瑞芬太尼药理学和临床应用进展
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在过去30年中，阿片类药物(opiods)有很大的发展。从芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanil)到阿芬太尼(alfentanil)，发展的重点在药效的增强、起效迅速、作用消失快，静脉滴注容易控制止痛剂量、安全可靠。新问世的瑞芬太尼(remifentanil)是符合此发展要求而研制的新型镇痛药。因它含有1个酯的结构，故易被体内的酯酶快速水解，且止痛效果好。此药在1990年首先在人体试验，1996年在美国被批准用于临床。目前，很多国家已将该药作为正规的临床用药[1]。
1 瑞芬太尼药理学
1.1 化学结构和化学特征 瑞芬太尼是哌啶(piperidine)衍生物，化学名为3[4甲氧羰基4[(L氧丙基)]苯胺]1哌啶。药用其盐酸盐，为白色冻干粉剂，市售制剂还含有甘氨酸，药物供应为每小瓶含1 mg、2 mg和5 mg，需用注射用水、5%葡萄糖注射液、氯化钠注射液溶解成25 mg/L或50 mg/L溶液，其pH值为3.0左右，pKa为7.07,能自动降解，但pH<4时，其稳定性可保持24 h。其辛醇/水的分配系数在pH 7.4时为17.9，类似阿芬太尼的分配系数13.14。蛋白的结合率为92%，对μ阿片受体有强亲和力，而对σ和κ受体的亲和力较低，对非阿片受体无明显的结合，纳络酮为它的竞争性拮抗剂，其主要代谢产物为羧酸代谢产物，称为瑞芬太尼酸，此酸对μ、σ和κ体的结合是相似的，但它的结合强度为母体的1/800～1/2000；对脑电图(EEG)的抑制，代谢产物为母体的1/4600。瑞芬太尼的药理性质和其他的μ受体激动剂如阿芬太尼相似[2]。
1.2 药代动力学 瑞芬太尼的化学结构为哌啶环上连接一个酯的结构，这就容易被血液和组织中的非特异性酯酶所水解，水解的廓清终末T1/2为8.8～40 min，若血浆胆碱酯酶受到抑制或功能不良时，其分解并不受到影响。它也不干扰酯酶对其他药物的分解，如琥珀胆碱(suxamethonium)或艾司洛尔(esmolol)[2，3]。瑞芬太尼起效快、分布容积小、再分布快，廓清终末T1/2为8.8～40 min，而阿芬太尼为60～120 min。血浆和作用点之间的药浓度半时值(T1/2keo)为1.0～1.5 min，和阿芬太尼相似。单次注射后的峰浓度时间为1.5 min，而芬太尼和吗啡的峰浓度分别为3～4 min和20 min。在应用大剂量的瑞芬太尼后，所测的廓清终末t1/2的结果有差别。但其血浆浓度贯连敏感半时值(contextsensitive half time)是相当恒定的，此时间极短，不论静脉滴注时间多长，均为3～5 min[2，4]。瑞芬太尼在静脉滴注3 h后，呼吸恢复短于15 min，而阿芬太尼则大于45 min。终止静脉滴注5 min，后者需纳络酮对抗者为50%，而前者为17%。肝功能衰竭时，较小剂量的瑞芬太尼就能抑制每分钟通气量50%，止痛作用相似，苏醒同样快速。肾功能衰竭时，药物的敏感性并不升高，剂量应用如常，苏醒也无改变。但其初级代谢产物不能经肾排出，而在体内蓄积，由于代谢产物的作用微乎其微，即使连续滴注24 h，代谢产物也不会产生临床有效浓度。在2～12岁的儿童中，此药的代谢和成人无异。在老年人中，此药的起效较缓，对药物较敏感(老年人对所有的μ受体激动剂都敏感)老年人的分布容积较小，廓清率也低，年龄>65岁者，初剂量应减50%[2]。瑞芬太尼容易通过胎盘，脐带静脉∶孕妇动脉内药物比率为0.88±0.78。脐带动脉∶静脉中的瑞芬太尼浓度比率为0.29±0.07，表示此药在胎儿体内快速代谢，不引起胎儿的呼吸抑制[2，4-6]。
1.3 药效动力学 所有μ受体激动剂均具有相似的镇痛、镇静等作用。双盲试验表明，单次给药时，瑞芬太尼使患者意识丧失的ED50为12 μg/kg，而阿芬太尼为176 μg/kg。在单次给药时瑞芬太尼的镇痛作用为阿芬太尼的20～30倍[7]。比较瑞芬太尼和芬太尼的IC50(使EEG的谱界抑制50%的剂量)，两者作用强度几乎一致，均为阿芬太尼的16倍。以减少异氟醚50% MAC的能力而言，瑞芬太尼为阿芬太尼的60倍，为舒芬太尼的1/10，略强于芬太尼[8]。(1)对血流动力学的影响：瑞芬太尼对血流动力学的影响呈剂量依赖型，当剂量2 μg/kg时，瑞芬太尼对收缩压和心率的影响很小，用瑞芬太尼<10 μg/kg或阿芬太尼200 μg/kg单独诱导时，两者均可使血压下降10%～40%，而心率轻微下降。麻醉维持中与异氟醚合用时，瑞芬太尼对循环系统的抑制较轻，当瑞芬太尼的剂量<10 μg/kg时，血压和心率下降幅度为10%～40%，当追加的剂量大于2 μg/kg(直到30 μg/kg)时，心率和血压却不会再有大幅度的下降。上述心血管反应的高峰时间一般为单次注射后3～5 min，上述作用可用阿托品等抗胆碱药预防。(2)对呼吸的影响：瑞芬太尼对呼吸的影响也呈剂量依赖型。在无外界刺激的情况下以0.05～0.1 μg·kg-1·min-1的速度滴注时，每分通气量下降50%。对呼吸的抑制程度还取决于患者的年龄、内科情况、疼痛以及其他刺激等因素。肝功能衰竭的患者对瑞芬太尼的通气抑制作用更敏感。Hoke等[9]以0.025 μg·kg-1·min-1的速度给肝功能严重受损的患者输注瑞芬太尼3 h，发现每分通气量降低28%，其恢复至正常的时间以及清除率与健康人相似。Lang等[10]观察了瑞芬太尼对肾功能严重受损患者与正常人每分通气量的影响，发现两组间每分通气量降低程度差异无显著性，但停止输注瑞芬太尼后15 min，正常人每分通气量已恢复正常，肾功能受损患者恢复至正常值的85%。因此，肾功能不全的患者应慎用瑞芬太尼。瑞芬太尼的呼吸抑制程度是阿芬太尼的10～20倍。轻度的呼吸抑制在减少用量或停药后3 min内可完全恢复。若有深度呼吸抑制，停药后10 min内自主呼吸即有一定恢复。此时也可用纳络酮拮抗瑞芬太尼的呼吸抑制作用。(3)对中枢神经系统的影响：瑞芬太尼对EEG的抑制也呈剂量依赖型。Gary[11]首次报道1例单用瑞芬太尼行辅助镇静(1.0 μg·kg-1·min-1)时发生惊厥的病例。1位42岁的妇女(无癫痫史)在进行子宫镜检及宫颈息肉切除手术时单用瑞芬太尼镇静。瑞芬太尼的起始剂量为1.0 μg·kg-1·min-1，准备观察到出现镇静作用后减量。在给药后3 min时，患者出现肌肉强直、眼睛向上凝视、意识消失、SpO2下降，经停药、气管插管控制呼吸后，患者于15 min后恢复正常。瑞芬太尼导致惊厥的原因尚不清楚，可能是癫痫灶的兴奋所致。合用咪达唑仑或减少瑞芬太尼的用量可避免癫痫的发生。瑞芬太尼对脑血流、颅内压和脑代谢的影响类似于其他μ受体激动剂。和其他阿片类镇痛药一样，瑞芬太尼引起的肌肉强直也是剂量依赖型的。因为瑞芬太尼起效快，所以其肌肉强直的发生更易观察到。当剂量<2 μg/kg，输注时间大于1 min时，尚无出现肌肉强直的报道。在诱导前30～60 s给予催眠药(异丙酚或硫喷妥钠)或神经肌肉阻滞剂则可避免肌肉强直的发生。(4)不良反应：瑞芬太尼最常见的副作用有低血压、肌肉强直、呼吸抑制和恶心、呕吐。比较瑞芬太尼和阿芬太尼的诱导时肌肉强直的发生率，前者明显增多(11%和8%)。瑞芬太尼麻醉后的恶心、呕吐发生率分别为42%～50%和17%～30%。而芬太尼的恶心、呕吐发生率为43%和20%。加用咪达唑仑(2 mg)可减少瑞芬太尼恶心呕吐的发生(30%和9%)。瑞芬太尼的其他不良反应还包括心动过缓、以及瘙痒(16%)、发热感(5%)、焦虑(2%)、眼球震颤、头晕、嗜睡等。
2 瑞芬太尼与其他麻醉药的相互作用
2.1 吸入麻醉剂 瑞芬太尼能显著降低吸人麻醉剂的MAC值，并具有封顶效应。瑞芬太尼1.37 μg/L、4 μg/L、32 μg/L分别降低异氟烷MAC值50%、77%、91%，>4 μg/L时开始产生封顶效应。因此，当瑞芬太尼复合吸入异氟烷时，维持异氟烷在0.4～0.5 MAC而用瑞芬太尼4～8 μg/L来调节麻醉深度最佳[12]。
2.2 镇静催眠类药 瑞芬太尼和镇静催眠类药在诱导意识消失和伤害性刺激方面具有协同作用。3～5 μg/kg瑞芬太尼可使硫喷妥钠的诱导量减少30%。复合异丙酚诱导时，异丙酚诱导意识消失的剂量由2.23 mg/kg减少至1.66 mg/kg。当靶控瑞芬太尼和异丙酚用于关节镜手术时，如异丙酚血浆浓度为1 mg/L，瑞芬太尼抑制气管插管和切皮体动反应的EC50分别是14.34 μg/L和8.79 μg/L；如异丙酚为2 mg/ml，瑞芬太尼抑制气管插管和切皮体动反应的EC50分别是4.46 μg/L和4.22 μg/L；如异丙酚为4 mg/L，瑞芬太尼抑制气管插管和切皮体动反应的EC50分别是1.38 μg/L和2.03 μg/L。
3 瑞芬太尼的临床应用
3.1 全麻诱导和气管插管 (1)不用肌松药时行气管插管：肌松药潜在的副作用(术后肌痛、恶心、呕吐)导致术后恢复延迟。异丙酚(2～2.5 mg/kg)或硫喷妥钠(5 mg/kg)诱导下，瑞芬太尼在不用肌松药时行气管插管的推荐剂量为4～5 μg/kg，能提供良好的气管插管条件，消除气管插管时的心血管反应，也没有肌肉僵直的征象[13-15]。(2)清醒气管插管：清醒气管插管要求麻醉确保患者舒适、插管条件良好、血流动力学稳定。清醒气管插管用瑞芬太尼优于芬太尼，能提供更好的插管条件，更好地抑制气管插管时血流动力学变化，剂量根据患者的情况推荐用0.1、0.25、0.5 μg·kg-1·min-1输注[16]或首次给0.75 μg/kg后改为0.075 μg·kg-1·min-1输注[17]。(3)喉罩导气管(LMA)的插入：异丙酚可作为静脉诱导药行LMA的插入，但有不良的气管反应如咳嗽、恶心，瑞芬太尼的介入解决了这一难题。LMA插入中，在异丙酚诱导下瑞芬太尼用0.25 μg/kg或0.3 μg/kg，可提供良好的LMA插入条件、稳定的血流动力学和较短的呼吸暂停时间[18，19]。
3.2 全麻维持 David[20]通过随机双盲多中心试验证明：全麻维持中，用瑞芬太尼比用芬太尼麻醉效果好、血流动力学稳定、术后定向力恢复快。
3.3 术后镇痛 对瑞芬太尼的术后止痛效果和安全性的研究表明：以0.1 μg·kg-1·min-1输注是安全有效的，也没有耐药性[21，22]。有人主张根据手术创伤程度，术后瑞芬太尼以0.05～0.1 μg·kg-1·min-1输注，若仍有疼痛，则以0.05 μg·kg-1·min-1幅度增加直至0.5 μg·kg-1·min-1。
3.4 全麻术中唤醒 在吸人麻醉药和肌松药的配合下瑞芬太尼以0.25～0.75 μg·kg-1·min-1输注能为外科手术提供快速麻醉，术中呼唤时能快速唤醒，也不干扰SSEP(脊髓体感诱发电位)[23]。
3.5 妇科门诊患者 妇科门诊患者用快速短效的瑞芬太尼可以缩短术前准备时间、离院时间，并且100%都愿意接受[24]。
3.6 无痛分娩 Jones等[25]对产妇采用患者自控静脉输注瑞芬太尼，以426～1050 μg/h输注，患者在下一次宫缩前30 s输注0.5 μg/kg(2～3 min内输完)，结果麻醉效果良好，母亲和婴儿没有任何不良后遗症。其机制是瑞芬太尼被组织酶代谢，在胎儿体内无蓄积作用。
3.7 靶控输注瑞芬太尼[26] 瑞芬太尼是超短效阿片类药，能快速恢复，但过量应用会导致血流动力学改变，靶控输注(TCI)采用药代动力学模型更精确地给药。TCI较少引起诱导期低血压、恢复期心动过速和(或)高血压，较少用β肾上腺素能受体阻断剂，并减少瑞芬太尼的用量。
3.8 神经阻滞或区域麻醉辅助用药[27] 瑞芬太尼是神经阻滞或区域麻醉良好的辅助用药，能增强麻醉效果，其剂量为：单用以0.05～0.123 μg·kg-1·min-1输注，加用2 mg咪达唑仑以0.05～0.065 μg·kg-1·min-1输注，很少引起呼吸抑制。综上所述，瑞芬太尼因结构中含有酯键，易被血浆和组织中酯酶代谢，而具有起效快、清除快等特点，药代学特点很适于临床输注给药，不论输注时间长短，停药后药效能够很快终止，而不需考虑术后恢复延迟问题，瑞芬太尼的应用将为静脉麻醉带来更为广阔的前景。
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作者单位： 300011 天津市第一中心医院东院麻醉科(马浩南)，药剂科(赵军)
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