抗御阿尔茨海默病：多元思维和多种途径(1)
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国际阿尔茨海默病联合会估计，目前全球有4680万人饱受阿尔茨海默病(AD，也称失智症)折磨，每三秒钟就有一例新发病例。到2030年，阿尔茨海默病患者将增加至7562万，到2050年，将增加至13546万。
《中国城市发展报告(2015)》预测，到2050年，中国老年人口将达到4.83亿人，占总人口的34.1%，每3个人中就有1位老年人。中国65岁以上老年人的阿尔茨海默病发病率为5.6%，85岁以上的老人发病率高达20%。即便以5.6%计，到2050年，中国也有2700多万阿尔茨海默病病人。美国目前有530万阿尔茨海默病病人。
药物研发失败
阿尔茨海默病在65岁以前发病，称为早老性痴呆;在65岁以后发病，称为老年性痴呆。目前对阿尔茨海默病只能通过药物缓解大脑功能，还没有治愈的方法，该病确诊后的平均生存期为10年。患了阿尔茨海默病的人不止是面对面不认识彼此，而且在生活中会彻底失能。
研发治疗阿尔茨海默病的药物或其他疗法成为医学的一项重要任务。2016年七八月份的时候，人们对美国礼来公司治疗阿尔茨海默病的新药solanezumab寄予了厚望。然而，仅仅三个月之后的11月23日，礼来公司宣布solanezumab三期临床试验失败。
不过，以新药在后期研发的失败率超过50%
的规律来看，solanezumab的失败也应该在情理之中。当然，这一失败也让人们看到研发新药的不容易。世界四大会计师事务所之一的德勤会计师事务所最新发布的一份研究报告指出，对世界12家大型制药企业的持续追踪结果显示，世界制药巨头的研发效率仍很低迷，投资回报率从2010年的10.1%下降至2016年的3.7%。研发一个新药的平均成本已经从低于12亿美元增长至15.4亿美元，而且需要耗时14年才能推出一个新药。
显然，治疗阿尔茨海默病药物的失败可能会导致在短期内都不会有这方面的新药上市。
Solanezumab的药理建立在阿尔茨海默病的一个普遍认同的假说上，即大脑内β淀粉样蛋白的堆积和毒性是造成阿尔茨海默病的重要原因，solanezumab可以清除β淀粉样蛋白，或延缓β淀粉样蛋白的形成，因此可以治疗阿尔茨海默病，至少可以减轻阿尔茨海默病症状。
与此同时，建立在这个阿尔茨海默病假说基础上的药物还有其他一些，如LY450139，可以延缓β淀粉样蛋白形成的速度，并且已经开始临床三期试验，之前的临床二期研究结果证实，LY450139能够延缓疾病的进展。此外，礼来还投入5亿美元与阿斯利康合作开发β-分泌酶裂解酶(BACE)抑制剂药物LY-3314814(又称AZD-3293)，该药也于2015年开始进行临床二期和三期试验，同时，还有两个以β淀粉样蛋白形成为靶点的药物LY3002831和LY3202626也正在进行临床一期试验。
应当看到，新药失败之后，如果能总结经验，将会是药物研发的一个新起点。
探寻新机理和新药物
包括solanezumab在内的针对β淀粉样蛋白的药物失败意味着此路不通。但是，这还不是定论。研究人员首先需要考虑的是，β淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病的假说是否正确。尽管目前还不能据此就完全否定β淀粉样蛋白致病假说，但需要对这一理论进行全面反思，以及如果坚持这一理论，需要找到新的研究证据的支持。
同时，针对β淀粉样蛋白的药物的失败必然会促使研究人员重新探索阿尔茨海默病的其他病因。例如，美国肯塔基大学的威尔科克博士提出，抗御β淀粉样蛋白的药物无效，可能是患者还患有另一种被称为血管性认知功能障碍及痴呆(vcid)的失智性疾病，该病通常会引发患者大脑供血不足，并导致记忆丧失加重。阿尔茨海默病与血管性认知功能障碍及痴呆这两种疾病并不相互排斥，估计40%～60%的阿尔茨海默病患者同时患有血管性认知功能障碍及痴呆。
与此相关的是，此前的研究早就显示，除了β淀粉样蛋白毒性假说外，阿尔茨海默病的产生还有其他原因或假说，例如，胆碱能神经元假说、Tau蛋白假说、炎症假说、胰岛素假说、氧化不平衡假说和基因突变假说等。现在，如果能对这些假说进行深入研究和试验，或许能找到有效抗御阿尔茨海默病的途径。
例如，根据Tau蛋白假说，可以采用靶向Tau蛋白的方式抑制该蛋白，方式有多种，如抑制Tau蛋白磷酸化、调节微管蛋白稳定性、阻断Tau蛋白寡聚化、促进Tau蛋白降解、研发Tau蛋白疫苗等。至于其他假说，也可以进行深入研究。也就是说，当抑制β淀粉样蛋白的药物失败后，所有可行的方法都不应当放弃。
显然，研究人员并没有放弃。一个好消息是，瑞典卡罗琳医学院的研究人员采用了另一个途径，即针对Tau蛋白致病假说，研究开发了一种新型疫苗。这种疫苗能够刺激特殊抗体的产生，随后产生的抗体能够特异性地靶向作用于病理状态的Tau蛋白，以预防阿尔茨海默病的发生。现在，这项研究已经进入临床一期试验。该项研究的初步结果已经发表于最近的《柳叶刀·神经学》杂志。
这种疫苗的原理在于，原本健康的Tau蛋白会因种种原因改变，成为病理状态的Tau蛋白，而疫苗中的抗体能够拦截不同形式的病理性Tau蛋白，以阻止疾病的发生。由于该项研究的结果还需要一段时间才能获得，因此对该疫苗的评估也需要时间。不过，研究人员对这种疫苗充满了信心，因為这是不同于针对β淀粉样蛋白药物solanezumab的作用途径，而且此前的动物试验结果表明，该疫苗安全性及其引发免疫反应的能力是非常明显的。这也为抗御阿尔茨海默病提供了一条不同的途径。 (杨雄雄)