行性疾病。其发病机制主要有胆碱能学说和β淀粉样蛋白(β-amyloid peptide，Aβ)学说[3]。对于AD的治疗，针对Aβ生成和沉积、钙拮抗、胆碱能神经系统、Tau蛋白磷酸化等方面的药物研发均是研究热点。
1.1 三七皂苷对Aβ生成和沉积的影响 淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)广泛存在于全身许多组织细胞膜上，是具有膜受体蛋白样结构的跨膜糖蛋白。正常APP代谢是靠近细胞膜处的α位点被α分泌酶剪切产生可溶性APP，此物质具有细胞营养作用。另外，还有β，γ酶切位点，裂解APP产生Aβ，Aβ主要以Aβ1-40和Aβ1-42 2种形式存在，其中Aβ1-42易寡聚化，且寡聚态的Aβ对神经元有毒性作用。少量聚集的Aβ还可通过细胞外酶降解，其中脑啡肽酶(neprilysin，NEP)和胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)是Aβ酶解过程的重要降解酶[4]。
, 百拇医药
研究表明，PNS能在转录水平下调脑内APP基因的表达[5]，上调ADAM9 mRNA表达，促进APP以α-分泌酶方式进行剪切[6]，并抑制APP以β-分泌酶(Beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1，BACE1)方式进行剪切，下调脑内BACE1蛋白表达[7]，从而降低Aβ的生成，改善快速老化模型小鼠的学习记忆能力。人参皂苷Rg1可增加ADAM10 mRNA表达水平[8]，促进APP以α-分泌酶方式进行剪切[9]，降低BACE1表达水平，抑制APP以β-分泌酶方式进行剪切[8]，抑制γ-分泌酶活性[10]，从而降低Aβ的生成;另外，Rg1也可通过激活过氧化氢酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor gamma， PPARγ)来上调IDE酶表达[11]，增强AD大鼠模型中Aβ降解能力。
在拮抗寡聚态Aβ神经毒性上，Rg1预培养能减轻Aβ25-35所致神经元细胞毒性，并从抑制线粒体凋亡通路[12]、抗蛋白质酪氨酸硝化[13]等途径来保护神经元细胞。另外，Rg1也可通过下调HIF-1α启动的蛋白质酪氨酸硝基化、抑制线粒体凋亡级联反应，来拮抗Aβ25-35所致内皮细胞凋亡[14]。Rb1可抑制ROS的产生、增加Bcl-2/Bax和抑制caspase-3活性来抵抗Aβ所致的细胞损伤[15]。Rb1也可通过PI3K/Akt/GSK-3β信号通路来减少Aβ1-42的神经毒性[16]。
, 百拇医药
1.2 三七皂苷对钙超载的影响 神经细胞钙超载可影响神经可塑性并导致认知功能降低。在含有神经元纤维缠结的神经细胞和来源于AD病人的成纤维细胞，均见到钙的堆积。在AD病程中，β-淀粉样蛋白能加重衰老过程中出现的钙超负荷，神经元受到刺激时更易受损伤[17]。人参皂苷Rb1是一种钙通道阻滞剂，它通过选择性地作用于L-型电压门控的钙通道，影响钙通道的失活过程，即通过加速通道向失活态的转化抑制通道的活性从而抑制了Aβ25-35诱导的电压门控的钙通道电流，而对Aβ25-35诱导的细胞内钙的释放没有影响[18]。因而，Rb1通过阻断L-型电压门控钙通道而减少因钙内流所致的神经细胞损伤和死亡，可能是其减轻Aβ25-35诱导的海马神经元钙超载的分子机制。
1.3 三七皂苷对胆碱能神经系统的影响 乙酰胆碱(acetylcholine， Ach)是中枢胆碱能系统中重要的神经递质之一，其主要功能是维持意识清醒，促进学习和记忆改善。Ach由乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase， ChAT)合成，乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase， AChE)分解，ChAT和AChE共同维持Ach平衡，若ChAT和AchE活性异常，就会引起Ach代谢失调，导致中枢胆碱能神经系统的生化改变。, http://www.100md.com(苏萍 王蕾 杜仕静 辛文锋 张文生)