三七茜草宫内缓释硅橡胶棒的制备及体外释放性能的初步评价(1)
[摘要]制备三七茜草宫内缓释硅橡胶棒并对其进行体外释放性能的初步评价。采用开炼机开练法进行硅橡胶的塑炼。采用正交试验法进行硅橡胶与药物的混炼工艺参数优选。采用单因素试验法进行硅橡胶棒硫化工艺参数的优选。以人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1、三七皂苷R1、羟基茜草素、大叶茜草素为指标，进行体外释放性能的初步评价。结果显示，硅橡胶与药物混炼的最佳工艺参数为：辊距2 mm，速比1∶12，前辊温55～60 ℃，后辊温50～55 ℃，塑炼时间20 min。硅橡胶棒的最佳硫化工艺参数为：温度90 ℃，时间60 min。体外释放度试验表明，三七茜草宫内缓释硅橡胶棒在模拟宫腔液中的药物释放符合Higuchi方程，到90 d，人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1的累积释放度为467%，羟基茜草素及大叶茜草素的累积释放度为519%。结果表明，三七茜草宫内硅橡胶棒制备工艺合理可行，具备良好的缓释特性。
[关键词]三七； 茜草； 宫内缓释硅橡胶； 体外释放
放置宫内节育器(intrauterine device，IUD)是国际普遍使用的女性主要避孕方法之一，但其出血副反应的3年取出率高达5568%[1]，明显影响IUD接受率和续用率，近年来临床上研发的含药宫内缓释系统IUD能有效避免口服药物副反应，已成为防治该病的有效方法，如吲哚美辛(活性γIUD)、左炔诺孕酮(LNG，曼月乐)等[23]，但其仍存在点滴不规则出血等不足，目前尚无具有中医理论的含中药宫内缓释系统IUD。宫宁颗粒是本课题组首创的专门防治IUD出血副反应的中成药(国家准字号新药Z20010155)，本文拟选择其组方代表药物(三七、茜草)，结合当前的中药有效组分研究成果，制备三七茜草宫内缓释硅橡胶棒，进一步研发中药宫内缓释IUD，将该病的中医药内服治疗转化为宫腔内持续外治给药，提高药物局部浓度，避免中药口服繁琐和依从性不稳定等不足，丰富中医妇科学外治法理论，拓展中医药在计划生育避孕药具研发中的应用。
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1材料
XK250型开放式炼胶机(青岛业飞机械有限公司)；LESI小型精密橡胶专用挤出机(广州市普同实验分析仪器有限公司)；Aglient 1260型高效液相色谱仪(美国Agilent有限公司)；AB135S型电子天平(Mettler Toledo公司)；B3125X柜式烘炉(上海安竞实验设备有限公司)；5820型非接触式厚度计量器(奥瑞克精密测量系统有限公司)；VR6100型自动威廉塑度机(弘埔技术有限公司)；KD4011型橡胶双头快速切片机(江都市凯德试验机械厂)；IIC XLDS15型橡胶交联密度仪(威讯科技有限公司)。
人参皂苷Rg1对照品(110703201027，纯度963%)，人参皂苷Rb1对照品(110704200420，纯度949%)，三七皂苷R1对照品(110745200210，纯度984%)，羟基茜草素对照品(111898201102，纯度867%)，大叶茜草素(110884201405，纯度990%)，均购自中国食品药品检定研究院；医用硅橡胶A，B(南京罗恩硅材料有限公司)；三七总皂苷(总皂苷764%，人参皂苷Rg1 196%，人参皂苷Rb1 254%，三七皂苷R1 103%，自制)；茜草总蒽醌(总蒽醌721%，羟基茜草素417%，大叶茜草素126%，自制)；乙腈为色谱纯；水为纯净水；其他试剂均为分析纯。
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2方法与结果
21加成硅橡胶的塑炼
取1份医用硅橡胶A，在开炼机上炼成薄带，辊距为3 mm，速比1∶112，前辊温55～60 ℃、后辊温50～55 ℃，塑炼时间8 min；另取1份医用硅橡胶B，分次均匀加入A医用硅胶薄带塑炼，塑炼时间为10 min，形成加成硅橡胶。
22硅橡胶可塑度的测定
采用橡胶双头快速切片机制备直径(16±05) mm，高(10±03) mm的圆柱形试样，用厚度计测量试样原高h0。先将试样预热(70±1) ℃，3 min，测量在负荷作用下的高度h1，然后去掉负荷，取出试样在室温下放置3 min，测量恢复后的高度h2。计算硅橡胶的可塑度P。
计算公式P=(h0-h2)/(h0+h1)，硅橡胶的可塑度越高，可塑性越好。
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23正交试验优选加成硅橡胶与药粉的混炼工艺
采用开炼机开练法进行加成硅橡胶与药粉的混炼。取1份加成硅橡胶和1份三七总皂苷茜草总蒽醌混合物，以辊距、速比、前后輥温、塑炼时间为因素，每个因素设定3个水平，以硅橡胶可塑度P为指标，采用正交试验优选加成硅橡胶与药粉的混炼工艺参数。
徐丽等：三七茜草宫内缓释硅橡胶棒的制备及体外释放性能的初步评价由以上数据分析可知，A，B，C，D 3因素影响硅橡胶可塑度的主次顺序为D>A>B>C， A，D因素为显著因素(D>A)，B，C为不显著性因素，直观分析最佳混炼工艺为A1B3C2D3。
24含药硅橡胶棒的挤出硫化工艺参数优选
241含药硅橡胶棒的挤出工艺
取含药硅橡胶适量，置小型精密橡胶专用挤出机中(直径为08 mm圆形挤出口型)，电机功率22 kW，挤出温度25 ℃，螺杆转速120 r·min-1 。挤出的硅橡胶条表面光亮，相互间不黏连，裁剪成长度为4 cm的小段，即得。
, 百拇医药
242硅橡胶棒中人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1质量分数的测定[4]
2421液相色谱条件采用Kromasil C18柱(46 mm×250 mm，5 μm)，流动相乙腈(A)水(B)，梯度洗脱(0～12 min，15% A；12～85 min，15%～40% A)，检测波长203 nm，流速10 mL·min-1，柱温40 ℃。理论板数按三七皂苷R1峰计算应不低于4 000。
2422对照品溶液的制备取人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 mL含人参皂苷Rg1 04 mg、人参皂苷Rb1 04 mg及三七皂苷R1 01 mg的混合溶液，即得。, 百拇医药(徐丽 曹广尚 王信 李文明 师伟 李盼盼 张芳 李彦楠)
[关键词]三七； 茜草； 宫内缓释硅橡胶； 体外释放
放置宫内节育器(intrauterine device，IUD)是国际普遍使用的女性主要避孕方法之一，但其出血副反应的3年取出率高达5568%[1]，明显影响IUD接受率和续用率，近年来临床上研发的含药宫内缓释系统IUD能有效避免口服药物副反应，已成为防治该病的有效方法，如吲哚美辛(活性γIUD)、左炔诺孕酮(LNG，曼月乐)等[23]，但其仍存在点滴不规则出血等不足，目前尚无具有中医理论的含中药宫内缓释系统IUD。宫宁颗粒是本课题组首创的专门防治IUD出血副反应的中成药(国家准字号新药Z20010155)，本文拟选择其组方代表药物(三七、茜草)，结合当前的中药有效组分研究成果，制备三七茜草宫内缓释硅橡胶棒，进一步研发中药宫内缓释IUD，将该病的中医药内服治疗转化为宫腔内持续外治给药，提高药物局部浓度，避免中药口服繁琐和依从性不稳定等不足，丰富中医妇科学外治法理论，拓展中医药在计划生育避孕药具研发中的应用。
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XK250型开放式炼胶机(青岛业飞机械有限公司)；LESI小型精密橡胶专用挤出机(广州市普同实验分析仪器有限公司)；Aglient 1260型高效液相色谱仪(美国Agilent有限公司)；AB135S型电子天平(Mettler Toledo公司)；B3125X柜式烘炉(上海安竞实验设备有限公司)；5820型非接触式厚度计量器(奥瑞克精密测量系统有限公司)；VR6100型自动威廉塑度机(弘埔技术有限公司)；KD4011型橡胶双头快速切片机(江都市凯德试验机械厂)；IIC XLDS15型橡胶交联密度仪(威讯科技有限公司)。
人参皂苷Rg1对照品(110703201027，纯度963%)，人参皂苷Rb1对照品(110704200420，纯度949%)，三七皂苷R1对照品(110745200210，纯度984%)，羟基茜草素对照品(111898201102，纯度867%)，大叶茜草素(110884201405，纯度990%)，均购自中国食品药品检定研究院；医用硅橡胶A，B(南京罗恩硅材料有限公司)；三七总皂苷(总皂苷764%，人参皂苷Rg1 196%，人参皂苷Rb1 254%，三七皂苷R1 103%，自制)；茜草总蒽醌(总蒽醌721%，羟基茜草素417%，大叶茜草素126%，自制)；乙腈为色谱纯；水为纯净水；其他试剂均为分析纯。
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2方法与结果
21加成硅橡胶的塑炼
取1份医用硅橡胶A，在开炼机上炼成薄带，辊距为3 mm，速比1∶112，前辊温55～60 ℃、后辊温50～55 ℃，塑炼时间8 min；另取1份医用硅橡胶B，分次均匀加入A医用硅胶薄带塑炼，塑炼时间为10 min，形成加成硅橡胶。
22硅橡胶可塑度的测定
采用橡胶双头快速切片机制备直径(16±05) mm，高(10±03) mm的圆柱形试样，用厚度计测量试样原高h0。先将试样预热(70±1) ℃，3 min，测量在负荷作用下的高度h1，然后去掉负荷，取出试样在室温下放置3 min，测量恢复后的高度h2。计算硅橡胶的可塑度P。
计算公式P=(h0-h2)/(h0+h1)，硅橡胶的可塑度越高，可塑性越好。
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23正交试验优选加成硅橡胶与药粉的混炼工艺
采用开炼机开练法进行加成硅橡胶与药粉的混炼。取1份加成硅橡胶和1份三七总皂苷茜草总蒽醌混合物，以辊距、速比、前后輥温、塑炼时间为因素，每个因素设定3个水平，以硅橡胶可塑度P为指标，采用正交试验优选加成硅橡胶与药粉的混炼工艺参数。
徐丽等：三七茜草宫内缓释硅橡胶棒的制备及体外释放性能的初步评价由以上数据分析可知，A，B，C，D 3因素影响硅橡胶可塑度的主次顺序为D>A>B>C， A，D因素为显著因素(D>A)，B，C为不显著性因素，直观分析最佳混炼工艺为A1B3C2D3。
24含药硅橡胶棒的挤出硫化工艺参数优选
241含药硅橡胶棒的挤出工艺
取含药硅橡胶适量，置小型精密橡胶专用挤出机中(直径为08 mm圆形挤出口型)，电机功率22 kW，挤出温度25 ℃，螺杆转速120 r·min-1 。挤出的硅橡胶条表面光亮，相互间不黏连，裁剪成长度为4 cm的小段，即得。
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242硅橡胶棒中人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1质量分数的测定[4]
2421液相色谱条件采用Kromasil C18柱(46 mm×250 mm，5 μm)，流动相乙腈(A)水(B)，梯度洗脱(0～12 min，15% A；12～85 min，15%～40% A)，检测波长203 nm，流速10 mL·min-1，柱温40 ℃。理论板数按三七皂苷R1峰计算应不低于4 000。
2422对照品溶液的制备取人参皂苷Rg1、人参皂苷Rb1及三七皂苷R1对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1 mL含人参皂苷Rg1 04 mg、人参皂苷Rb1 04 mg及三七皂苷R1 01 mg的混合溶液，即得。, 百拇医药(徐丽 曹广尚 王信 李文明 师伟 李盼盼 张芳 李彦楠)