张肖肖 吴隼 吕国庆 刘宪凯 郁超

    急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,Aml)是成人中常见的急性白血病类型，中位年龄>65岁[1]。除了不良风险特征的频率增加导致标准诱导化疗的效果减少之外，老年Aml患者(60～75岁)通常合并有基础疾病，不适合强化化疗[2,3]。随着Aml分子学异常的发现，对其发病过程有了更加深入的理解，并为Aml患者提供了一些靶向治疗的机会[4]。尽管如此，其预后仍然很差，5年相对总生存(OS)率为20%～25%，仍需要我们探索新的靶向治疗方法以改善预后[5]。随着凋亡机制在Aml疾病进展及化疗耐药中重要性的日益增加，凋亡诱导疗法也得到了进一步发展，无论是否存在可靶向的基因突变，该疗法似乎都是有效的[6,7]。新出现的一种抗凋亡蛋白BCL-2小分子抑制剂Venetoclax已成功获得美国联邦药品管理局批准治疗慢性淋巴细胞白血病和Aml，这也证实了靶向凋亡策略已趋向成熟。凋亡是细胞程序性死亡的一种形式，正常细胞的凋亡受到严格调节，而凋亡途径的失控已被认为是各种病理过程中的关键致病机制，且细胞凋亡的逃避或阻断已被认为是癌症的标志之一[8]。细胞凋亡由内源和外源两条平衡途径控制，最终激活细胞内半胱氨酸蛋白酶(caspase)，导致细胞凋亡。BCL-2家族成员是内源凋亡途径中的核心调节成员，该家族包括：抗凋亡蛋白(如BCL-2、MCL-1、BCL-XL)；促凋亡效应蛋白(如BAK、BAX、BCL-B)；BH3-only促凋亡蛋白(如BIM、BID、POMA、NOXA)[9]。p53是一种抑癌基因，可调控大量参与凋亡过程的靶基因，在内外凋亡途径中起着关键作用[10]。在Aml中p53功能障碍主要是由于结合蛋白或p53突变使p53蛋白失活，其中结合蛋白方面主要包括MDM2或MDMX的过表达[11]。在Aml中，抗凋亡和促凋亡蛋白表达的失衡或p53功能的丧失均会损害相关凋亡信号，从而促进白血病细胞无限制的生长[12]。本文旨在讨论Aml靶向凋亡途径治疗的发展及这一重要领域未来治疗进展的潜力。

    1 通过内源凋亡途径

    1.1 BCL-2抑制剂 在Aml中，抗凋亡蛋白(如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)常常是过表达的，与白血病细胞的存活、不良预后及化疗耐药是密切相关的[13]。BH3-only促凋亡蛋白模拟物被认为是BCL-2蛋白家族的天然抑制剂，可激活下游BAX和BAK，促使线粒体膜间蛋白释放(如细胞色C),导致caspase级联反应激活，最终使细胞凋亡。[14]。Qbatoclax、Navitoclax等药物在治疗Aml过程中由于较高的非靶毒性或有限的临床活性而被限制进一步开发[15,16] ......