2016年诺贝尔生理学或医学奖：细胞自噬机理(2)
回到日本东京大学理学院之后，大隅良典心无旁鹜地认真研究起酵母液泡来。经过长期观察，他发现酵母液泡具有主动运输物质的能力，运输的物质包括氨基酸等代谢物和离子，这种作用对维持细胞内稳态具有重要作用。
为什么酵母液泡主动运输细胞内的物质会稳定细胞？大隅良典一是通过显微镜观察液泡的变化，二是通过设置一定条件来观察，以寻求答案。当把酵母放置于缺乏营养物质的培养条件下，大隅良典发现酵母细胞内出现了自噬现象。具体过程是，酵母在饥饿状态下细胞内会形成孢子样结构，这种结构会使细胞内的代谢产物获得降解，由此让酵母细胞平稳地度过艰难的饥荒时期。
大隅良典的发现当然也有机遇，但是机遇特别宠爱像大隅良典这样有准备的人。他发现，酵母被饥饿处理几个小时后，有大量小颗粒积累在液泡内，这些颗粒能快速晃动，即所谓的布朗运动。这一运动吸引了大隅良典，让其一连观察几小时。布朗运动的产生是因为酵母含有的蛋白成分少，细胞液黏度小。这些活动的颗粒内含部分胞质成分，被酵母的单层膜结构约束。
更惊人的发现是，当正常酵母的液泡中存在降解酶时，液泡内的胞质成分会很快被降解。当时的光学显微镜只能放大600倍(今天的光学显微镜放大倍数已经高达2250倍)，因此在大隅良典之前并没有人能直观地观察到这种现象。能让大隅良典直观地观察到这个现象的，是酵母细胞内的那些做布朗运动的细胞颗粒，没有这些颗粒的运动，也不会吸引大隅良典长时间关注和研究它们，从而发现细胞自噬。
但是，这还不是细胞自噬的全部内容，也即还不能完全证实细胞自噬。用显微镜观察并证明了自噬现象后，大隅良典要找到产生这种现象的原因，例如发现和确定引发自噬的自噬基因。因为如果自噬基因是灭活的，自噬也不会发生。于是，大隅良典把酵母细胞暴露在一种化学物质下，并随意引入多个基因突变，诱导细胞自噬。在发现酵母自噬现象后的一年内，大隅良典从数千个基因中筛选到自噬基因(ATG)，即ATG1。
后来，大隅良典陆续发现了10多个自噬基因，再到近几年，这样的基因已经被其他研究人员发现了40多个。在后来的一系列研究中，由这些基因所编码的蛋白质也从功能层面上被识别。这些研究结果表明，细胞自噬是由一连串的蛋白质和蛋白质复合物所控制，每一个都掌管着自噬体的萌生和形成的不同阶段。
这些发现让大隅良典推论，细胞自噬不只是在酵母细胞中存在，而且在其他动植物的细胞中也存在。1996年，大隅良典到实验条件更好的日本冈崎国家基础生物学研究所进行研究，经过几年的艰苦工作，大隅良典证明，细胞自噬是许多动植物细胞的最基本的功能之一，其主要功能就在于能保持细胞的稳定。
细胞自噬有什么用？
细胞自噬与许多疾病、衰老和生命现象相关。细胞自噬能够控制细胞中重要的生理学功能，细胞中的组分需要被降解并且回收利用，细胞自噬能够快速提供能量并且为细胞组分的回收利用提供基本的构件，同时细胞自噬对于细胞对饥饿及其他压力的反应也至关重要。在机体感染后，细胞自噬能够消灭外来入侵的细菌和病毒，而且细胞自噬对于胚胎发育和细胞分化也非常关键，细胞还能够利用自噬来消除损伤的蛋白质和细胞器，这种细胞内部的质量控制机制对于应对老化带来的副作用也发挥着至关重要的作用。
现在，研究人员发现，干扰自噬作用或许与帕金森病、Ⅱ型糖尿病及其他机体障碍直接相关，自噬基因的突变往往也会引发遗传性疾病的发生，干扰自体吞噬过程既可能治疗癌症，也可能诱发癌症，因此，研究人员正在根据自噬的机理和过程进行更为深入的研究，以开发新型靶向作用的自噬疗法，从而治疗多种类型的疾病。
以癌症治疗为例，美国芝加哥大学的研究人员最近发现抑制细胞的自噬过程能够有效阻断动物肿瘤模型中的乳腺癌细胞转移，因为自噬在肿瘤转移过程中发挥了非常重要的作用。研究人员对患癌小鼠进行研究，敲除了癌细胞中的自噬关键基因ATG5和ATG7，随后在显微镜下观察癌细胞的迁移运动情况，结果发现对照组癌细胞的迁移运动比较活跃，但敲除自噬关键基因的癌细胞不能移动，它们似乎被卡住了。这也意味着利用这一点可以阻止癌细胞的转移。因为，自噬是高度转移性肿瘤细胞运动和侵袭所必须的一个生物学过程。抑制自噬或许是临床上阻断肿瘤转移扩散的一个有效方法。
同时，结合自噬作用也可以让药物治癌(化疗)产生更好的效果。美国科罗拉多大学癌症中心的索伯恩等人最近的一项研究显示，肿瘤受到抗癌药物的攻击时，一些较敏感的细胞死亡，但另一些有抵抗力的细胞存活下来。原因在于这些敏感细胞和抵抗细胞之间存在自噬净化自己的能力不同。
例如，用一种称为IC-50的药物处理癌细胞，50%的癌细胞会死亡，但另外50%的细胞能够存活。为什么有这种差异呢？研究发现，这取决于细胞自噬水平的差异。因为，自噬可以在压力条件下帮助细胞生存，例如分解掉非必需的组分来提供能量，或者降解掉有破坏性的蛋白避免细胞损伤。
因此，自噬水平低的癌细胞在接受药物处理时死亡率会更高。但实际上研究人员发现，癌细胞死亡率的高低不仅依赖于细胞的自噬水平，还取决于抗癌药物的作用机制。根据自噬水平的高低将细胞分组，然后用两种激活细胞死亡受体的药物处理细胞。用第一种药物处理时，自噬水平高的细胞死亡率最高；用第二种药物处理时，自噬水平低的细胞死亡率最高。可见，使用的药物不同，自噬的影响相反。
而且，用一些生物分子激活细胞自噬也能帮助治疗癌症。一项研究发现，肿瘤坏死因子受体(TNFR)的跨膜蛋白通过激活细胞的死亡受体和细胞自噬，使细胞进入程序性死亡(凋亡)。例如，Fas(Apo-1/CD95)和TRAIL就是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的跨膜蛋白，它们介导细胞凋亡。这一过程是通过激活细胞自噬来完成的，激活细胞自噬后使得细胞的致死率或者上升或者下降，因此Fas和TRAIL介导具体细胞(癌细胞)的凋亡效果是不同的。自噬水平高的细胞对Fas更为敏感，而自噬水平低的细胞对TRAIL更为敏感，从而促使细胞凋亡。最重要的是，研究人员在不同类型的癌细胞中也观察到了类似的差异。
原因在于，一些癌细胞含有FAP-1蛋白，这种蛋白能够降低Fas杀死细胞的能力。但自噬会将这种蛋白降解，从而使细胞对Fas更为敏感。显然，自噬的这种作用只对含有FAP-1蛋白的细胞有效。
这提示，在治疗癌症时可以根据不同癌细胞自噬的机理和过程配以不同的药物，以取得更好的疗效。
最近的研究还发现，自噬与人的肥胖也有关。人体内存在棕色和白色两种脂肪，前者引起肥胖，因为白色脂肪堆积在皮下，负责储存多余热量；但棕色脂肪阻止肥胖，因为棕色脂肪负责分解引发肥胖的白色脂肪，将后者转化成二氧化碳、水和热量，本身不储存热量。所以，棕色脂肪具有减肥功效。
美国加州大学旧金山分校的研究人员最近 在《细胞代谢》上发表的论文指出，自噬介导的线粒体清除是导致棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程，抑制该过程可以维持棕色脂肪细胞的形态和功能，从而可以让白色脂肪细胞棕色化，找到治疗肥胖或减肥的新方法。
其中的机理是，在撤除外部刺激之后，棕色脂肪细胞会逐步失去形态学和分子特征，直接获得白色脂肪细胞样特征。与此同时，棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变与线粒体数目下降、自噬增加以及MiT/TFE转录因子介导的溶酶体生成激活有密切关联。自噬途径对于这个转变过程中线粒体的清除至关重要，在脂肪细胞中特异性敲除ATG5或ATG12基因，可以抑制自噬，从而能够阻止外部刺激撤除之后棕色脂肪细胞丧失，由此可以让棕色脂肪细胞维持高产热能力，抵抗人们因饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。
因此，自噬不仅与疾病治疗有关，也与生命代谢、衰老有关。在自噬的原理充分揭示后，将会引发更多的医疗和药物变革，造福于公众。 (王晓冰)
为什么酵母液泡主动运输细胞内的物质会稳定细胞？大隅良典一是通过显微镜观察液泡的变化，二是通过设置一定条件来观察，以寻求答案。当把酵母放置于缺乏营养物质的培养条件下，大隅良典发现酵母细胞内出现了自噬现象。具体过程是，酵母在饥饿状态下细胞内会形成孢子样结构，这种结构会使细胞内的代谢产物获得降解，由此让酵母细胞平稳地度过艰难的饥荒时期。
大隅良典的发现当然也有机遇，但是机遇特别宠爱像大隅良典这样有准备的人。他发现，酵母被饥饿处理几个小时后，有大量小颗粒积累在液泡内，这些颗粒能快速晃动，即所谓的布朗运动。这一运动吸引了大隅良典，让其一连观察几小时。布朗运动的产生是因为酵母含有的蛋白成分少，细胞液黏度小。这些活动的颗粒内含部分胞质成分，被酵母的单层膜结构约束。
更惊人的发现是，当正常酵母的液泡中存在降解酶时，液泡内的胞质成分会很快被降解。当时的光学显微镜只能放大600倍(今天的光学显微镜放大倍数已经高达2250倍)，因此在大隅良典之前并没有人能直观地观察到这种现象。能让大隅良典直观地观察到这个现象的，是酵母细胞内的那些做布朗运动的细胞颗粒，没有这些颗粒的运动，也不会吸引大隅良典长时间关注和研究它们，从而发现细胞自噬。
但是，这还不是细胞自噬的全部内容，也即还不能完全证实细胞自噬。用显微镜观察并证明了自噬现象后，大隅良典要找到产生这种现象的原因，例如发现和确定引发自噬的自噬基因。因为如果自噬基因是灭活的，自噬也不会发生。于是，大隅良典把酵母细胞暴露在一种化学物质下，并随意引入多个基因突变，诱导细胞自噬。在发现酵母自噬现象后的一年内，大隅良典从数千个基因中筛选到自噬基因(ATG)，即ATG1。
后来，大隅良典陆续发现了10多个自噬基因，再到近几年，这样的基因已经被其他研究人员发现了40多个。在后来的一系列研究中，由这些基因所编码的蛋白质也从功能层面上被识别。这些研究结果表明，细胞自噬是由一连串的蛋白质和蛋白质复合物所控制，每一个都掌管着自噬体的萌生和形成的不同阶段。
这些发现让大隅良典推论，细胞自噬不只是在酵母细胞中存在，而且在其他动植物的细胞中也存在。1996年，大隅良典到实验条件更好的日本冈崎国家基础生物学研究所进行研究，经过几年的艰苦工作，大隅良典证明，细胞自噬是许多动植物细胞的最基本的功能之一，其主要功能就在于能保持细胞的稳定。
细胞自噬有什么用？
细胞自噬与许多疾病、衰老和生命现象相关。细胞自噬能够控制细胞中重要的生理学功能，细胞中的组分需要被降解并且回收利用，细胞自噬能够快速提供能量并且为细胞组分的回收利用提供基本的构件，同时细胞自噬对于细胞对饥饿及其他压力的反应也至关重要。在机体感染后，细胞自噬能够消灭外来入侵的细菌和病毒，而且细胞自噬对于胚胎发育和细胞分化也非常关键，细胞还能够利用自噬来消除损伤的蛋白质和细胞器，这种细胞内部的质量控制机制对于应对老化带来的副作用也发挥着至关重要的作用。
现在，研究人员发现，干扰自噬作用或许与帕金森病、Ⅱ型糖尿病及其他机体障碍直接相关，自噬基因的突变往往也会引发遗传性疾病的发生，干扰自体吞噬过程既可能治疗癌症，也可能诱发癌症，因此，研究人员正在根据自噬的机理和过程进行更为深入的研究，以开发新型靶向作用的自噬疗法，从而治疗多种类型的疾病。
以癌症治疗为例，美国芝加哥大学的研究人员最近发现抑制细胞的自噬过程能够有效阻断动物肿瘤模型中的乳腺癌细胞转移，因为自噬在肿瘤转移过程中发挥了非常重要的作用。研究人员对患癌小鼠进行研究，敲除了癌细胞中的自噬关键基因ATG5和ATG7，随后在显微镜下观察癌细胞的迁移运动情况，结果发现对照组癌细胞的迁移运动比较活跃，但敲除自噬关键基因的癌细胞不能移动，它们似乎被卡住了。这也意味着利用这一点可以阻止癌细胞的转移。因为，自噬是高度转移性肿瘤细胞运动和侵袭所必须的一个生物学过程。抑制自噬或许是临床上阻断肿瘤转移扩散的一个有效方法。
同时，结合自噬作用也可以让药物治癌(化疗)产生更好的效果。美国科罗拉多大学癌症中心的索伯恩等人最近的一项研究显示，肿瘤受到抗癌药物的攻击时，一些较敏感的细胞死亡，但另一些有抵抗力的细胞存活下来。原因在于这些敏感细胞和抵抗细胞之间存在自噬净化自己的能力不同。
例如，用一种称为IC-50的药物处理癌细胞，50%的癌细胞会死亡，但另外50%的细胞能够存活。为什么有这种差异呢？研究发现，这取决于细胞自噬水平的差异。因为，自噬可以在压力条件下帮助细胞生存，例如分解掉非必需的组分来提供能量，或者降解掉有破坏性的蛋白避免细胞损伤。
因此，自噬水平低的癌细胞在接受药物处理时死亡率会更高。但实际上研究人员发现，癌细胞死亡率的高低不仅依赖于细胞的自噬水平，还取决于抗癌药物的作用机制。根据自噬水平的高低将细胞分组，然后用两种激活细胞死亡受体的药物处理细胞。用第一种药物处理时，自噬水平高的细胞死亡率最高；用第二种药物处理时，自噬水平低的细胞死亡率最高。可见，使用的药物不同，自噬的影响相反。
而且，用一些生物分子激活细胞自噬也能帮助治疗癌症。一项研究发现，肿瘤坏死因子受体(TNFR)的跨膜蛋白通过激活细胞的死亡受体和细胞自噬，使细胞进入程序性死亡(凋亡)。例如，Fas(Apo-1/CD95)和TRAIL就是肿瘤坏死因子受体(TNFR)家族的跨膜蛋白，它们介导细胞凋亡。这一过程是通过激活细胞自噬来完成的，激活细胞自噬后使得细胞的致死率或者上升或者下降，因此Fas和TRAIL介导具体细胞(癌细胞)的凋亡效果是不同的。自噬水平高的细胞对Fas更为敏感，而自噬水平低的细胞对TRAIL更为敏感，从而促使细胞凋亡。最重要的是，研究人员在不同类型的癌细胞中也观察到了类似的差异。
原因在于，一些癌细胞含有FAP-1蛋白，这种蛋白能够降低Fas杀死细胞的能力。但自噬会将这种蛋白降解，从而使细胞对Fas更为敏感。显然，自噬的这种作用只对含有FAP-1蛋白的细胞有效。
这提示，在治疗癌症时可以根据不同癌细胞自噬的机理和过程配以不同的药物，以取得更好的疗效。
最近的研究还发现，自噬与人的肥胖也有关。人体内存在棕色和白色两种脂肪，前者引起肥胖，因为白色脂肪堆积在皮下，负责储存多余热量；但棕色脂肪阻止肥胖，因为棕色脂肪负责分解引发肥胖的白色脂肪，将后者转化成二氧化碳、水和热量，本身不储存热量。所以，棕色脂肪具有减肥功效。
美国加州大学旧金山分校的研究人员最近 在《细胞代谢》上发表的论文指出，自噬介导的线粒体清除是导致棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程，抑制该过程可以维持棕色脂肪细胞的形态和功能，从而可以让白色脂肪细胞棕色化，找到治疗肥胖或减肥的新方法。
其中的机理是，在撤除外部刺激之后，棕色脂肪细胞会逐步失去形态学和分子特征，直接获得白色脂肪细胞样特征。与此同时，棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变与线粒体数目下降、自噬增加以及MiT/TFE转录因子介导的溶酶体生成激活有密切关联。自噬途径对于这个转变过程中线粒体的清除至关重要，在脂肪细胞中特异性敲除ATG5或ATG12基因，可以抑制自噬，从而能够阻止外部刺激撤除之后棕色脂肪细胞丧失，由此可以让棕色脂肪细胞维持高产热能力，抵抗人们因饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。
因此，自噬不仅与疾病治疗有关，也与生命代谢、衰老有关。在自噬的原理充分揭示后，将会引发更多的医疗和药物变革，造福于公众。 (王晓冰)